Inhibidores de la Cox-2

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Inhibidores de la Cox-2

• Cátedra de Urología
• FCM
• UNCuyo
• Dr Pablo Alvarez

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Historia

• Entre 1893 y 1897 el químico alemán Félix Hoffman
  (Bayer) convierte el acido salicílico en acido
  acetilsalicílico
• En el siglo XX, desde la década del 50 surgió el
  resto de los antinflamatorios no esteroideos
  (AINE)
• En la década de los 70 se describieron los roles
  de las prostaglandinas

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• En 1971 Vane publicó sus observaciones acerca del
  efecto inhibitorio sobre la enzima ciclooxigenasa
  (COX)
• En 1990 Needleman y en 1991 Xie con nuevas
  técnicas y utilizando nuevos polisacáridos
  bacterianos describen la síntesis de novo de una
  proteína COX

COX-2
Las acciones antinflamatorias surgen de la
inhibición de la cox-2 (inducible), mientras que
los efectos adversos están relacionados con la
inhibición de la cox-1
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Introducción

Los AINES inhiben la COX, y por lo tanto la
producción de prostaglandinas y tromboxanos
COX
COX-1
COX-2
CONSTITUTIVA
INDUCIDA
Se encuentra en la mayoría de los tejidos en
condiciones normales cumpliendo un papel protector
Es inducida en el lugar del daño celular para
mediar la respuesta inflamatoria
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Para mejorar la acción antiinflamatoria de los
AINE minimizando los efectos adversos se han
desarrollado
Los inhibidores preferentes de la COX-2
(meloxican y nimesulida)
Los inhibidores selectivos de la COX-2
(celecoxib y rofecoxib)
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(No Transcript)
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Clasificación

• Hasta el año 1998 se consideraba racional
  clasificar a los AINES según su estructura
  química

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• Con el advenimiento de los COXIBS (inhibidores
  COX-2), la tendencia actual es agruparlos según
  su capacidad de inhibir el 50 de la COX-2 y
  comparar con la concentración necesaria para
  inhibir el 50 de la COX-1

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Indicaciones y Posología

• Rofecoxib La indicación autorizada es el alivio
  sintomático en el tratamiento de la artrosis o de
  la artritis reumatoidea
• La dosis inicial recomendada en artrosis es de
  12,5 mg/día
• La dosis recomendada en AR es de 25 mg/día

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• Celecoxib La indicación es el alivio sintomático
  en el tratamiento de la artrosis o artritis
  reumatoidea
• La dosis recomendada en la artrosis es 200 mg/día
  
• La dosis recomendada en la AR es de 200-400 mg
  administrados en dos tomas

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Inhibidores Selectivos de la COX-2 y Efectos
Adversos Gastrointestinales

• Los efectos adversos GI pueden ser leves (dolor
  abdominal, dispepsia, nauseas, úlceras
  endoscópicas) o graves (hemorragia, perforación)
• Los dos ensayos que se han planteado evaluar la
  toxicidad gastrointestinal de los inhibidores de
  la COX-2 frente a otros AINE no selectivos son el
  VIGOR y el CLASS
• Conclusión
• La incidencia de efectos GI leves de los
  inhibidores de la COX-2 es similar o menor a la
  de los AINE no selectivos
• La incidencia de úlceras endoscópicas en estudios
  a corto y medio plazo es significativamente menor
• Los datos publicados muestran que los inhibidores
  de la COX-2 reducen el riesgo de complicaciones
  GI graves ( no esta demostrado que esta
  diferencia se mantenga a largo plazo)

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Riesgo Cardiovascular de los Inhibidores de la
COX-2

• Los resultados muestran
• VIGOR Se observó una mayor incidencia de
  episodios trombóticos cardiovasculares
  confirmados (IAM, angina inestable, muerte
  súbita) con el rofecoxib que con el naproxeno
• CLASS No hubo diferencias entre celecoxib,
  diclofenac e ibuprofeno
• En los otros dos ensayos no hubo diferencias
  entre rofecoxib, nabumetona y placebo

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Inhibidores de COX-2 como Quimiopreventivos

• La COX-2 es expresada por una variedad de
  lesiones premalignas y cánceres
• Se ha detectado hasta en 50 de los adenomas
  malignos y en mas del 80 de los adenocarcinomas
• La COX-2 y la PGE2 promueven el crecimiento y la
  diseminación tumorales a través de una cadena de
  señales que incluyen (EGFR epidermal growth
  factor receptor, el PPAR peroxisome
  proliferator-activated receptor y la vía de
  proteinquinasas activadas por mitógenos/Ras
  MAPK
• El efecto sobre estas vías moleculares se traduce
  en la regulación de los factores angiogénicos,
  antiapoptóticos, las quimioquinas y los
  mediadores de la inmunosupresión

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Relación entre la COX-2 y la progresión del Cáncer

• Se ha comprobado la expresión aumentada de COX-2
  en una amplia variedad de carcinomas
• En general este hecho
• se correlaciona con
• manifestaciones de fenotipos
• de mayor malignidad
• Se ha demostrado que la presencia de la COX-2 es
  un factor de peor pronóstico en pacientes con
  cáncer

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(No Transcript)
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Efectos de la COX-2 sobre la Carcinogénesis

• Estimula la angiogénesis a través de la
  regulación en la producción de factores
  angiogénicos como las PG, el factor de
  crecimiento vascular endotelial y el factor de
  crecimiento de los fibroblastos

La COX-2 y sus productos (PGE2) son responsables
de la inhibición del sistema imunitario
(inhibición de células dendríticas, linfocitos T
CD4 y CD8, las células natural killer y
macrófagos
La COX-2 y sus prostanoides aumentan la
resistencia celular a la muerte por apoptosis
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• Estudios han demostrado que ciertos inhibidores
  de la COX-2 como el sulindac pueden retardar el
  crecimiento de cultivos celulares de neoplasias
  de colon
• Los inhibidores selectivos de la COX-2 como el
  celecoxib y rofecoxib poseen potente efecto
  inhibitorio sobre la angiogénesis
• También minimizan la acción inmunosupresora de
  los prostanoides y restauran los mecanismos de
  rechazo de las células tumorales

Los resultados de los estudios preclínicos han
indicado que los inhibidores selectivos de la
COX-2 poseen capacidad para prevenir la aparición
de cáncer, frenar el crecimiento tumoral y
reducir la diseminación a distancia
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Inhibidores de COX-2 y cáncer Urológico

• (Journal of Urology 2007) Vitaly Margulis y col -
  University of Texas
• Se comparó la expresión de la COX-2 en vejiga
  normal vs vejiga con cáncer superficial, invasor
  y metastásico. Y se determinó si la expresión de
  la COX-2 está asociado a alteraciones moleculares
  comunmente halladas en CA vesical
• Se determinó por inmunohistoquímica la COX-2,
  p21,p27,pRB, p53, MIB-1, Bax, Bcl-2, cyclin D1,
  cyclin E y caspace 3, de 9 pacientes con urotelio
  normal (cistectomía de causa benigna) 21
  pacientes con CA superficial (RTU), 157 con CA
  invasor (cistectomía radical) y 41 pacientes con
  ganglios linfáticos positivos

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• La COX-2 no fue hallada en los pacientes con
  vejiga normal (0), mientras que su expresión en
  pacientes con cáncer fue de 52 (RTU), 62
  (cistectomía radical), y 80 (GL ).
• La expresión de la COX-2 está asociada con
  estadíos patológicos altos, invasión
  linfovascular y metástasis hacia ganglios
  linfáticos.
• También está asociada con alteraciones en la
  expresión del p53, pRB, ciclin D1 y caspace.

• Conclusiones
• La COX-2 no está expresada en urotelio normal y
  si lo está en urotelio con patología
• -La COX-2 está asociada con enfermedad agresiva
  biologicamente a nivel molecular sugiriendo un
  rol importante en el desarrollo del cáncer de
  vejiga y su invasión

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Conclusiones

• La eficacia antiinflamatoria de los inhibidores
  de la COX-2 es similar a la de los
  antiinflamatorios más frecuentemente utilizados
  (ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco).
• La incidencia global de efectos adversos a nivel
  del tracto gastrointestinal es menor, aunque no
  están exentos de ellos.
• Aunque los datos publicados muestran que los
  inhibidores selectivos de la COX-2 reducen el
  riesgo de complicaciones gastrointestinales
  graves, todavía no está claramente demostrado que
  esta diferencia se mantenga a largo plazo.
• No está claro el posible riesgo cardiovascular de
  los inhibidores de la COX-2, por lo que sería
  conveniente realizar un ensayo clínico
  controlado, aleatorizado y con un diseño adecuado
  que lo determine.

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• Debe evitarse su uso indiscriminado y hay que
  estar atentos ante la posibilidad de efectos
  adversos inesperados. El posible riesgo
  cardiovascular puede ser un ejemplo de ellos.
• Los inhibidores selectivos de la COX-2 poseen
  capacidad para prevenir la aparición de cáncer,
  frenar el crecimiento tumoral y reducir la
  diseminación a distancia.
• Los resultados mencionados han estimulado el
  inicio de diversos ensayos clínicos, para
  explorar la eficacia y la seguridad de los
  inhibidores de la COX-2, junto con las
  modalidades terapéuticas clásicas, en pacientes
  con cáncer de distinta localización.

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MUCHAS GRACIAS