Sef lucrari dr. Anton-Paduraru Dana

1
Boli inascute de metabolism(I)

• Sef lucrari dr. Anton-Paduraru Dana

2
1. TULBURARILE METABOLISMULUI AMINOACIZILOR DIN
CICLUL UREEI

• Sinteza hepatica a ureei (ciclul
  urogenetic Krebs-Henseleit) se desfasoara in
  urmatoarele etape
• 1 Sinteza carbamilfosfatului din amoniac si CO2
  in prezenta ATP si sub controlul carbamilfosfat
  sintetazei 1, enzima cu distributie exclusiv
  hepatica si activata de acetilglutamat.
• -Spre deosebire de aceasta, carbamilfosfat
  sintetaza 2 are distributie pluritisulara , este
  acetil-glutamat independenta, utilizeaza
  preferential glutamina si nu amoniacul, iar
  carbamilfosfatul careia ii da nastere, este
  utilizat in sinteza pirimidinelor
• 2 Condensarea carbamilfosfatului cu ornitina
  pentru a forma citrulina, sub actiunea
  ornitin-carbamiltransferazei(ornitin-transcarbamil
  aza)

3

• 3 Citrulina se combina cu aspartatul formand
  acid arginin-succinic sub actiunea
  arginin-succinic-sintetazei
• 4 Acidul arginin-succinic este clivat de catre
  arginin-succinaza(arginin-succinat-liaza) in
  fumarat si arginina
• 5 Arginina este hidrolizata de catre arginaza,
  eliberand o molecula de uree, cu regenerarea
  ornitinei.

4
A HIPERAMONIEMIILE LEGATE DE DEFICITELE
ENZIMATICE ALE CICLULUI UREEI-Sunt cunoscute
in patologie, deficite pentru toate cele 5 enzime
ale ciclului ureogenetic. Deficitul este- fie
total si in acest caz este vorba de forme precoce
si letale de boala-fie persista o activitate
enzimatica reziduala de 5-20 din normal,
generand forme cu debut intarziat si toleranta
mai mult sau mai putin indelungata fata de boala.
5

• -Transmisia genetica a acestor deficite
  enzimatice este recesiv autosomala, exceptand
  deficitul de onitincarbamil-transferaza care se
  transmite dominant legat de sex.
• -Heterozigotii pot fi intamplator depistati prin
  cresterile cantitatilor de substrat in sange si
  urina la proba de incarcare, dar mai ales prin
  studiul activitatii enzimatice(hematii,
  leucocite, fibroblasti), care indica valori
  intermediare.
• -Unele dintre deficitele enzimatice pot fi
  diagnosticate si prenatal (deficitul de
  arginin-succinat-sintetaza, deficitul de
  arginin-succinaza).

6

• -Toate deficitele enzimatice ale ciclului ureei
  au un numar de trasaturi clinicobiologice
  comune, cea mai pregnanta dintre acestea fiind
  hiperamoniemia, ca urmare a incapacitatii de
  detoxifiere amoniacala a organismului in prezenta
  deficitului enzimatic.
• -Hiperamoniemia este permanenta si in general
  moderata, insa inregistreaza majorari
  considerabile dupa ingestia de proteine sau in
  starile hipercatabolice(infectii, traumatism,
  etc). In acest din urma caz(in perioadele de
  majorare a amoniemiei), apar manifestari clinice
  mai mult sau mai putin intense varsaturi,
  ataxie, convulsii, obnubilare, coma.
• -Evolutia se face fie intr-un singur timp spre
  deces, in formele cu debut neonatal, fie-daca
  este vorba de forme cu debut intarziat-evolutia
  capata un caracter ciclic cu accese repetate,
  declansate de un aport proteic excesiv si
  suprimate rapid prin intreruperea aportului.

7

• -In aceste forme intarzierea psihica devine
  progresiv aparenta, probabil ca urmare a
  intoxicatiei amoniacale.
• -In perioadele dintre accese, cu exceptia
  retardului psihic, starea clinica este variabila,
  notandu-se ca element caracteristic, refuzul
  spontan si selectiv al proteinelor.
• -Inconstant, exista hepatomegalie. Indiferent de
  tipul deficitului enzimatic, sub aspectul
  momentului de debut si evolutiei, se descriu 3
  forme clinice
• ?forma neonatala
• ?forma sugarului
• ? forma copilului.

8

• 1 FORMA NEONATALA
• debuteaza dupa un interval liber variind de la 24
  de ore la cateva zile.-
• Primele manifestari constau in refuzul
  lichidelor, varsaturi, alterarea constientei.
  Dupa 24-48 de ore, tabloul devine dramatic prin
  instalarea unei grave detrese neurologice cu
  disparitia reflexelor arhaice, hipertonie care se
  accentueaza in crize, miscari anormale ale
  membrelor, convulsii, nistagmus, tulburari de
  ritm respirator, stare de coma care se
  accentueaza progresiv, hepatomegalie si sindrom
  hemoragic prin coagulopatie de productie.
• Evolutia este frecvent fatala.

9
2 FORMA SUGARULUI -debuteaza dupa cateva zile,
saptamani sau luni de la nastere si se traduce
prin? manifestari digestive (varsaturi,
anorexie, hepatomegalie, semne de malnutritie)
? manifestari neurologice (perioade de somnolenta
alternand cu perioadele de agitatie, tremuraturi,
convulsii, alterari EEG). -Evolutia se face
prin episoade acute in cursul carora la
manifestarile anterioare se adauga alterarea
starii de constienta pana la coma. -Progresiv
retardarea psihica devine evidenta.
10

• 3 FORMA COPILULUI
• -are modalitati de traducere diferite
• ?episoade brutale de coma precipitante de
  infectii sau interventii terapeutice la copii cu
  dezvoltare psihomotorie pana atunci normala
• ? episoade neexplicate de varsaturi
• ? crize migrenoase
• ? dezgust pentru alimente bogate in proteine.
• - Oricare ar fi forma de evolutie a bolii,
  biologic, hiperamoniemia ramane elementul
  esential, desi este variabila cu aportul proteic.
• - Dezechilibrul acidobazic prezent in perioadele
  comatoase este variabil acidoza(cu sau fara
  cetoza) sau dimpotriva alcaloza. Proba de
  incarcare cu substrate specifice sau proteine
  globale amplifica hiperamoniemia.

11

• Caracteristicile particulare ale celor 5 deficite
  enzimatice din ciclul ureogenetic sunt
• a) Deficitul de carbamilfosfat-sintetaza
  1(Hiperamoniemia ,,idiopatica,, tip I)
• -corespunde formelor grave neonatale , cu
  evolutia rapid fatala.
• -Hiperamoniemia este prezenta si evocatoare.
  Absenta acumularii metabolitilor intermediari din
  ciclul ureogenetic orienteaza de la inceput
  asupra anomaliei primei etape a acestuia.
• -Citrulinemia este scazuta, iar excretia anormala
  de acid orotic lipseste in aceasta boala.
• - In alte cazuri insa deficitul clinic si
  biologic similare, se asociaza acidocetoza,
  hiperglicemie si acidurie organica, ceea ce pune
  in discutie o acidemie propionica sau
  metilmalonica

12

• b) Deficitul in ornitin-carbamil-transferaza(H
  iperamoniemia ,,idiopatica,, tip II
• -se transmite dominant legat de sex si prezinta o
  dubla heterogenitate cantitativa(deficite totale
  sau partiale) si calitativa(ph optim de
  activitate , afinitate diferita pentru cele 2
  substrate, distributie viscerala ficat,
  intestin, creier).
• -Forma neonatala corespunde unui deficit
  enzimatic total si intereseaza baietii
  homozigoti.
• -Pentru fetitele heterozigote(transmitatoare)
  deficitul este partial, expresia clinica
  variabila ca intensitate, iar evolutia
  prelungita, controlata prin simpla reducere a
  aportului proteic.
• - Se cunosc insa si forma de boala la baieti cu
  deficit partial si evolutie prelungita.

13

• -Clinic, tabloul asociaza retard psihic, coma
  recidivanta cu varsaturi si convulsii.
• -Biochimic se constata cresterea acidului
  glutamic si glutaminei in sange si urina. Cu
  exceptia probelor de incarcare ornitinemia nu
  este crescuta. In urina se elimina cantitati
  importante de metaboliti intermediari ai caii
  pirimidinice. Amoniacul este crescut in sange,
  urina, LCR, cresterile fiind si mai mari dupa
  proba de incarcare cu clorura de amoniu.

14
c) Citrulinemia(deficitul de arginin-succinat-sin
tetaza) -Transmisia bolii este
autosomal-recisiva. -Deficitul enzimatic poate
fi evidentiat in culturi de fibroblasti sau
limfocite, fiin in unele cazuri
calitativ(reducerea afinitatii pentru substrat).
-Clinic, se constata retardare psihica, accese
de varsaturi cu somnolenta, hipokaliemie,
alcaloza, EEG, prezinta alterari difuze.- In
afara semnelor comune se descrie o forma
asimptomatica, o forma fara hiperamoniemie in
conditii bazale, o forma neonatala letala si o
forma benigna. -Particularitatea biologica
majora, care constituie si criteriul de
diagnostic, este hipercitrulinemia cu
citrulinurie. Cromatografia aminoacizilor
sanguini evidentiaza in plus, cresterea acidului
glutamic, lizinei si alaninei, cu scaderea
argininei. -Hiperamoniemia, cu exceptia unor
cazuri particulare, este prezenta.
15

• d) Aciduria arginin-succinica
• -deficitul enzimatic intereseaza
  arginin-succinaza si este evidentiabil in ficat,
  creier, hematii, fibroblasti, celule
  amniotice(diagnostic prenatal posibil).
• -Clinic, se descrie o forma neonatala letala si o
  forma cu debut intarziat, asociind retard psihic,
  ataxie, convulsii, stagnarea cresterii si
  anomalii ale pielii(uscata, rugoasa) si
  parului(sfaramicios).
• -Uneori se constata hepatomegalie si suflu
  sistolic.
• -Biologic se constata cresterea acidului
  arginin-succinic(uneori si citrulinei si
  glutaminei) in sange si urina.

16

• e) Argininemia
• -Deficitul enzimatic intereseaza arginaza si
  poate fi evidentiat in ficat, hematii,
  fibroblasti.
• -Transmisia este autosomal recesiva.
• -Tabloul clinic, asociaza retard psihic, diplegie
  spastica, convulsii.
• -Biochimic, in afara hiperamoniemiei, elementul
  caracteristic este cresterea argininei in sange
  si urina.

17

• B ALTE HIPERAMONIEMII, IN AFARA
  DEFICITELOR ENZIMATICE ALE CICLULUI UREOGENETIC
• 1 Anomaliile metabolismului lizinei
• a) Deficitul in lizin-dehidrogenaza(intoleranta
  congenitala la lizina)
• -Activitatea enzimatica evidentiabila pe fragment
  de ficat(PBH) reprezinta 25 din normal.
• -Tulburarea primara intereseaza catabolismul
  lizinei, hiperlizinemia inhiband secundar
  arginaza si prin aceasta sinteza ureei, cu
  aparitia hiperamoniemiei.
• -Clinic, tabloul asociaza episoade repetate de
  varsaturi cu convulsii si coma si debut de la
  nastere.
• - Biologic, in afara hiperamoniemiei(amplificata
  de proba de incarcare cu proteine sau lizina) se
  constata cresterea concentratiilor de lizina si
  arginina in sange si urina, ureea sanguina fiind
  normala.

18

• b) Intoleranta familiala la proteine cu
  aminoacidurie dibazica(intoleranta proteica cu
  lizinurie)
• -mecanismul bolii este ipotetic anomalie de
  transport renal, intestinal, dar mai ales
  hepatocitar, interesand aminoacizii dibazici, cu
  diminuare a disponibilitatii de ornitina si
  arginina in ciclul ureei.
• -Debutul bolii coincide cu introducerea laptelui
  de vaca in alimentatie si se traduce prin
  varsaturi, diaree, stagnare ponderala.
• -Ulterior, se constata retard staturoponderal,
  atrofie musculara, osteoporoza, hepatomegalie /-
  splenomegalie, leuconeutropenie.
• Dezvoltarea psihomotorie este variabila.
• - In evolutie, bolnavii exclud spontan din
  alimentatie laptele ca si alimentele bogate in
  proteine.

19

• -Hiperamoniemia apare in puseele evolutive.
• -Ureea sanguina este scazuta.
• -Aminoaciduria intereseaza lizina, arginina si
  ornitina, nivelurile sanguine ale acestora fiin
  scazute, iar clearance-ul renal crescut.
  Incarcarea orala cu acesti aminoacizi evidentiaza
  reducerea absorbtiei lor intestinale.
• -Probele de incarcare proteica produc tulburari
  digestive si amplifica amoniemie(cu uree sanguina
  scazuta), ca de altfel si incarcarea cu lizina,
  in timp ce administrarea de arginina si ornitina
  previne aparitia anomaliilor si normalizeaza
  productia de uree.
• - Explorarea functionala hepatica evidentiaza
  cresterea transaminazelor si lactatdehidrogenazelo
  r, element ce distinge aceasta anomalie de
  hiper-dibazic-aciduria fara hiperamoniemie.

20

• 2 Anomaliile metabolismului ornitinei
• a) Hiperornitinemia de tip 1
• -deficitul enzimatic pare a interesa sistemul de
  transport intramitocondrial al ornitinei.
• Clinic, debutul este neonatal, tabloul asociind
  crize de agitatie alternand cu perioadele
  subcomatoase, convulsii mioclonice, accese de
  ataxie. In evolutie se constituie un retard
  psihomotor sever.
• Ornitina si amoniacul sunt crescute in sange. In
  urina se elimina homocitrulina(ornitina
  lipseste). Incarcarea proteica declanseaza
  anomaliile clinicobiologice, iar intreruperea
  aportului amelioreaza tabloul clinic si
  normalizeaza perturbarile metabolice.
• Proba de incarcare cu ornitina evidentiaza o
  ornitinemie anormal crescuta si prelungita.
  Aportul suplimentar de ornitina si arginina,
  diminua amoniamia si creste homocitrulinuria.

21

• 3 Anomaliile metabolismului aminoacizilor
  ramificati
• -Dintre acestea, acidemia propionica,
  acidemia metilmalonica si deficitul de
  meta-ceto-tiolaza, se insotesc de hiperamoniemie.
  In toate cazurile, se realizeaza o hiperglicemie
  cu cetoacidoza.

22

• MIJLOACELE DE TRATAMENT IN
  ANOMALIILE ENZIMATICE ALE CICLULUI UREEI
• -Obiectivul principal al tratamentului il
  constituie minimalizarea hiperamoniemiei.
• -In formele neonatale cu tablou clinic grav sau
  in puseele acute din formele cu evolutie mai
  lunga pot fi necesare alaturi de intreruperea
  aportului proteic, mijloace de epurare(dializa
  peritoneala, exsanguinotransfuzie).
• -Ca terapie de durata se indica reducerea
  aportului proteic la 1,5g/kg/zi(la sugar si
  copil) administrat in mese mici, repetate.
• - In formele cu argininemie redusa, adaosul de
  arginina se dovedeste util. In unele cazuri, in
  locul simplei restrictii proteice, au fost
  utilizate regimuri sintetice realizate prin
  amestecul de aminoacizi special alesi si in
  proportii prestabilite.

23

• - Reducerea absorbtiei intestinale de amoniac
  beneficiaza de antibiotice orale cu spectru
  larg(ex neomicina) si lactuloza(acidifierea
  mediului intestinal diminua absorbtia).
• -Infectiile intercurente necesita tratament
  energetic, ele constituind stari hipercatabolice
  de natura sa declanseze aparitia acuta a
  manifestarilor clinico-biologice.
• - Indiferent de mijloacele utilizate, cu unele
  exceptii, retardul psihic nu poate fi prevenit.

24
2 TULBURARILE METABOLISMULUI GALACTOZEI

• A DEFICITUL EREDITAR DE GALACTOKINAZA
• -Boala se transmite autosomal recesiv(ambele
  sexe pot fi afectate).
• -Deficitul enzimatic(evidentiabil in hematii,
  fibroblasti cutanati in cultura, celule
  amniotice) se situeaza la nivelul primei etape
  metabolice de degradare a galactozei antrenand
  acumularea de galactoza si galactilol(spre
  deosebire de deficitul de galactozo-1-O-uridil-tra
  nsferaza, care conduce la acumularea-in
  galactozemia congenitala-de galactozo-1-fosfat).
• - Clinic, manifestarea majora consta in
  aparitia cataractei bilaterale uneori inca din
  perioada neonatala. Spre deosebire de
  galactozemia congenitala, afectarea hepatica,
  tubulopatia si oligofrenia lipsesc.

25

• -Cataracta este legata de acumularea de
  galactilol in cristalin si intrucat ea constituie
  primul si uneori unicul semn al bolii,
  diagnosticul deseori intarzie pana in momentul in
  care aceasta devine evidenta si atrage clinic
  atentia.
• - Examenul cu lampa cu fanta evidentiaza prezenta
  opacitatilor circumscrise spre polul posterior al
  cristalinului.
• - Examenele sistematice de depistare a bolii,
  demonstreaza insa faptul ca debutul se situeaza
  in primele saptamani sau luni de viata. In rare
  cazuri s-au observat semne de hipertensiune
  intracraniana.

26

• -Galactozemia á jeun este normala.
• Dupa un pranz lactat insa, galactozemia creste
  mult(pana la 100mg/100ml), insotindu-se de
  galactozurie marcata(20g/l sau peste) si
  eliminare urinara de galactilol.
• Aminoaciduria insa lipseste, iar glicemia ramane
  stabila sau chiar creste(spre deosebire de
  galactozemia congenitala).
• Proba de incarcare cu galactoza produce o
  galactozemie ridicata si durabila, majorand
  eliminarea urinara de galactoza si galactilol.
• Administrarea de galactoza marcata(C¹?),
  evidentiaza un continut redus(5) de carbon
  radioactiv in CO2 expirat.

27

• - Argumentul ultim al diagnosticului il
  constituie demonstrarea deficitului enzimatic in
  eritrocite(sau fibroblasti cutanati), prin
  determinarea(eventual radioizotopic) cantitatilor
  de galactozo-1-fosfat sintetizate in hemolizatele
  proaspete, incubate cu galactoza si ATP.
• -Diagnosticul intrauterin devine necesar atunci
  cand genitorii sunt heterozigoti pentru gena
  mutanta(ei pot fi detectati prin evidentierea
  unui nivel de activitate enzimatica de 50 din
  normal), prin studiul activitatii enzimatice in
  culturi de celule amniotice.
• - Programele de depistare postnatala sistematica
  utilizeaza fie studiul activitatii enzimatice
  eritrocitare(argument decisiv), fie(ca test
  screening) evidentierea corpilor reducatori in
  urina si anume prezenta in urina a galactozei. In
  acest din urma caz devine necesara testarea
  urinii cu bandelete de hartie continand
  galactozooxidaza, testele cu glucozo-oxidaza
  ramanand negative. Galactozuria in sine nu are
  valoare certa de diagnostic, diagnosticul urmand
  a fi confirmat ulterior prin dozarea activitatii
  enzimatice.

28

• -Diagnosticul diferential al bolii se face cu
  galactozemia congenitala, deficitul partial
  tranzitoriu neonatal de galactokinaza, precum si
  cu toate cauzele de meliturie si cataracta.
• -Tratamentul consta in esenta in regim de
  excludere al galactozei) identic celui din
  galactozemia congenitala). Regimul de excludere
  trebuie initiat inca din perioada de sarcina,
  intrucat gravida heterozigota(cu activitate
  enzimatica redusa la 50 din normal)
  metabolizeaza incomplet galactoza, expunand fatul
  unor niveluri sanguine crescute si periculoase.
• -Tratamentul trebuie instituit precoce si
  mentinut indefinit. Sub tratament corect condus
  si instituit precoce micile opacitati
  cristaliniene retrocedeaza. Regresia cataractei
  poate fi uneori demonstrata chiar in cazul
  instituirii tardive a regimului restrictiv(6-8
  saptamani).
• -In plus, regimul fara lactoza pare a fi indicat
  chiar si heterozigotilor, intrucat unele
  studii(Menteleone, Beutler) indica o frecventa
  crescuta a cataractei la acestia.

29

• B GALACTOZEMIA CONGENITALA
• -Deficitul enzimatic intereseaza
  galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza.
• -Boala se transmite autosomal recesiv si are o
  frecventa medie de 140000.
• -Blocul enzimatic face posibila degradarea
  galactozei pe caile sale metabolice accesorii,
  permitand transformarea galactozo-1-fosfatului(ca
  re se acumuleaza in toate tesuturile), in
  UDP-galactoza in prezenta unei pirofosforilaze,
  conform reactiei
• - Galactozo-1-fosfat UTP-gt
  UDP-galactozapirofosfat-

30

• -Manifestarile prenatale constau in esenta in
  aparitia unei cataracte nucleare, conditionata de
  prezenta unor niveluri crescute de galactoza la
  mama, aceasta fiind heterozigota pentru gena
  mutanta si deci cu o capacitate limitata de a
  metaboliza galactoza. De aici necesitatea
  regimului sarac in galactoza pe toata durata
  sarcinii, in cazul gravidelor heterozigote.
• -In cazul in care afectarea intrauterina nu
  s-a produs, copilul este normal in momentul
  nasterii, manifestarile neonatale ale bolii
  aparand la scurt timp dupa initierea alimentatiei
  lactate.

31

• -Primele manifestari constau in stagnarea
  ponderala si prezenta unui icter care se
  prelungeste dincolo de limitele icterului
  fiziologic.
• -Rapid, apar manifestari digestive(varsaturi,
  diaree, deshidratare), manifestari hemoragice,
  hepatomegalie, hipotonie, hiporeactivitate,
  realizandu-se un tablou similar celui din
  septicemia neonatala.
• -Severitatea tabloului clinic, ca si evolutia
  bolii, depind de doua elemente
• 1.durata aportului de galactoza
• 2.calitatea cailor accesorii de metabolizare a
  galactozei, in esenta calea pirofosforilazei(defic
  itul de galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza
  fiind intotdeauna total).
• -Dependent de aceste doua elemente, evolutia
  poate fi uneori fulminanta, moartea provocandu-se
  prin insuficienta hepatica, infectii severe
  supraadaugate, deshidratare acuta sau inanitie.

32

• -Cazurile nediagnosticate in aceasta etapa si
  care supravietuiesc in conditiile continuarii
  aportului de galactoza, se agraveaza progresiv,
  conducand la ciroza hepatica, retardare psihica
  severa, cataracta, afectare renala.
• Evolutia poate fi fatala. In rare cazuri
  manifestarile initiale ale bolii sunt fruste si
  constau in stagnare ponderala si tulburari
  digestive, diagnosticul putand fi astfel
  intarziat.
• - Tabloul clinic la varsta de sugar sau copil
  se precizeaza progresiv in conditiile mentinerii
  alimentatiei lactate, traducandu-se prin retard
  psihic(QI variabil redus), semne de malnutritie,
  manifestari digestive, hepatomegalie, icter,
  cataracta, infectii frecvente.

33

• -Tabloul biologic al bolii este complex,
  explorarile trebuie sa sprijine diagnosticul
  presupus clinic. Intr-o prima etapa se vor cauta
  corpii reducatori de urina. Utilizand benzi de
  hartie impregnanta cu galactozo-oxidaza(test
  Dahlqvist), se pune in evidenta galactozuria.
  Aceasta este insotita de proteinurie si
  aminoacidurie(cromatografie urinara), consecinta
  a tubulopatiei asociate.
• -Simultan se vor determina galactozemia(valori de
  peste 0,5g/l) si glicemia(valori sub 0,3g/l) la o
  ora dupa ingestia unui pranz lactat.
• -Asocierea galactozurie, hipergalactozemie,
  hipoglicemie face diagnosticul foarte probabil.
• -Paralel se impune explorarea functionala
  hepatica care evidentiaza hiperbilirubinemie
  mixta, fosfataze alcaline crescute, teste de
  disproteinemie alterate, timp de protrombina
  prelungit, retentie anormala de BSP(in conditiile
  continuarii aportului de galactoza).

34

• -Acidoza hipercloremica se asociaza frecvent si
  este consecinta manifestarilor digestive si
  anomaliei tubulare renale, cu limitarea
  capacitatii de acidifiere a urinii.
• -Testul de toleranta la galactoza este in
  principiu contraindicat , date fiind riscurile de
  neurotoxicitate si hipoglicemie(acesta
  evidentiaza galactozemie crescuta, cu ritm lent
  de disparitie din sange).
• - Punctia biopsie hepatica evidentiaza initial
  steatoza si fibroza difuza ca urmare a
  malnutritiei si infectiilor. Ulterior, intre a
  5-a saptamana de viata si a 6-a luna, parenchimul
  hepatic de metamorfozeaza pseudoglandular(dispozit
  ie ,,in rozeta,, a hepatocitelor, in jurul
  canaliculelor biliare al caror lumen contine
  pigment biliar). In evolutie se constituie un
  aspect tipic de ciroza cu pseudolobuli de
  neoformare si fibroza.

35

• -Examenul histopatologic evidentiaza la nivel
  renal leziuni tubulare constand in dilatarea
  tubilor proximali cu vacuolizarea celulelor
  tubulare.
• -La nivelul SNC, leziunile sunt nespecifice
  rarefactie celulara si edem. Diagnosticul pozitiv
  este sugerat de datele clinice, sustinut de
  modificarile biologice si confirmat de studiul
  activitatii enzimatice(galactozo-1-fosfaturidil-t
  ransferaza) in eritrocite.
• - Diagnosticul bolii este posibil atat
  intrauterin prin testul Beutler(dozarea
  activitatii enzimatice in celulele amniotice),
  cat si in cadrul programelor de depistare
  sistematica imediat dupa nastere(prin spot-teste
  incubarea unei picaturi de sange cu UDP-glucoza
  si NADP permite in mod normal producerea de NADPH
  a carei fluorescenta este urmarita in lumina
  ultravioleta sau prin utilizarea unui test
  microbiologic Guthrie, ce permite detectarea
  galactozei in esantionul de sange cercetat).

36

• In cadrul diagnosticului diferential vor fi
  discutate urmatoarele situatii
• - Galactozuria fiziologica neonatala(mai ales la
  prematur), care atinge un maximum in ziua 3-4
  postnatal pentru nou-nascutul la termen si intre
  ziua 5-15 pentru prematur.

37

• Ea se datoreste unei incapacitati tranzitorii de
  utilizare tisulara a galactozei
• hepatita neonatala recunoaste intre alte cauze si
  galactozemia. A o interpreta insa ca fiind
  urmarea unei fetopatii, a unei infectii
  septicemice(tablou deseori realizat in
  galactozemie) sau legata de o alta etiologie
  decat galactozemia, implica riscul sever de
  continuare a aportului de galactoza prin
  alimentatie lactata
• - diabetul zaharat(veritabil sau forma
  tranzitorie neonatala) poate fi eronat luat in
  considerare prin prezenta corpilor reducatori in
  urina si implica riscurile legate de
  administrarea inutila si periculoasa de insulina.
  Utilizarea testelor cu glucozo-oxidaza raman insa
  negative in prezenta galactozei in urina
• intoleranta congenitala sau dobandita la lactoza(
  se insoteste de lactozurie)
• intoleranta ereditara la fructoza
• atrezia de cai biliare extrahepatice si grupul
  larg al icterelor cu bilirubina conjugata.

38

• Tratamentul bolii se rezuma in esenta la
  excluderea galactozei din alimentatie, celelalte
  mijloace de tratament avand importanta secundara.
  
• Regimurile de excludere a galactozei trebuie
  instituite cat mai precoce, urmate cat mai
  riguros si continuate toata viata, desi dupa
  pubertate se constata o usoara ameliorare a
  tolerantei fata de galactoza cu toate ca
  deficitul enzimatic ramane total.

39

• Dintre preparatele de lapte sunt recomandate
  exclusiv acelea dintre ele care nu contin
  lactoza(Pregestimil, Vegelact ,,C,,, Vegebaby)
  sau care contin cantitati foarte mici de
  lactoza(AL 110, Nutramigen, Cazeolact,
  Lactofort).
• -Orice alte tipuri de lapte(uman, lapte de vaca,
  preparate industriale standard) sau
  derivate(branzeturi, unt, smantana, frisca etc)
  vor fi riguros excluse.
• -Dintre produsele de origine animala sunt
  recomandate carnea, pestele, oul.-
• -Fructele de orice fel sunt permise, ca si unele
  dintre leguminoase si cereale(orez, paine
  obisnuita, fainuri nelactate, cartof etc.).
• - Alimentele continand oligozaharide cu galactoza
  si din acest grup in special leguminoasele pot fi
  utilizate in alimentatie intrucat acesti compusi
  nu sunt digerati in tractul digestiv.

40

• - Dintre produsele zaharoase se pot utiliza
  zaharul, fructoza, mierea, dextrinmaltoza,
  glucoza(sub forma de alimente indulcite, geleuri,
  serbeturi, produse de cofetarie etc), excluzand
  toate preparatele cu lapte caramele cu lapte,
  bomboane cu lapte etc.
• -Vor fi de asemenea excluse toate preparatele
  medicamentoase sub forma de comprimate, siropuri,
  drageuri, supozitoare, care cuprind in formula
  lactoza ca excipient lista acestor medicamente
  trebuie bine cunoscuta.

41
3 BOLI DE SUPRAINCARCARE LIPIDICA NEURO SI SAU
VISCERALA -SFINGOLIPIDOZE

• SFINGOLIPIDOZELE se datoresc
  unor deficite ale enzimelor lizozomale implicate
  in catabolismul sfingolipidelor, determinand
  blocarea degradarii acestora si acumularea lor in
  lizozomi cu formarea de vacuole.
• Structura sfingolipidelor
  Elementul chimic comun al tuturor sfingolipidelor
  este sfingozina(un aminodiol cu lant lung
  molecular).
• -Gruparea amino a sfingozinei se uneste cu un
  acid gras cu lang lung(de obicei acid
  lignoceric), formand astfel ceramida.
• -Gruparea oxidril de la nivelul carbonului-1(C-1)
  al moleculei de ceramida poate fi usor substituit
  prin numerosi radicali, formand astfel diferitele
  sfingolipide. Astfel substitutia cu galactoza
  formeaza galactozilceramida(galactocerebrozid).
• Substitutia cu o grupare sulfat in pozitia C-3 a
  moleculei de galactozilceramida conduce la
  formarea de sulfatide.

42

• Ambii produsi se gasesc in mod normal in
  substanta alba a sistemului nervos. Substitutia
  glucozei in pozitie C1 a ceramidei formeaza un
  glucozilceramid(glucocerebrozid), care in mod
  normal se gaseste in cantitati mici in tesuturi,
  dar care in boala Gaucher se acumuleaza excesiv.
• Glucozilceramida intra de asemenea in componenta
  unor molecule mai mari de glucosfingolipide si
  gangliozide.

43
A CERAMIDOZE Boala Farber(lipogranulomatoza
diseminata) Deficitul enzimatic intereseaza
ceramidaza acida lizozomala(evidentiabil in
culturi de fibroblasti, rinichi, cerebel).
Produsul acumulat in exces este ceramida, alaturi
de hematozid, mai ales la nivelul nodulilor
subcutanati(GM3) si mucopolizaharide acide.
44

• -Boala este foarte rara si se transmite autosomal
  recesiv.
• In forma sa comuna, boala debuteaza intre 1 si 4
  luni de viata(uneori imediat postnatal) cu
  anorexie si varsaturi insotite de semne
  laringiene(disfonie pana la afonie, traducand
  infiltrarea corzilor vocale si uneori dispnee
  laringiana a carei gravitate poate face necesara
  ocazional traheostomia) si manifestari articulare
  interesand articulatiile interfalangiene,
  radiocarpiene, cotul, genunchiul(tumefactie
  articulara si periarticulara, limitarea
  mobilitatii articulare pana la fixare articulara
  in flexie).
• -Examenul radiologic evidentiaza demineralizare
  osoasa, distensia capsulei articulare, eroziuni
  osoase intraarticulare, calcificari
  periarticulare.

45
-In perioada de stare a bolii, tabloului clinic
precendent i se adauga aparitia de noduli
subcutanati situati periarticular, o discreta
hepatomegalie(insotita sau nu de o splenomegalie
si poliadenopatie), cardiomegalie cu prezenta de
sufluri cardiace, aparitia de infiltrate
pulmonare si mai ales regres psihomotor(hipotonie,
areflexie, cecitate).
46

• -Examenul fundului de ochi poate evidentia o
  opacitate cenusie parafoveala si o discreta pata
  rosie ciresie maculara.
• -Examenul LCR evidentiaza hiperglicorahie. In
  evolutie, boala se agraveaza progresiv(constant),
  conducand la deces inaintea varstei de 2 ani prin
  casexie si suprainfectii(in special
  respiratorii).
• -Sunt insa cunoscute rarisime forme atipice de
  boala cu debut tardiv(pana la 3 ani), in care
  tabloul clinic este dominat de manifestarile
  articulare si nodulii subcutanati, in absenta
  manifestarilor neuropsihice.
• -Evolutia acestor forme este lent progresiva.

47

• - Diagnosticul sugerat clinic este sustinut
  de examenul histologic(celule spumoase continand
  material PAS-pozitive) si histochimic, practicat
  pe fragmentul de biopsie de la nivelul nodulilor
  subcutanati si confirmat de evidentierea
  deficitului de ceramidaza acida lizozomala in
  culturi de fibroblasti.
• -Prognosticul este grav in formele tipice de
  boala, iar tratamentul este simptomatic(tratament
  antibiotic al infectiilor pulmonare, traheostomie
  pentru dispneea laringiana etc).
• -Corticoterapia este ineficace.
• -Clorambucilul este partial eficace aupra
  mobilitatii articulare.

48

• B SFINGOMIELINOZE
• Boala Niemann-Pick In functie de natura
  deficitului enzimatic, distributia sa tisulara si
  tabloul clinic al bolii au separat 5 tipuri
  distincte de boala, la care, in ultimul timp,
  tinde a fi adaugata o a 6-a forma. Transmisia
  ereditara se face separat, in functie de tip,
  insa autosomal recesiv pentru toate tipurile.
• Forma acuta infantila(tipul ,,A,, Crocker si
  Farber) reprezinta 75-85 din toate cazurile de
  boala Niemann-Pick, frecventa sa absoluta fiind
  de 1 caz/330000 nascuti vii(mai frecventa la
  evrei 1 caz/100000 nascuti vii).
• -Boala se datoreste deficitului de
  sfingomielinaza lizozomala de la nivelul
  ficatului(activitate enzimatica redusa la 10),
  rinichiului, splinei, creierului, intestinului
  subtire, etc.

49

• -Manifestarile bolii se datoresc
  acumularii(secundare deficitului enzimatic) de
  sfingomielina si colesterol liber(secundar si
  glucosfingolipide) in ficat, splina, pulmon si in
  mai mica masura in creier, unde acumularea
  intereseaza predominant gangliozidele GM2 si GM3.
  
• -Histopatologic este caracteristica prezenta de
  celule Pick in sinusoidele hepatice, pulpa rosie
  splenica, ganglionii limfatici, pulmon, maduva
  osoasa. Este vorba de celule reticulare mari( cu
  diametrul de 20-90µm in sectiuni si 40-200µm in
  frotiuri), de aspect muriform sau spumos, ca
  urmare a prezentei in citoplasma acestora a unor
  vacuole clare(de supraincarcare lipidica la nivel
  lizozomal), aparent optic vide in microscopia
  obisnuita, birefringente in lumina polarizata si
  fluorescente in lumina ultravioleta.

50

• In microscopia electronooptica aceste vacuole
  clare au aspectul unor globule amorfe sau aspect
  in ,,bulb de ceapa,, format prin suprapunerea de
  lamele, separate de zone clare(corpi mielinici
  sau corpi membranosi). La nivel cerebral,
  leziunile predomina in substanta cenusie.
  Neuronii sunt balonizati, prezinta leziuni
  degenerative(predominant la nivelul cerebelului,
  trunchiului cerebral si maduvei) si contin in
  citoplasma corpi membranosi. In substanta alba,
  leziunile sunt discrete.
• La nivelul nervilor periferici, se constata
  leziuni axo-mielinice de degenerescenta
  walleriana si prezenta in citoplasma celulelor
  Schwann de corpi vacuolari granulomembranosi cu
  diametrul intre 0,3-1µm, alaturi de corpi
  asemanatori cu dimensiuni mai mari(1-7µm) situati
  la nivelul spatiilor clare.

51

• Debutul clinic are loc de obicei dupa un
  interval liber de cateva luni(de regula in
  primele 6 luni de viata, iar in ¾ din cazuri in
  primele 3 luni).
• Semnele de debut constau in hepatosplenomegalie,
  stationare ponderala, agitatie, manifestari
  digestive(varsaturi, anorexie, diaree sau
  constipatie), iar la 1/3 din cazuri elementul
  revelator al debutului il constituie convulsiile
  si intarzierea psihomotorie.
• In antecedentele acestor bolnavi se regasesc insa
  frecvent un icter neonatal prelungit si/sau edeme
  tranzitorii ale extremitatilor.
• Se descriu de asemenea forme cu debut
  intrauterin(avorturi in luna a 5-a sau forme cu
  ascita evidenta din momentul nasterii.

52

• In perioada de stare a bolii, cand tabloul
  clinic este bine constituit, se noteaza 3
  categorii de manifestari
• semnele viscerale de supraincarcare, tulburarile
  neuropsihice si o dismorfie evocatoare.
  -Hepatosplenomegalia devine rapid importanta, se
  insoteste de tulburari digestive, alterarea
  starii generale si uneori icter, ascita sau
  edeme.
• -Frecvent se asociaza poliadenopatie si
  pneumopatii acute repetitive, traduse radiologic
  prin accentuarea desenului interstitial, aspect
  miliar, reticulonodular sau cu opacitati
  infiltrative.
• -Manifestarile neuropsihice se traduc prin
  regresul achizitiilor psihomotorii, abolirea
  reflexelor osteotendinoase, surditate(absenta
  reactiei motorii la stimulii auditivi) si
  hipotonie care in evolutie este inlocuita de o
  tetraplegie spastica, la care, in final, se
  adauga amauroza si tulburarile de deglutitie.

53

• -Hemograma poate evidentia prezenta de
  limfocite si monocite vacuolate(vacuole optic
  vide, de 1-2µm).
• Examenul radiologic pulmonar evidentiaza in
  25-50 din cazuri degenerescenta maculara,
  tradusa prin prezenta unei pete rosii-ciresii la
  nivelul maculei, circumscrisa de un inel
  gri-albicios perimacular.
• Explorarile biologice, evidentiaza hiperlipemie,
  hipercolesterolemie, cresterea transaminazelor si
  aldolazelor serice.
• - Diagnosticul pozitiv se sprijina pe
  urmatoarele categorii de argumente
• -consanguinitatea genitorilor, originea
  etnica(1/3 din cazuri apar la evrei) sau
  existenta unui caz cunoscut in aceeasi familie
  constituie elemente orientative
• -examenul clinic in perioada de stare este, prin
  el insusi, evocator

54

• - hemograma, medulograma(celule Pick), examenul
  radiologic pulmonar, examenul fundului de ochi,
  examenele biologice pot aduce argumente
  suplimentare de diagnostic
• - certitudinea diagnosticului o da insa
  demonstrarea deficitului enzimatic in culturi de
  fibroblasti cutanati, alaturi de evidentierea
  celulelor PICK in diverse viscere(biopsia),
  examenele histochimice(demonstrarea
  supraincarcarii cu fosfolipide si colesterol) si
  examenul bioptic de filet nervos periferic.
• Diagnosticul diferential se face in general
  in cadrul sfingolipidozelor, in special intre
  forma infantila de boala Gaucher si gangliozidoza
  generalizata GM1(boala Norman-Landing).

55

• Evolutiv, boala se agraveaza constant si
  progresiv, prin majorarea hepatosplenomegaliei,
  dificultati de alimentatie, casexie, infectii
  recurente respiratorii. Moartea survine in ¾ din
  cazuri inaintea varstei de 3 ani, prin
  insuficienta respiratorie.
• Tratamentul este simptomatic. In unele cazuri
  s-a recurs la splenectomie(indicata de fenomenele
  de hipersplenism anemie, leucopenie,
  trombocitopenie) iar in cateva cazuri s-au
  realizat transplante hepatice, rezultatele
  initiale parand favorabile.

56

• b) Forma infantila cronica(tipul ,,B,,
  Crocker si Farber forma viscerala) Deficitul de
  sfingomielinaza are si in acest caz niveluri
  foarte scazute de activitate enzimatica(pana la
  2 din normal sau chiar nule), care
• insa au putut fi demonstrate numai la nivelul
  viscerelor(ficat, splina), in culturi de
  fibroblasti si leucocite(nivelul activitatii
  enzimatice in creier ramane necunoscut).
• Boala este mai rara si nu are predispozitie
  etnica, spre deosebire de forma precedenta, fata
  de care se distinge clinic prin absenta afectarii
  neuropsihice(forma exclusiv viscerala, cu
  evolutie cronica). Supraincarcarea se face cu
  sfingomielina si colesterol9ficat, splina,
  pulmon, in timp ce creierul ramane indemn).
  Prezenta celulelor Pick poate fi evidentiata si
  in acest caz(aspirat medular, biopsie hepatica).
  Absenta afectarii neuropsihice ramane deocamdata
  neexplicata.
• Tabloul clinic se rezuma la hepatosplenomegalie
  voluminoasa si afectarea pulmonara.

57

• Diagnosticul se confirma prin demonstrarea
  deficitului enzimatic,
• demonstrarea histochimica a supraincarcarii
  viscerale cu sfingomielina si colesterol.
• Evolutia bolii este cronica, relativ benigna,
  supravietuirile putand sa depaseasca 50 de ani.
• Tratamentul este simptomatic.
• c) Forma subacuta juvenila(tipul ,,C,, Crocker
  si Farber)
• -Boala este exceptional de rara. Activitatea
  sfingomielinazei este fie normala, fie partial
  deficitara, insa variabila de la un tesut la
  altul.
• -Examenul histochimic evidentiaza supraincarcarea
  cu sfingomielina la nivelul ficatului si
  splinei(creierul este histochimic si enzimatic
  indemn).

58

• -Boala ramane de obicei nemanifesta in cursul
  primilor 2-7 ani.
• -Tabloul clinic al bolii se traduce in esenta
  prin manifestarile neuropsihice dificultati de
  mers si ortostatism, apatie, regres intelectual,
  labilitate emotionala, ataxie cerebeloasa, crize
  convulsive de tip mioclonice, sindrom
  spastic(para sau tetraplegie spastica).
• Examenul fundului de ochi evidentiaza
  degenerescenta maculara(pata rosie-ciresie), care
  poate atrage atentia asupra bolii. Aspiratul
  medular, ca si biopsia hepatica, evidentiaza
  prezenta in numar mare de celule spumoase Pick si
  histiocite ,,albastre ca marea,,.
• - Diagnosticul se confirma prin demonstrarea
  tezaurizarii viscerale de sfingomielina(examen
  histochimic pe fragment de ficat prelevat
  bioptic) si evidentierea a deficitului de
  sfingomielinaza in culturi de fibroblasti.
• Evolutia bolii este lent progresiva spre dementa,
  cu cecitate si casexie, moartea survenind in
  prima, a doua sau a treia decada de viata.
• - Nu exista tratament specific.

59

• d) Varianta Noua Scotie(tipul ,,D,,Crocker si
  Farber)
• -Este vorba de o forma rarisima de boala,
  descrisa la subiectii de origine franceza
  dintr-un izolat geografic canadian. Apartenenta
  acestei variante la boala Niemann-Pick este
  sustinuta de supraincarcarea cu
  sfingomielina(moderata) si colesterol(marcata,
  pana la de 6-10 ori mai mare decat in mod normal)
  care intereseaza predominant viscerele si in mai
  mica masura creierul. In acelasi sens pledeaza
  prezenta de celule Pick si histiocite ,,albastre
  ca marea,,.
• -Tabloul clinic este similar tipului ,,C,, fiind
  dominat de manifestarile neuropsihice, hepato-
  splenomegalia este moderata.
• Debutul manifestarilor clinice are loc spre
  sfarsitul primului deceniu de viata.
• Diagnosticul este argumentat de caracterul etnic
  al bolii , tabloul sau clinic, demonstrarea
  histochimica a supraincarcarii viscerale cu
  sfingomielina si colesterol, prezenta
  histiocitelor spumoase(celule Pick) si
  histiocitelor ,,albastre ca marea,, precum si,
  prin deficitul partial de sfingomielinaza.

60

• e) Tipul ,,E,,(Crocker si Farber)
• reprezinta o forma foarte rara de boala(descrisa
  la adult) si tradusa prin supraincarcare
  viscerala cu sfingomielina, cu prezenta de celule
  spumoase.
• Tabloul clinic este tradus prin alterari
  neuropsihice discrete. Activitatea
  sfingomielinazei este normala sau partial
  deficitara.

61

• f) Tipul ,,F,,(boala Neville, boala
  ,,histiocitelor albastre ca marea,,)
• -este o boala foarte rara descrisa de Silverstein
  si colab., in 1970 si inclusa ulterior in cadrul
  bolii Niemann-Pick.
• -Deficitul enzimatic este necunoscut, insa este
  cert situat la nivel lizozomal. Dupa J.
  Gehler(1981) deficitul ar interesa
  sfingomielinaza termolabila. Stocarea tisulara de
  lipide este diferita de la un tesut la altul. In
  splina se acumuleaza sfingomielina, colesterol,
  glicolipide, fosfolipide si cerebrozide. In ficat
  acumularea intereseaza glicosfingolipidele,
  colesterolul, fosfolipidele si fosfogliceridele.
• -Caracteristica histopatologica a acestei
  tezaurizari lipidice neuroviscerale consta in
  prezenta unor histiocite spumoase,
  voluminoase(pana la 20µm), asemanatoare celulei
  Pick, care insa contin numeroase precipitate
  granulare cu diametrul de 3-4µm, care in
  coloratie Giemsa-Wright au nuanta ,,albastra ca
  marea,, de unde si numele bolii.

62

• Boala are caracter familial cert, intereseaza
  ambele sexe, distributia pe grupe de varsta
  neavand nimic particular.
• - Clinic se noteaza prezenta a 3 sindroame
• -de supraincarcare viscerala, neuropsihic si
  hematologic.
• SINDROMUL DE SUPRAINCARCARE VISCERALA se poate
  traduce foarte precoce printr-o hepatita
  neonatala, iar ulterior prin hepatosplenomegalie
  voluminoasa si afectare pulmonara cronica, cu
  deformare toracica ,, in butoi,, dispnee
  moderata, hipocratism, imagini pulmonare micro-
  sau macronodulare diseminate, putand sugera
  uneori granulia tuberculoasa. De obicei coexista
  anorexie, varsaturi si, mai ales, retard
  staturo-ponderal.

63

• Sindromul neuropsihic se constituie progresiv,
  devine clinic evident intre 2 si 12 ani si se
  traduce prin retard al dezvoltarii motorii,
  degradare psihica, sindrom cerebelos(static si
  cinetic), hipertonie extrapiramidala si
  oftalmoplegie supranucleara a miscarii de
  verticalitate a globilor oculari.
• Examenul fundului de ochi evidentiaza
  degenerescenta maculara(zona bruna, discoidala,
  bine circumscrisa printr-un inel periferic
  alb-sidefiu, situata la nivelul maculei).
• Sindromul hematologic descris in cadrul bolii
  este consecinta unui hipersplenism legat de
  splenomegalia voluminoasa si se traduce prin
  anemie, neutropenie si trombocitopenie.
• Biologic, testele functionale hepatice pot fi
  alterate.
• Electromiograma evidentiaza aspect de atrofie
  musculara neurogena.

64

• Diagnosticul pozitiv este sugerat de caracterul
  familial si tabloul clinic al bolii, cu cele trei
  sindroame descrise.
• Prezenta histocitelor ,,albastre ca marea,, in
  aspiratul medular in numar mare sustine
  diagnosticul, cu conditia de a exclude o forma
  secundara de boala. Deficitul de sfingomielinaza
  in culturi de fibroblasti si in absenta
  deficitului, examenele histochimice evidentiind
  stocarea viscerala de material lipidic sunt
  argumentele ultime ale diagnosticului.

65

• - Diagnosticul diferential in etapa clinica
  se face cu alte
• pneumonii cronice(tuberculoza miliara,
  bronhopneumonia cronica cu focare micronodulare,
  pneumoniile micotice, pneumonia uleioasa,
  pneumonia cu Pneumocystis carinii, sarcoidoza,
  hemosideroza pulmonara idiopatica, carcinomul
  tiroidian cu metastaze pulmonare miliare,
  proteinoza pulmonara, microlitiaza alveolara
  etc).
• De asemenea se impune diagnosticul diferential cu
  alte cauze de hepatosplenomegalie, precum si
  diagnosticul diferential al manifestarilor
  neuropsihice si sindromului hematologic.
• - Evolutia bolii este lent progresiva, in
  general cu atat mai rapida cu cat debutul este
  mai precoce, moartea putand surveni la varste
  diferite.
• -Tratamentul bolii ramane simptomatic.
  Splenectomia a fost practicata in cazuri izolate,
  cu rezultate variabile.

66

• C CEREBROZIDOZE
• Boala Gaucher(glucocerebrozidoza,
  glucozil-ceramidoza)
• -Deficitul enzimatic intereseaza
  glucocerebrozidoza, are loc o acumulare de
  glucocerebrozide in celulele reticulare din toate
  organele, predominand insa in splina. In sistemul
  nervos, acumularea de produsi anormali consta in
  glucocerebrozide si gangliozide GM1 si GM3 si nu
  apare decat in deficitul enzimatic total.
• -Se descriu 3 forme clinice de boala Gaucher
• TIPUL 1(forma cronica, forma adultului)
• TIPUL 2(forma acuta infantila, forma acuta
  neuropatica)
• TIPUL 3(forma juvenila, forma subacuta
  neuropatica).

67

• TIPUL 1( forma cronica fara
  afectare neurologica)
• -Desi rara, in frecventa absoluta, aceasta forma
  este cea mai frecventa in cadrul bolii Gaucher.
• Cea mai mare frecventa a bolii se inregistreaza
  la evrei (1 caz la 2000-3500 nascuti vii).
• Intrucat boala debuteaza frecvent
  tardiv(deceniile 2-4 de viata) si are evolutie
  cronica, este cunoscuta sub numele de forma ,,a
  adultului,,. Cu toate acestea in 1/3 din cazuri
  boala debuteaza in copilarie si chiar in perioada
  neonatala.
• -Manifestarile clinice ale bolii traduc in esenta
  supraincarcarea cu glucocerebrozide la diferite
  niveluri(splina, ficat, ganglioni, sistem
  osteoarticular).
• Splenomegalia este semnul clinic major al bolii,
  fiind practic constanta, deseori cu evolutie mult
  timp izolata, cu debut precoce uneori(primele
  luni de viata) si care in evolutie devine foarte
  voluminoasa(este una din cele mai mari
  splenomegalii din intreaga patologie). Ea poate
  determina pe de o parte tulburari mecanice prin
  compresie(tulburari digestive si urinare), iar pe
  de alta parte semne de hipersplenism anemie
  moderata, hipocroma, normo sau microcitara,
  alaturi de neutropenie si trombocitopenie.

68

• Hepatomegalia este in general mai putin marcata,
  apare mai tarziu, iar alterarea testelor
  functionale hepatice ramane discreta.
• -Poliadenopatia superficiala este inconstanta, ca
  si afectarea pulmonara, care poate avea traducere
  exclusiv radiologica sau poate evolua sub forma
  unor infectii acute bronhopulmonare recidivante.
• -Semnele de afectare osteoarticulara, prezente in
  50-75 din cazuri, pot evolua fara semne clinice,
  cu manifestari clinice discrete, deseori
  neobservate(dureri osoase fugace si usoare) sau
  cu manifestari clinice patente episoade acute
  inflamatorii osteoarticulare simuland o
  osteomielita sau o artrita septica, fracturi
  patologice, gibozitate.

69

• Radiografiile de schelet evidentiaza o
  demineralizare de grad variabil, putand merge
  pana la aparitia de imagini geodice la care se
  adauga imagini osteocondensante(in special la
  nivelul oaselor lungi) si o ingrosare periostala.
  
• Anomaliile radiologice pot avea orice
  localizare(oase lungi, corpi vertebrali,
  metacarpiene, metatarsiene, falange), insa
  aspectul cel mai caracteristic il constituie
  deformarea ,,in balon Erlenmeyer,, a extremitatii
  inferioare a femurului.
• Ca semne mai frecvente la copil, se noteaza
  pigmentatia anormala a tegumentelor de nuanta
  gri-bruna, cu dispozitie la nivelul fetei,
  gatului si mainilor(aparenta de obicei dupa 10-12
  ani), precum si pinguecula(aria triunghiulara
  bruna, de ingrosare a conjunctivei bulbare,
  prezenta in special la adult).

70

• biologic se constata urmatoarele
• fosfataze acide serice crescute
• hipergamaglobulinemie(inconstant),
• cresterea titrului cerebrozidazelor serice si
  titrului enzimei de conversie a angiotensinei.
• - Diagnosticul pozitiv este sugerat de
  caracetrul familial si etnic al bolii, tabloul
  clinic, prezenta anomaliilor radiologice ale
  scheletului si eventual pulmonului si prezenta
  celulelor Gaucher in maduva, ficat, splina.
• Confirmarea diagnosticului se face prin studiul
  activitatii glucocerebrozidazei, precum si prin
  evidentierea histochi- mica sau prin
  cromatografie in strat subtire a supraincarcarii
  viscerale cu glucocerebrozide.

71

• -Diagnosticul diferential se face in cadrul
  diferitelor cauze de splenomegalie, iar in cadrul
  bolii Gaucher, cu forma subacuta(juvenila).
• -Evolutia bolii este cronica, durand cateva
  decenii in formele cu debut la varsta de copil
  mare. In formele cu debut precoce, durata
  evolutiei este mai scurta. Sfarsitul fatal se
  produce ca urmare a infectiilor si accidentelor
  hematologice.
• -Tratamentul bolii este in principiu simptomatic,
  cu rarele exceptii in care s-au incercat
  transplante de organe(splina, rinichi) sau
  terapie enzimatica substitutiva, rezultatele
  obtinute fiind inca certe. Splenectomia este
  indicata in prezenta fenomenelor de
  hipersplenism. Durerile osoase beneficiaza de
  repaus, analgezice si tratament steroid, in unele
  situatii fiind necesare masuri de tratament
  ortopedic. Infectiile pulmonare beneficiaza de
  masurile curente de tratament inclusiv
  antibiotice.

72

• TIPUL 2( forma acuta infantila, forma acuta
  neuropatica)
• -Ca frecventa aceasta forma reprezinta 17 din
  cazurile de boala Gaucher.
• -Deficitul de glucocerebrozidaza este in acest
  caz total, generand leziuni anatomice la nivelul
  sistemului nervos infiltrat perivascular cu
  celule histiocitare de tipul celulelor Gaucher,
  neuroni balonizati continand vacuole, leziuni
  degenerative neuronale la nivelul nucleilor
  nervilor cranieni.
• - Debutul are loc de obicei in primele 6 luni de
  viata( in rare cazuri in perioada neonatala, sau
  mai tarziu, intre 16-18 luni). Splenomegalia este
  constanta, apare precoce si se dezvolta
  progresiv, putand deveni uneori enorma,
  insotindu-se eventual de semne de
  hipersplenism(de regula moderate). Hepatomegalia
  este inconstanta si mai putin voluminoasa.

73

• -Poliadenopatia superficiala apare in 50 din
  cazuri.
• -Afectarea pulmonara este rareori prezenta si in
  aceste cazuri are expresie in principal
  radiologica(aspect miliar sau reticulonodular).
• -In perioada de stare a bolii devin dominante
  semnele de afectare neuropsihica retard psihic,
  aspect fixat al fetei(hipo sau anemie), strabism,
  opistotonus, paralizii de nervi cranieni, stridor
  laringian sau spasme laringiene evoluand in
  accese declansate spontan sau de alimentatie,
  dificultati de deglutitie, putand ocaziona
  repetate bronhopneumonii de aspiratie.
• -In evolutie se constituie un sindrom spastic ce
  confera copilului un aspect particular facies
  inexpresiv, trismus, opistotonus, nistagmus,
  membrele superioare in flexie, mebrele inferioare
  incrucisate in extensie(,,in foarfeca,,). In
  10-15 din cazuri se noteaza crize convulsive si
  mai ales crize de hipertonie(de tip tetaniform)
  spontane sau declansate de stimuli acustici,
  luminosi etc.

74

• -Paralel cu evolutia bolii apar semne de
  malnutritie care se accentueaza progresiv si
  pusee febrile repetate.
• -Diagnosticul prenatal al bolii devine indicat la
  gravidele, in a caror familie exista deja un caz
  cunoscut de boala si se face prin dozarea
  activitatii enzimatice in culturi de celule
  amniotice.
• -Confirmarea prenatala a diagnosticului indica la
  randul sau intreruperea sarcinii, data fiind
  evolutia inexorabila a bolii.
• - Diagnosticul diferential devine necesar numai
  in formele incomplete de boala, caz in care este
  necesara punerea in discutie a paraliziilor
  cerebrale de tip spastic, alte cauze de
  splenomegalie, pneumonii cronice, epilepsie etc.

75

• Evolutia bolii este constant fatala, de regula
  inaintea varstei de 2 ani, moartea survenind in
  stare de casexie, ca urmare a unei pneumonii,
  unui spasm laringian sau unei aspiratii
  intrabronsice. T
• --Tratamentul este simptomatic (tratamentul
  infectiilor, prevenirea aspiratiei intrabronsice,
  tratamentul convulsiilor, asigurarea
  nevoilornutritionale etc).

76

• TIPUL 3( forma subacuta, forma juvenila)
  
• -exceptional de rara, este mai putin bine
  definita si are caractere intermediare celor doua
  forme descrise anterior.
• -Debutul poate avea loc oricand intre 6 luni si
  12 ani de viata.
• Manifestarile de debut sunt de obicei cele
  proprii formei cronice splenomegalia este
  prezenta constant, eventual insotita de semne de
  hipersplenism, in timp ce hepatomegalia,
  poliadenopatia si manifestarile osteoarticulare
  sunt inconstante si secundare ca importanta.
• Semnele de afectare neuropsihica, desi pot marca
  uneori debutul bolii, de cele mai multe ori devin
  evidente in evolutie si constau in hipertonie
  extrapiramidala, tremor, diskinezii complexe,
  sindrom cerebelos, paralizii de nervi
  cranieni(oculomotor comun in special), tulburari
  de comportament, convulsii, regres psihic si
  sindrom piramidal frust. Rareori se noteaza si in
  aceasta forma, stridor laringian si tulburari de
  deglutitie.

77

• Criteriile diagnosticului pozitiv sunt comune cu
  cele ale formei acute infantile, de care este in
  general greu de separat.
• -Evolutia bolii este progresiva, supravietuirile
  nedepasind 20 de ani(2/3 din cazuri decedeaza in
  primii 10 ani).
• -Tratamentul este simptomatic.

78

• Boala Krabbe(leucodistrofia cu celule globoide,
  galactocerebrozidaza)
• -Deficitul enzimatic intereseaza
  galactozilceramid-beta-galactozidaza lizozomala,
  fiind astfel blocata reactia normala de clivare a
  galactocerebrozidului in ceramida si galactoza.
• -Leziunile intereseaza aproape exclusiv sistemul
  nervos(la nivelul substantei albe), in timp ce
  sindromul de supraincarcare viscerala lipseste,
  tocmai ca urmare a continutului in mod normal
  foarte scazut de galactocerebrozid, la acest
  nivel.
• -Este o boala rara,descrisa mai ales la
  scandinavi si se transmite autosomal recesiv.
• -Tabloul clinic este dominat de manifestarile
  neuropsihice care au fost separate in 3 stadii
  succesive
• stadiul de debut,
• -stadiul de boala constituita
• -stadiul avansat.

79

• - La debutul bolii, care in mod obisnuit se
  situeaza in primele 6 luni de viata, se noteaza
  hiperexcitabilitate la stimuli externi senzitivi
  si senzoriali, tradusa prin crize de hipertonie,
  tremor si tipat. Se constata de asemenea o
  moderata hipertonie, diminuarea reflexelor
  osteotendinoase, oprirea dezvoltarii
  psihomotorii, episoade febrile si uneori
  convulsii. In paralel, se noteaza anorexie,
  varsaturi si stagnare ponderala.
• - Dupa cateva saptamani sau luni se constituie
  tabloul complet al bolii, care se traduce prin
  regres psihomotor marcat(,,stare vegetativa,,),
  tetraplegie spastica(membrele superioare in
  flexie, cu pumnii stransi, membrele inferioare in
  extensie incrucisata, opistotonus) care se
  accentueaza in paroxisme legate de mobilizare
  sau de alti stimuli externi. Reflexele
  osteotendinoase sunt vii si Babinski prezent. In
  2/3 din cazuri se constata amauroza(atrofie
  optica), insotita de nistagmus. Frecvent se
  noteaza convulsii tonice sau clonice.

80

• -La cateva luni de la debut, boala atinge stadiul
  sau avansat cand tabloul se traduce prin
  cecitate, surditate si hipertonie de decerebrare.
  
• -Punctia lombara evidentiaza hiperproteinorahie(1-
  5g/l), cu cresterea albuminelor si
  alfa-2-globulinelor si scaderea beta-globulinelor
  si gamaglobulinelor.
• -Viteza de conducere la nivelul nervilor
  periferici este precoce scazuta.
• -Diagnosticul se confirma prin biopsie de filet
  nervos periferic, dar mai ales prin determinarea
  nivelului de activitate enzimatica in leucocite
  sau culturi de fibroblasti care inregistreaza
  valori intre 0-10 din normal.

81

• -Diagnosticul prenatal al bolii, este realizabil
  enzimologic.
• -Evolutia este constant fatala in primii doi ani
  de viata. In afara formei clasice, se cunosc rare
  cazuri cu debut intarziat(2-4 ani) in care
  supravietuirile pot atinge 13 ani.
• -Diagnosticul diferential se face in cadrul
  leucodistrofiilor cu leucodistrofia
  metacromatica(debuteaza mai tarziu), boala
  Pelizaeus-Merzbacher., leucodistrofia sudanofila
  congenitala, boala Van Bogaert-Bertrand.
• - Tratamentul bolii este simptomatic. Data fiind
  evolutia constant fatala, diagnosticul
  intrauterin al bolii autorizeaza intreruperea
  cursului bolii.

82

• Ceramid-lactozidaza(lactocerebrozidoza)
• -Boala este exceptional de rara si se datoreste
  deficitului de lactozil-ceramidaza.
• -Supraincarcarea(produsul acumulat in exces)
  intereseaza ceramid-lactozidul.
• -Clinic, tabloul este similar unora din formele
  de boala Gaucher asociind manifestarile
  neurologice cu cele de supraincarcare viscerala.
• -Manifestarile neurologice apar de obicei dupa
  varsta de 2 ani, tabloul constituindu-se
  progresiv initial hipotonic, apoi sindrom
  spinocerebelos cu hipertonie, hiperreflexie,
  Babinski pozitiv, ataxie, tremor, nistagmus,
  retard si apoi regres psihic si diminuarea
  acuitatii vizuale(atrofie optica).
• - Sindromul de supraincarcare viscerala se
  traduce prin splenomegalie, hepatomegalie si
  eventual poliadenopatie. Manifestarile osoase
  lipsesc.

83

• Diagnosticul de certitudine este dat de examenul
  histochimic(ficat, splina) care demonstreaza
  acumularea de lactozilceramid si evidentierea
  deficitului enzimatic(15 din normal) in culturi
  de fibroblasti.
• Evolutia bolii este progresiva, moartea survenind
  in primul sau primii ani dupa debut.
• -Tratamentul este simptomatic.

84

• Boala Fabry(angiokeratoma corporis diffusum,
  ceramid-trihexozidoza)
• -Deficitul enzimatic se transmite recesiv
  X-linkat(sunt afectati exclusiv baietii). Blocul
  enzimatic intrerupe degradarea normala a
  glicolipidelor la nivelul legaturii alfa 1-4,