MECHANISMS OF ACTION OF FLUOROQUINOLONES

1
Kronik Böbrek Yetmezliginde Sekonder
Hiperparatiroidi
Dr. Mehmet Koç Marmara Üniversitesi Tip Fakültesi
Nefroloji Bilim Dali
2
Vaka Sunumu
3
Vaka Sunumu-1

• 55 yas bayan hasta.
• Ilk kez 1991 yilinda KBY tanisi almis.
• Kronik pyelonefrit.
• Eylül 2000 HD tedavisi baslangici
• Subat 2001 renal transplant Graft renal arter
  trombozu

4
Vaka Sunumu-2

• HD tedavisi altinda hiperparatirodi (HPT)
  gelisiyor.
• Son 1 yil içinde tedaviye refrakter HPT nedeniyle
  izleniyor.
• Son 1 yil içinde kalsiyumlu ve kalsiyumsuz fosfor
  baglayicilari (Kalsiyum, Antepsin ve Renagel),
  D-vitamini (oral pulse) ve son 6 ayda da Mimpara
  (maksimum 30 mg) aliyor.

5
Vaka Sunumu-2
6
Vaka Sunumu-4
7
Vaka Sunumu-5
8
Sintigrafi

• Tiroid sag lob üst posteriorda ve sol lob
  posterosuperiorda paratiroid adenomu ile uyumlu
  olabilecek görünüm.

9
Normal Kalsiyum Metabolizmasi
Yumusak doku ve intraselüler kalsiyum
Oral Ca alimi 1000mg/gün
barsak
Ekstraselüler sivi ve plazma
kemik
Böbrek
idrar
10
1,25 (OH)2 Vit D3 (kalsitriol)
11
Kalsiyuma Duyarli Reseptör (Ca-SR)

• Böbrek, barsak ve paratiroid, beyin, tiroid
  dokularinda gösterilmistir

12
Kalsiyuma Duyarli Reseptör (Ca-SR)
hiperkalsemi
hipokalsemi
hipokalsemikalsimimetik
13
Hipokalsemiye Yanit
14
Fosforun Barsaktan Emilimi
15
KBY Sürecinde Ca ve PTH
16
KBY Sürecinde Ca ve PTH
Martinez I, AJKD 199729496
17
HD hastalarinin 70i yüksek serum fosfor
düzeylerine sahiptir
Normal üstü hastalar
25
20
15
Hastalarin yüzdesi
10
5
0
1.0-2.9
3.0-3.9
4.0-4.9
5.0-5.9
6.0-6.9
7.0-7.9
8.0-8.9
9.0-9.9
10.0-17.0
Serum Fosforu (mg/dL)
Block GA, Am J Kidney Dis. 1998
18
KBYde Fosfat Alimi ile Sekonder HPTnin Iliskisi
Normal diyet
Düsük P diyet
Slatopolsky, Caglar, J Clin Invest, 1971
19
(No Transcript)
20
Kalsitriol ve Sekonder Hiperparatiroidizm
Kalsitriol ?
Direkt etki
Indirekt etki
Intestinal Ca absorbsiyonu ? PTH nin kemikteki
kalsemik etkisine direnç
PTH gen kopyalanmasi ? Paratiroid VDR
? Paratiroid hücre proliferasyonu ? Ca algilayan
reseptör sayisi ? Ca araciligi ile PTH supresyon
esigi ?
Paratiroid fonksiyon bozuklugu
Hipokalsemi
HIPERPARATIROIDIZM
21
Fosfat Retansiyonunun Etkileri
PTH sekresyonu ?
22
Renal Osteodistrofide Olusan Iskelet
Anormallikleri
Adinamik kemik hastaligi Osteomalazi
Osteitis fibroza
Normal
Hafif
Bilesik
Hiperparatiroidizm
Yüksek dönüsümlü
Kalsitriol, kalsiyum
Düsük dönüsümlü
Alüminyum
23
KBY de Kemik Hastaliklari -1
Sherrard DJ, Kidney Int 1993
24
Patoloji
Osteitis Fibroza Adinamik Kemik Hast
Artmis kemik döngüsü Azalmis kemik döngüsü
Artmis osteoblast sayisi Azalmis osteoblast sayisi
Artmis osteoblastik aktivite Azalmis osteoblastik aktivite
Artmis kemik yapim orani Azalmis kemik yapim orani
Artmis osteoid (woven) Normal-azalmis osteoid
Artmis osteoklast sayisi Azalmis osteoklast sayisi
Artmis osteoklast aktivitesi Azalmis osteoklast aktivitesi
Artmis kemik rezorpsiyonu
Endosteal fibrozis
Kemik iliginde fibrozis
25
Kardiyovasküler Hastalik ve Ca/P Metabolizmasi
26
(No Transcript)
27
(No Transcript)
28
TEDAVI
29
Evre 3- 5 KBH Hiperparatiroidi Tedavisi

• Hiperfosfatemi kontrolü
• Hipokalsemi kontrolü
• D vitamini tedavisi
• Kalsimimetik ajanlarin kullanimi
• Paratiroidektomi

30
Serum Fosfor Düzeyinin Degerlendirilmesi

• Evre 3 ve 4 KBH - P gt 2.7 mg/dL ve lt4.6 mg/dL
• Evre 5 KBH HD veya PD P 3.5 - 5.5 mg/dL

Diyette Fosfor Kisitlamasi

• Evre 3 ve 4 KBH P gt 4.6 mg/dL
• Evre 5 KBH - P gt 5.5 mg/dL nin diyetteki P
  800-1000 mg/gün kisitlanmalidir (diyet ile
  alinan protein miktari ayarlanmis)
• i-PTH önerilen sinirlarin üzerindeyse P alimi
  800-1000 mg/gün
• P kisitlamasinda serum P her ay izlenmelidir

KANIT GÖRÜS
31
Fosfat Baglayicilarinin Kullanimi

• Evre 3 ve 4 KBH da
• Diyette P kisitlamasina ragmen P ve PTH
  hedeflere ulasilamiyorsa P baglayici
  kullanilmali
• Ca tuzlari serum P düsürmede etkindirler
  baslangiç tedavisinde tercih edilebilirler

KANIT GÖRÜS
32
Fosfat Baglayicilarinin Kullanimi

• Evre 5 KBH da
• Hem Ca tuzlari, hem de non-Ca, non-Al, non-Mg P
  baglayicilar (sevelamer ) P? etkindir ve
  primer tedavide kullanilabilirler
• Ca tuzlari ve diger P baglayicilarinin kullanimda
  P gt 5.5 mg/dL diyaliz hastalarinda kombinasyon
  kullanilmalidir
• Ca tuzlarinin kullaniminda elementer Ca lt 1500
  mg/gün, diyetle alim dahil Ca lt 2000 mg/gün
  dir
• Ca gt 10.2 mg/dL veya iki plasma PTH lt150 pg /
  mL
• Ca tuzlari kullanilmamalidir
• Non-Ca P baglayicilari - vasküler ve/veya yumusak
  doku kalsifikasyonunda tercih edilmelidir
• P gt7 mg/dL kisa süreli (4 hafta) bir kere Al
  tuzlari kullanilabilir ve diger P baglayicilara
  geçilmelidir. Sik diyaliz düsünülmelidir.

KANIT GÖRÜS
33
Fosfat Baglayicilari

• Fosfat baglayicilar ile verilmesi gereken
  elemanter kalsiyum miktari günde 1500 mgi
  geçmemelidir.
• Kalsiyum içeren fosfat baglayicilari hiperkalsemi
  ve hipoparatiroidi durumlarinda
  kullanilmamalidir.
• Ciddi vasküler ve yumusak doku kalsifikasyonlarind
  a kalsiyum içermeyen fosfat baglayicilari tercih
  edilmelidir.

34
(No Transcript)
35
(No Transcript)
36
Serum Kalsiyumu, Kalsiyum-Fosfor Çarpimi

• Evre 3-5 KBH da
• Total elementer Ca alimi lt 2000 mg/gün
• CaXP lt55 mg2/dL2 Bunun için P hedef
  sinirlarda tutulmalidir
• Ca lt 8.4 md/dL, Ca ? gereken durumlar
• Hipokalsemi bulgulari (parestezi, Chvostek ve
  Trousseau pozitif, bronkospazm, laringospazm,
  tetani ve/veya nöbet)
• i-PTH hedeflenen düzeyin üzerinde ise
• Hipokalsemi tedavisinde Ca tuzlari (kalsiyum
  karbonat) ve/ veya oral vitamin D

37
Tablo 1 Hastalarin Baslangiç Özellikleri
  Sevelamer (N 99) Calcium (N 101) P value
Diyaliz süresi yil, medyan 3.6 2.9 0.24
Fosfor baglayicilar     0.81
Kalsiyum karbonat 38 44  
Kalsýum asetat 33 36  
Kalsýum aluminyum 14 13  
Sevelamer 3 1  
Diger kombinasyonlar 12 6  
Vitamin D 56 59 0.67
Chertow GM, KI 2002
38
Tablo 2. Çalisma bitiminde biyokimyasal bulgular
  Sevelamer (N 99) Sevelamer (N 99) Calcium (N 101) Calcium (N 101)  
  Baslangiç Bitis Baslangiç Bitis P
Fosfor mg/dL 7.61.8 5.11.2 7.41.9 5.11.4 0.33
Kalsiyum mg/dL 9.40.7 9.50.6 9.30.7 9.70.7 0.002
Hiperkalsemi 3 5 1 16 0.04
Kalsiyim-fosfor ürünü mg2 /dL2 7117 4812 6918 4914 0.12
Intact PTH pg/mL 232 224 200 138 0.11
Chertow GM, KI 2002
39
KBH da Kemik Hastaliginin Tedavisi
Hiperparatiroid (Yüks Döngülü) Mikst Kemik
Hastaligi (Yüksek Döngülü mineral eksikligi)

• Evre 3 -4 gt2 ölçümde i-PTH gt70 pg/mL (Evre 3)
  veya gt110 pg/mL (Evre 4) diyette P
  kisitlanmalidir. i-PTH halen ? kalsitiriol veya
  analoglari (alfakalsidol, doksekalsiferol)
  verilebilir.
• Evre 5 i-PTHgt300 pg/mL kalsitriol veya
  analoglari (doksekalsiferol, alfakalsidol veya
  parikalsitol) kemik bozukluklarini ve defektif
  mineralizasyonu düzeltebilir.

KANIT GÖRÜS
40
KALSITRIOLÜN HIPERPARATIROIDIDEKI ETKILERI
Düsük kalsitriol düzeyleri
Direkt etki
Indirekt etki

• PTH gen transkripsiyonu ?
• Paratiroid VDR sayisi ?
• Paratiroid hücre proliferasyonu ?
• Ca-SR ekspresyonu ?
• Ca bagimli PTH sekr esik deger ?

• Intestinal Ca abs ?
• PTHya iskelet direnci

Ca ?
PTH
HIPERPARATIROIDI KONTROLÜ
41
Üremik Hastalarda iv Kalsitriolün PTH ve Iyonize
Kalsiyuma Etkileri
n25
42
KBY Hastalarinda Kalsitriolün Intestinal Fosfat
Absorpsiyonuna Etkisi
43
Diyaliz Hastalarinda Vitamin D Tedavisi

• Serum i-PTH, Ca, P ve CaXPna Göre Önerilen
  Baslangiç Vitamin D Tedavisi Dozlari

Plazma PTH (pg/mL) Serum Ca (mg/dL) Serum P (mg/dL) CaXP Kalsitriol dozu (HD seansi basina) Parikalsitol dozu (HD seansi basina) Doksekalsiferol dozu (HD seansi basina)
300-600 lt9.5 lt5.5 lt55 IV 0.5-1.5 ?g PO0.5-1.5 ?g 2.5-5 ?g PO 5 ?g IV2 ?g
600-1000 lt9.5 lt5.5 lt55 IV 1-3 ?g PO1-4 ?g 6-10 ?g PO 5-10 ?g IV2-4 ?g
gt10000 lt10 lt5.5 lt55 IV 3-5 ?g PO3-7 ?g 10-15 ?g PO10-20 ?g IV4-8 ?g
44
D Vitamini Tedavisi Izlem

• Vit D baslandiktan sonra
• serum Ca ve fosfor düzeyleri ilk ay 2 haftada
  bir, sonrasinda ayda bir,
• iPTH ise ilk 3 ay ayda bir sonrasinda ise 3 ayda
  bir izlenmelidir.

45
(No Transcript)
46
(No Transcript)
47
(No Transcript)
48
Diyalizat Kalsiyum Konsantrasyonlari

• HD ve SAPD hastalarinda diyalizat Ca
  konsantrasyonu 2.5 mEq/L olmalidir
• Özel durumlarda ve hastalarda daha yüksek ya da
  daha düsük diyalizat Ca

49
Paratiroidektomi Endikasyonlari

• Siddetli hiperparatiroidi (i-PTHgt800 pg/mL)
  ve/veya kemik biyopsisinde osteoitis fibroza ile
  birlikte
• Düzeltilemeyen hiperfosfatemi
• Kalsitriol ve kalsiyum tedavisine cevapsizlik
• Hiperkalsemi varligi
• Metastatik kalsifikasyonlarin varligi
• Hiperparatiroidi ile birlikte kalsiflaksi
• Diger hiperparatiroidi bulgulari ile birlikte
  siddetli kasinti
• Cerrahi öncesi 6-8 hafta süreyle I.V D-vit
  tedavisi uygulanmali

50
KBH li Hastalarda Paratiroidektomi

• Etkin cerrahi tedavi subtotal paratiroidektomi
  veya paratiroid doku ototransplantasyonu
  esliginde total paratiroidektomi ile yapilabilir.
• Paratiroid glandlarin görüntülemesi Tc99
  Sestamibi scan, USG, CT scan veya MRI ile
  paratiroid cerrahisinde reeksplorasyondan önce
  yapilmalidir.

51
Paratiroidektomi Sonrasi Aç Kemik Sendromu

• Ciddiyeti kemik hastaliginin boyutu ile orantili
  
• Semptomatik hipokalsemi gelisirse kalsiyum
  glukonat infüzyonu baslanmalidir (1-2 mg
  elementer Ca/kg/saat).
• Infüzyon hizi iyonize Ca düzeyi takip edilerek
  ayarlanmalidir. 10 ml lik 10 Ca-glukonat ampul
  90 mg elementer Ca içerir.
• Ca infüzyonu dereceli olarak azaltilmali.
  (Iyonize Ca düzeyi normal sinirlara ulasip stabil
  kalana kadar)

52
Paratiroidektomi Sonrasi Aç Kemik Sendromu

• Oral alim mümkün oldugunda 1-3 gr elemental
  kalsiyum baslanmalidir. Serum kalsiyum seviyeleri
  yükselmeye baslayincaya kadar elemental kalsiyum
  0.5 1.0 gr/gün arttirilmalidir. Yanisira
  kalsitriol 2 mcg/gün doza kadar çikilarak
  verilebilir.

53
Sekonder HPT ve Calcimimetic Tedavisi

• Calcimimetikler paratiroid bezinde chief
  hücrelerinde kalsiyum algilayici reseptörlere
  (CaR) baglanirlar.
• Bu reseptörlerin pozitif allosterik modülatörleri
  (Ekstraselüler kalsiyuma duyarliligin artmasi)
• PTH gt 300 pg/ml
• Serum kalsiyum gt 8.4 mg/dl
• Cinacalcet HCL dozu baslangicta 30 mg. Doz
  titrasyonu ile 180 mg cikiliyor.

54
(No Transcript)
55
Lindberg JS, JASN 2005
56
Lindberg JS, JASN 2005
57
Lindberg JS, JASN 2005
58
Ameliyat Notu

• Tiroid sag lob üst posterior komsulugunda 1.5 x
  1.5 cm boyutlu paratiroid bezi eksize ediliyor.
• Sag karotis arter kilifi içinde 0.3 x 0.5 cm
  lezyon paratiroid bezi???? Eksize edilmedi.
• Sol lob posterosuperiorda 2 x 1 cm paratiroid
  bezi.
• Sol tiroid arter komsulugunda 1 x 1 cm inferiorda
  nodül eksize edildi (makroskopik olarak
  paratiroid bezine benzemiyor)

59
Postoperatif Degerler
60
(No Transcript)
61
(No Transcript)
62
(No Transcript)
63
(No Transcript)
64
Tesekkürler