Hormon

1
Hormonální regulace glykémie

• Alice Skoumalová

2

• Orální glukózový tolerancní test (oGTT)
• Kdy provádíme
• hladina glukózy nalacno 5,3-6,7 mmol/l (diagnóza
  diabetu, záchyt pacientu s porušenou glukózovou
  tolerancí)
• screening gestacního diabetu
• Jak provádíme
• podání 75g glukózy ve vodném roztoku
• po celonocním lacnení (10h)
• bežná dieta a fyzická aktivita predchozí 3 dny
• behem testu sedet a nekourit
• stanovení hladiny glukózy v kapilární krvi
  nalacno, 60 a 120 minut po podání glukózy

3
Výsledek oGTT
4

• Opakování
• Glukózová homeostáza (prevence hypoglykémie a
  hyperglykémie)
• Inzulín (aktivace/inhibice metabolických drah)
• Glukagon (aktivace/inhibice metabolických drah)

5

• Glukózová homeostáza
• udržování hladiny glukózy v krvi v úzkém rozmezí
• inzulín, glukagon (regulují ukládání a mobilizaci
  energetických zásob)
• 4,4-5,6 mmol/l
• Prevence hypoglykémie
• uvolnení glukózy z jaterního glykogenu
  (glykogenolýza)
• syntéza glukózy z laktátu, glycerolu a
  aminokyselin v játrech (glukoneogeneze)
• utilizace MK z tukových zásob (lipolýza)
• Prevence hyperglykémie
• konverze glukózy na glykogen (syntéza glykogenu)
• konverze glukózy na triacylglyceroly v játrech a
  tukové tkáni (lipogeneze)

6
Metabolické dráhy regulované uvolnením glukagonu
a inzulínu
7
Syntéza a sekrece inzulínu a glukagonu

• Langerhansovy ostruvky pankreatu (ß a a -bunky)
• Preprohormon (posttranslacní modifikace - ER,
  GA, SV)
• ? koncentrace glukózy - exocytóza SV
  obsahujících inzulín

8
Štepení proinzulínu
9
Inzulín - místa pusobení

• Ukládání energetických zásob
• transport glukózy do tkáne (svaly, tuková tkán)
• syntéza glykogenu (játra, svaly)
• syntéza TG (játra, tuková tkán)
• syntéza proteinu (játra, svaly)
• inhibice mobilizace energetických zásob

10

• Inzulínový receptor
• Receptor s tyrozin kinázovou aktivitou
• Podjednotky a a ß

Prenos signálu - autofosforylace receptoru -
fosforylace IRS (insulin- receptor
substrate) - vazba na další proteiny
signálních kaskád
11
Glukagon - místa pusobení

• Mobilizace energetických zásob
• uvolnování glukózy z glykogenu (játra)
• stimulace glukoneogeneze z laktátu, glycerolu a
  Ak (játra)
• mobilizace MK (tuková tkán)

Signální dráha - vazba na membránové receptory -
syntéza cAMP 1. proteinkináza A (fosforylace
klícových enzymu) 2. syntéza enzymu
12
Regulace uvolnení inzulínu a glakagonu
Glukóza Inzulín Aminokys.
Inzulín
Glukagon - -
13
Hormon Funkce Hlavní ovlivnené metabolické dráhy
Inzulín Ukládání energetických zásob po jídle Rust Stimuluje ukládání glukózy ve forme glykogenu (játra, svaly) Stimuluje syntézu MK a ukládání po sacharidové diete Stimuluje vychytávání AK a syntézu proteinu
Glukagon Mobilizuje energetické zásoby Aktivuje glukoneogenezi a glykogenolýzu (játra) behem hladovení Aktivuje uvolnení MK z tukové tkáne
Adrenalin Mobilizuje energetické zásoby behem stresu Stimuluje tvorbu glukózy z glykogenu (játra, svaly) Stimuluje uvolnování MK z tukové tkáne
Kortizol Dlouhodobejší zmeny v energetických požadavcích Stimuluje mobilizaci AK ze svalových proteinu Stimuluje glukoneogenezi Stimuluje uvolnování MK z tukové tkáne
14
Transportér Tkánová distribuce Poznámky
GLUT 1 Erytrocyty Hematoencefalická bariéra Hematoplacentární bariéra Velké množství prenašecu. V bunkách s bariérovou funkcí.
GLUT 2 Játra Ledviny ß-bunky pankreatu Strevo Vysoké Km pro glukózu. Kontrola uvolnení inzulínu
GLUT 3 Mozek Hlavní transportér v mozku
GLUT 4 Tuková tkán Svaly Srdce Transport závislý na inzulínu! Zvyšování poctu receptoru.
GLUT 5 Strevo Transportér pro fruktózu
15
Inzulínem-stimulovaný glukózový transport do
svalu a tukové tkáne
Transport glukózy je stimulovaný inzulínem
(zvyšování poctu prenašecu pro glukózu v
plasmatické membráne)
16

• Diabetes mellitus
• metabolické onemocnení zpusobené absolutním ci
  relativním nedostatkem inzulínu (ovlivnen hlavne
  metabolismus cukru a tuku)
• 2 formy
• Typ 1 (závislý na inzulínu)
• žádný inzulín
• destrukce ß-bunek v dusledku autoimunní reakce
• Typ 2 (nezávislý na inzulínu)
• inzulínová rezistence (prícina není zcela
  jasná, obezita)
• poškozená funkce receptoru (TNF, rezistin)
• - snížený pocet receptoru
• - abnormality signální kaskády

Diagnóza 1) Hyperglykémie nalacno 2) oGTT
17
Metabolické dráhy ovlivnené inzulínem 1.
Metabolismus cukru stimulace utilizace
glukózy glykogensyntáza ? glykolýza
? inhibice glukoneogeneze transport glukózy do
tkání (svaly, tuková tkán) 2. Metabolismus
tuku stimulace syntézy mastných kyselin z
glukózy acetyl-CoA-karboxyláza ? NADPH (PPP
?) ukládání tuku lipoproteinová lipáza
? inhibice degradace tuku hormon senzitivní
lipáza ?
18
Nedostatek inzulínu 1. Uptake a utilizace
glukózy? 2. Proteolýza? 3. Glukoneogeneze? 3.
Degradace tuku? Hypeglykémie (9mmol/l) Glukosuri
e Hyperlipidémie Metabolická acidóza Ketonurie
19
Typy diabetu
Typ I (závislý na inzulínu) Typ II (nezávislý na inzulínu)
Výskyt 10-20 80-90
Vek nástupu Detství, mládí Strední vek, starší
Prícina Autoimunní choroba Neznámá
Príznaky Hyperglykémie, hypertriglyceridémie, ketoacidóza Hyperglykémie, hypertriglyceridémie
Habitus Hubený Obézní (80)
Hladina inzulínu Absolutní nedostatek inzulínu Relativní nedostatek inzulínu
Ketoacidóza Ano Spíše ne
Inzulín Nízký ci nulový Normální (i zvýšený)
Lécba Inzulín Dieta, léky, inzulín
20
Diagnostická kritéria pro diabetes mellitus
(podle WHO)
1. nebo diabetické symptomy (polyurie, polydipsie, ztráta hmotnosti) hladina glukózy v plasme 11,1 mmol/l
2. nebo hladina glukózy v plasme nalacno 7 mmol/l
3. hladina glukózy v plasme 2h po záteži glukózou (oGTT) 11,1 mmol/l
21
Screening diabetu (doporucení ADA)
1. u lidí nad 45 let, hlavne když BMI gt 25kg/m2 opakovat po 3 letech
2. u mladších lidí s nadváhou (BMI gt 25kg/m2) s dalšími rizikovými faktory fyzická inaktivita rodice ci sourozenci s diabetem dríve diagnostikováni s IGT nebo IFG syndrom polycystických ovárií hypertenze nebo dyslipidemie gestacní diabetes nebo porozené díte gt 4kg vaskulární onemocnení
22
Krivky glukózy v krvi po perorálním podání
glukózy
Návrat k norme po 2 hodinách!
23

• Orální glukózový tolerancní test (oGTT)
• pro diagnózu diabetu podání 75g glukózy ve
  vodném roztoku
• stanovení hladiny glukózy nalacno, 30, 60 a 120
  minut po podání glukózy
• Faktory ovlivnující oGTT predchozí dieta,
  infekce, stres

Diagnóza Doba Venózní krev (glukóza mmol/l) Plasma (glukóza mmol/l) Kapilární krev (glukóza mmol/l)
Diabetes mellitus nalacno 2h (po podání glukózy) 6,7 10 7,8 11,1 6,7 11,1
Porušená glukózová tolerance nalacno 2h (po podání glukózy) lt6,7 6,7-10 lt7,8 7,8-11,1 lt6,7 7,8-11,1
24
Chronické komplikace diabetu
A. Mikrovaskulární (diabetická retinopatie,
nefropatie, neuropatie) neenzymatická glykace
proteinu extracelulární matrix v cévách -
zužování cév B. Makrovaskulární (ateroskleróza -
AIM, periferní arteriální stenózy)
neenzymatická glykace proteinu extracelulární
matrix v cévách a lipoproteinu - makrofágy C.
Diabetická katarakta zvýšená osmolarita cocky
(aktivace polyolové metabolické dráhy ?
?sorbitol) neenzymatická glykace proteinu
cocky
25

• Hyperglykémie - proteinová glykace
• hemoglobin
• proteiny extracelulární matrix ve stenách cév ?
  prispívá k diabetickým komplikacím (katarakta,
  ateroskleróza, mikrovaskulární)

Glykované proteiny (pokrocilé glykacní
produkty) - porucha struktury a funkce,
zkrížené vazby Duležité je dlouhodobé udržování
nízké hladiny glukózy u diabetiku !
26
Metabolismus cocky
Diabetická katarakta ?koncentrace glukózy v
cocce ? ?aktivita aldózareduktázy ? kumulace
sorbitolu ? ?osmolarita, strukturární zmeny
proteinu
27
Kontrolní otázky

• 1. Inzulín - syntéza, receptor
• 2. DM - zmeny v metabolismu
• 3. oGTT
• 4. Komplikace diabetu

28
Schémata použitá v prezentaci Marks Basic
Medical Biochemistry, A Clinical Approach, third
edition, 2009 (M. Lieberman, A.D. Marks) Color
Atlas of Biochemistry (J. Koolman, K.H. Roehm)