Interazione tra cannabinoidi ed oppiacei: prospettive terapeutiche Daniela Parolaro

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Interazione tra cannabinoidi ed oppiacei
prospettive terapeuticheDaniela Parolaro
Università dellInsubria, Centro di Neuroscienze
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OPPIODI e CANNABINOIDI proprietà farmacologiche
comuni
Papavero Somniferum
Cannabis Sativa

• Analgesia
• Sedazione/catalessia
• Ipotermia
• Inibizione dellattività locomotoria spontanea
• Inibizione della motilità intestinale
• Alterazioni dellumore
• Depressione del sistema immunitario

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OPPIODI e CANNABINOIDI recettori e cammini di
trasduzione
Cellula presinaptica
MAPK
CB1
PAG Raphe Talamo Striato Ippocampo Sostanza
nigra
Rec.oppiacei
Cellula postsinaptica
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Analgesia da oppioidi

• terapia del dolore? MORFINA analgesico
  principale nel dolore severo, soprattutto nel
  dolore cronico oncologico.
• Uso prolungato ? effetti collaterali indesiderati
• costipazione, depressione respiratoria, nausea
• Tolleranza e dipendenza fisica

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Analgesia da cannabinoidi duratura, simile alla
morifna
ANALGESIA
Anandamide
Fride, Brain Res 697 1995
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Analgesia da cannabinoidi

• Modelli animali ? analgesia duratura
• potenza simile agli oppioidi
• Poco studiata nelluomo con risultati
  contrastanti. Recentemente Sativex

• Effetti collaterali indesiderati
• vertigini, rallentamento del pensiero,
  alterazioni della percezione spazio-tempo, ansia
  e attacchi di panico

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Luso combinato di morfina e cannabinoidi può
offrire qualche vantaggio nella terapia del
dolore ?
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Leffetto analgesico della morfina o della
codeina sono potenziate dallassociazione con THC
a dosi di per sé inefficaci
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Anche leffetto analgesico di altri oppiacei µ è
potenziato dal THC
Cichewitz et al 1999
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Cichewitz et al 1999
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Linterazione morfina-THC è sinergica cioè
leffetto prodotto è maggiore della somma degli
effetti provocati dai singoli farmaci
Cichewitz et al 2004
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Cichewitz 2004
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Il naloxone ma non il naltrindolo, blocca
lanalgesia indotta dal trattamento THCmorfina o
THCcodeina

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Effetto di antagonisti selettivi per i diversi
recettori oppiacei sullanalgesia da morfina, THC
e THCmorfina somministrati per via orale
Antagonista Morfina Delta 9 THC THC Morfina
Naloxone (µ) Bloccata Non antagonizzato antagonizzata
Naltrindolo (d) Non antagonizzata Non antagonizzata Non antagonizzata
Nor-BNI (?) Non antagonizzata Non antagonizzata Non antagonizzata
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Yesilyurt et al 2003
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Il cannabinoide sintetico CP 55940 e la morfina
potenziano reciprocamente il loro effetto
analgesico
Viganò et al 2005
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Ma il potenziamento è reciproco ? Cioè la morfina
potenzia lanalgesia da THC ?
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THC i.v.
Tail flick
? THCMorf
Hot plate
Jumping
Reche et al 1996
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Test THC ED50 (mg/Kg) THCmorfina ED50 (mg/Kg)
Tail flick 2.1 0.85
Jumping 4.71 1.51
Paw lick 2.47 0.73
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Sia il naloxone che il composto
SR141716A(antagonista dei recettori CB1
cannabici) bloccano leffetto analgesico
dellassociazione
I due farmaci agiscono su recettori diversi
attivati in sequenza od in cascata. La reciproca
capacità di liberare endocannabinoidi o oppioidi
endogeni potrebbe giustificare il potenziamento
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Esistono dati nelluomo sull efficacia
terapeutica dellassociazione morfina-cannabinodi?

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Naef et al 2003
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Naef et al 2003
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Naef et al 2003
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Naef et al 2003
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Esiste interazione durante i trattamenti cronici?
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Behavioral evidences
Chronic morphine ? cross-tolerance to
cannabinoids analgesia (Thorat and Barghava
1994, Massi et al 2001)Chronic k opioid
agonists ? cross-tolerance to THC analgesia
(Smith et al. 1994)Chronic morphine ? no
tolerance to THC (Mao et al. 1994 Martin et al.
1985, Pertwee

2001) Chronic morphine ? potentiation to
cannabinoid analgesia (Melvin et al.
1993 Rubino et al. 1997 Viganò et al. 2005)
Chronic morphine THC ? prevents the development
of tolerance to morphine
analgesia
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Morphine pellets implantation sensitizes rats to
THC analgesia
Rubino et al., Neuroreport, 1997
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Rubino et al., Neuroreport, 1997
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Viganò et al., Psychopharmacol, 2005
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DIVERSE LONG TERM INTERACTIONS BETWEEN OPIATE AND
CANNABINOIDS CAN TAKE PLACE DEPENDING ON THE
EXPERIMENTAL SET UP
Tolerance to morphine analgesia
Tolerance to CP-55,940 analgesia
Sensitization to cannabinoid analgesia
Cross tolerance to opioid analgesia
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Viganò et al., Psychopharmacol, 2005
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Alteration in CB1 receptor functionality during
chronic morphine
Treatment CB1 binding cerebral area GTP?S binding cerebral area References
morphine pellet (75mg) daily for 5 days ? CPu - - Rubino et al. 1997
Chronic morphine (from 8mg/kg to 45) for 5 days ? Gl.pall. ? SN, PAG Romero et al. 1998
Chronic morphine (from 10mg/kg to 100) for 6 days ? CPu, limbic area - - Gonzalez et al. 2002
Morphine (5mg/kg) twice a day for 5 days ? Ippo, cereb ? NAc Viganò et al. 2003
Chronic morphine (from 10mg/kg to 100) for 6 days ? Ctx, midbrain ? ? Ctx, brainstem Gonzalez et al. 2003
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• Alteration in CB1 receptor functionality induced
  by chronic opioid seems to be
• Region and time dependent
• and results are divergent
• Different species
• Different strains
• Different protocol of chronic exposure
• Several studies do not relate the observed
  alteration with behavioral parameters

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OPPIODI e CANNABINOIDI recettori e cammini di
trasduzione
Cellula presinaptica
MAPK
Cellula postsinaptica
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Is there any interaction at the second messenger
system?
Viganò et al., Psychopharmacol, 2005
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(No Transcript)
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• I promettenti risultati ottenuti con gli animali
  da laboratorio sia dopo trattamento acuto che
  cronico costituiscono un approccio promettente
  per la terapia del dolore
• Il sinergismo permetterà di associare basse dosi
  dei due farmaci così riducendo i loro effetti
  collaterali
• Lassociazione dei due farmaci permetterà di
  rallentare lo sviluppo della tolleranza

Lutilizzo di associazioni ben titolate di
oppioidi e cannabinodi potrebbe migliorare la
qualità della terapia del dolore