Mutants VHB et vaccination

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Mutants VHB et vaccination

• Faïza AJANA
• Avancées vaccinales
• 24 mars 2005

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HBV particule de Dane

• ½ vie - 1-2 j
• Production - 1011-1013/J
• Le plus mutable des virus à ADN - 1-3 x
  10-5/site/an

• Ag HBs Proteines S, Pré S1 , PréS2
• nucleocapside Ag HBc Ag HBe
• Virion infectant Particule de DANE enveloppe
  entourant capside acide nucléique

ADN Polymerase et nucléaire
3

Génome VHB et phases de lecture
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Variants ou mutants VHB ?

• Variants
• Variabilité naturelle commune
• Mutants
• Facteurs exogènes
• Pression de sélection secondaire
• Thérapeutique
• Prophylactique

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Les variants VHB -1-

• Conséquences virologiques de la variabilité
  génomique
• Communes
• Génotypes - sous types
• Différences cliniques de plus en plus évidentes
  selon le sous type et le génotype infectant
• Distribution distincte
•   Distribution  révisable  

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Variabilité génétique commune
Locarmini et al , Seminars in liver, 2003
23(1)6-20
7
Les variants VHB -2-

• Conséquences virologiques de la variabilité
  génomique
• Gène C
• Sévérité clinique
• Profils sérologique et de réplication virale
• AgHBe négatifs et réplication intense
• Fréquence Génotype C gt B et D
• Haute prévalence en Asie
• Pas ou pu de réponse au traitement par Interferon

Locarmini et al , Seminars in liver, 2003
23(1)6-20 Xu et al . Current gene therapy,
20033341-355
8
Source OMS 2002
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Les mutants VHB

• Conséquences cliniques sur la variabilité
  génomique
• Gène P
• Antiviraux Lamivudine, Adéfovir
• Gène S
• En augmentation programmes prophylactiques
• Vaccination
• Immunoglobulines

Locarmini et al , Seminars in liver, 2003
23(1)6-20
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Les mutants VHB de surface (sVHB)-1-

• Choix de lAg HBs pour vacciner
• Comprend lAg déterminant du VHB
• Induit une réponse cellulaire et humorale
• Première démonstration du potentiel immuno -
  thérapeutique
• Voie de traitement en post exposition
• Mais risque de sélection de mutants sVHB

Xu et al . Current gene therapy, 2003
3341-355 Mancini et al . Proc. Natl. Acad.Sci,
1996 9312496-501
11
Les mutants sVHB -2-

• Phénomène déchappement au contrôle immunitaire .
  
• Mutants agressifs, oncogènes et transmissibles
• Evénement
• antérieur émergent ?
• Conséquence de la généralisation du vaccin ?
• Conséquence de laugmentation des indications des
  immunoglobulines ?
• nouveaux nés, greffés hépatiques
• Fréquent et menaçant ?
• Conséquences sur la population générale vaccinée

Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001 8237-347
12
Mutants sVHB -3-

• Mutations des aminoacides de la région 137-147.
• Mutation la plus fréquente
• Substitution Glycine - Arginine G 145 R

Xu et al . Current gene therapy, 2003
3341-355Zuckerman. Lancet , 2000 221382-83
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Mutants sVHB -4-

• Problèmes de détection
• Techniques
• Séquençage complet ou de fragment (RFLP)
• Ac monoclonaux, EIA !
• Aucun test
• Nest validé
• Nest disponible

12496-501
Restriction fragment length polymorphism
Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001
8237-347Sham et al . Clin. Lab . 2000
46161-3 Louisirirotchonakul, Viral . Immunol.
2004 17 440-4
14
Mutants sVHB -5-

• Pourtant
• 10- 40 des porteurs de lantiHBc isolé ont un
  AgHBs muté réplicatif
• Patients VIH
• Echappement post immunisation connu
• Peu ou pas dévaluation des échappements
• à la vaccination
• aux immunoglobulines

12496-501
Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001
8237-347Sham et al . Clin. Lab . 2000 46
161-3 Cooremen , J. Biomed. Sci. , 2001 8
237-47
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Mutants sVHB Nouveaux nés -1-

• Efficacité vaccinale N-nés de mères HBV
• Unanime gt 75
• - Wilson, Vaccine, 199917 973-78 .
• - Hsu, Hepatology, 1999 301312-17 .
• - Hilleman , Vaccine, 2001 19 1837-48.
• Première détection
• 1987 Naples un enfant porteur vacciné
• - Carman et al . Lancet, 1990 336325-29

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Mutants sVHB Nouveaux nés -2-

• Prévalence inchangée!
• Risque jugé faible en Italie 14 ans après
  ladoption du programme de vaccination
• efficacité gtgt la sélection du G 145 R
• - Melé, CID, 2001184 905-8
• Prévalence faible dans les zones de faible
  prévalence du VHB chronique
• Italie , Angleterre , Allemagne
• - Melé , CID, 2001 184 905-8
• - Ngui, JID, 1997 1761360-5

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Mutants sVHB Nouveaux nés -3-

• Prévalence plus forte VHB élevée
• Asie , Afrique (10-30)
• Progression // extension de la vaccination
• Au Japon Efficacité vaccinale à 95 ( 15 ans )
• - Hirochi , J. Gastroenterol. Hepatol. 2003
  18943-949
• Prévalence vaccinés gtgt non vaccinés
• - Hsu, Hepatology, 1999 301312-17 - Hsu,
  Gut. 2004 53 499-503
• - Chen, CMI 20002793-94
• - ZHU, Chinese Medical Journal, 2001114352-54
• - Lee, JID, 1997 176427-30
• - Chen , World J. Gastroenterol, 2003 9 304-8
• - El Kouri, Rev. Hosp. Clin., 2004 59 216-24

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Mutants sVHB Nouveaux nés - 4 -

• Facteurs de sélection
• DNA VHB maternel élevé associé à linfection par
  le génotype G
• Solutions
• Adaptation de protocoles prénataux
• Optimisation des protocoles
• Quantification virale et traitement antiviral
  maternel en fin de grossesse
• Traitement intra - utérin par Ig
• Césarienne prophylactique
• Ngui, CID, 1998 27100-6
• Hirochi , J. Gastroenterol. Hepatol. 2003
  18943-949

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Mutants sVHB transplantés

• Prévalence variable 8-50 mais souvent
• Préexistants
• Patients prétraités résistants à la Lamivudine
• Mutants connus
• 30 des patients réinfectant leur greffon
• Problèmes de détection biologique
• Ac monoclonaux, RIA
• Ijaz, J.Med.Virol., 2001 63210 - 216
• Lu, JID, 2003 1871323-26

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Association des mutants gène Pol gène S

• Patients VHB chroniques traités
• Lamivudine vaccination
• Souches réplicatives et agressives tout
  particulièrement quand traitement maintenu!
• Leçons
• Epargne ou association d antiviraux
• Rationnel dans le choix du moment de l
  immuno-prophylaxie des VHB chroniques

Locarmini et al , Seminars in liver, 2003,
23(1)6-20
21
Mutants sVHB dans la population non infectée
et vaccinée -1-

• Une étude prospective
• - He , J. Gastroenterol. Hepatol. , 2001 16
  1376-77
• Législation chinoise
• obligation vaccinale personnel de restauration
• 479 employés adultes testés
• Sérologie tous les marqueurs Ag et Ac
• EIA kit Abbott Chicago USA
• 179 sans aucun marqueur ont une PCR DNA VHB
• 3 ont un DNA VHB positif

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Mutants sVHB dans la population non infectée
et vaccinée -2-

• 176 sont vaccinés
• Vaccin recombinant MSD
• 3 doses de 5 mcg M0-M1-M6
• et testés un an après
• 94,9 soit 167 répondeurs
• Echec vaccinal
• 9 AntiHBs négatif 5, 1 ,
• 2 Ag HBs positif dont un avec un AntiHBs
• 6 patients HBV
• 4 ont un Ac . AntiHBs , 2,3 ont un mutant
  s HBV détecté par Nested PCR et séquençage
  direct du gène S
• 2 étaient infectés par le virus sauvage

23
Mutants sVHB dans la population non infectée
et vaccinée -3-

• PCR vraie évaluation de lefficacité vaccinale
  
• Echec vaccinal par mutants sVHB prédominant
• Risque de diffusion des mutants sVHB dans les
  zones de forte endémie
• Lincorporation du pré S dans le vaccin
  conventionnel pourrait-elle
• réduire cet échec vaccinal ?
• éradiquer linfection par mutant sVHB ?

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Les mutants sVHB conclusion -1-

• Une réalité qui deviendrait menaçante
• Evidence
• surtout en prophylaxie post infection
• Emergence
• pour le moment essentiellement verticale
• Risque ultérieur
• Super- infection
• Transmission horizontale
• Estimation
• diffusion et remplacement du virus sauvage
  par le mutant de surface dans 50 -100 ans !

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Les mutants sVHB conclusion-2-

• Préoccupations
• Tests de détection non disponibles
• Etudes épidémiologiques, géographiques
• Ré-adaptations des protocoles vaccinaux
• Rationnel dun vaccin différent et adapté en
• Post exposition
• N. Nés , patients chroniques et transplantés
• Pré - exposition
• Prévention primaire générale
• Vaccins plus immunogènes.

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La vaccination VHB actuelle

• Nos recommandations
• Recommandations OMS
• Vigilance et suivi des populations
• ID infectées par VHB
• Vaccinées en post exposition ( n.nés.. )
• Importance de la virologie moléculaire

Vaccination précoce
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Programme de vaccination VHB des enfants et
nouveaux nés OMS et états membres - 2003 -
28
350 M porteurs chroniques . 9ème cause de décès
En Asie , 2/3 sont porteurs
Source CDC 2002
29
Estimation du taux de prévalence et IC à 95
portage de lAg HBS /age et sexe
Source Institut de veille sanitaire, janvier
2005
30
Estimation du taux de prévalence du portage de
lAg HBs selon le contient de naissance
Source Institut de veille sanitaire, janvier
2005
31
Estimation de la prévalence du portage de lAg
HBs par inter-région
Source Institut de veille sanitaire, janvier
2005
32
Estimation de la prévalence de lAc antiHBc
Source Institut de veille sanitaire, janvier
2005