RAK DOJKE MLA

1
RAK DOJKE MLAÐIH ŽENA ODABIR LIJECENJA I
PLODNOST

• Zdenko Krajina
• Centar za ekspertnu medicinu, Zagreb

2
RAK DOJKE U MLADIH ŽENA ODABIR LIJECENJA I
PLODNOST

• Mlade žene s novo dijagnosticiranim rakom dojke
  briga zbog ucinka terapije na plodnost i
  sigurnost ev. buduce trudnoce.
• Trudnoca nakon lijecenja ranog stadija RD ne
  povecava rizik od recidiva i ne smanjuje
  preživljenje.
• Lijecenje RD cesto utjece i ugrožava plodnost
  bolesnice.
• Informiranost - za vrijeme dijagnostike i
  pracenja bolesti premenopauzalnih bolesnica

3
RAK DOJKE U MLADIH ŽENA ODABIR LIJECENJA I
PLODNOST
Algoritam pristupa, informiranja i edukacije
bol. s novo otkrivenim rakom dojke, a
zainteresiranih za ev. kasniju trudnocu Lee SJ
et al. American Society of Clinical Oncology
recommendations on fertility preservation in
cancer patients. J Clin Oncol 24, 2006
4
RAK DOJKE U MLADIH ŽENA ODABIR LIJECENJA I
PLODNOST

• Mnogi tipovi RD su hormonski ovisni bolesnice
  moraju znati o
• - utjecaju hormonske terapije na prognozu bolesti
  
• - utjecaju na ev. trudnocu,
• - utjecaju trudnoce na prognozu
• nacinima cuvanja fertiliteta.
• U premenopauzalnih žena cešce je tumor hormonski
  neovisan
• - utjecaj kemoterapije na prognozu bolesti odn.
  fertilitet
• Lijecenje novo dijag. RD cesto nije hitno
  logicno je odgoditi sistemsku terapiju za neko
  vrijeme za obavljanje razgovora i informiranja
  bolesnice te neku od mogucnosti u smislu
  sacuvanja reprodukcije.

5
RAK DOJKE U MLADIH ŽENA ODABIR LIJECENJA

• CILJ LIJECENJA
• Definiran je stupnjem proširenosti bolesti
• - kod lokalnog RD svrha je izljecenje
• - kod proširenog-diseminiranog RD svrha je
  osigurati maksimalnu duljinu života uz njegovu
  odgovarajucu kakvocu

6
Tis (Ca in situ) nacini lijecenjaDCIS
(Duktalni karcinom in situ)

• PKZ PORT /- TMX (ako ER)
• Mastektomija
• PKZ - poštedni kirurški zahvat
• PORT - postoperativna radioterapija
• TMX - tamoksifen (hormonska terapija)
• ER - estrogeni receptori
• Lokalni povrat T nakon PKZPORT smanjuje se za
  50-60, a preživljenje je jednako onom nakon
  mastektomije

7
RANI STADIJ RAKA DOJKE NACINI LIJECENJA

• 1. Modificirana radikalna mastektomija /- KT /-
  RT
• 2. Poštedno lijecenje (PKZRT) /- KT
• Razmotriti hormonsku terapiju (HT) za sve
  bolesnice s hormonski ovisnim tumorom - ER (cak
  i za T1a 0.1-0.5 mm tumore) zbog redukcije
  rizika i smanjenja povrata bolesti

8
ADJUVANTNA SUSTAVNA TERAPIJA rani stadiji
raka dojke

• CILJ
• sniziti broj povrata bolesti
• poboljšati rezultate preživljenja
• INDIKACIJE
• N1 zahvaceni aksilarni limfni cvorovi (sve
  vrste terapije)
• N0 nezahvaceni aksilarni limfni cvorovi
• (srednji i visoki rizik za povrat
  bolesti)

9
Adjuvantna terapija
N1 i N0 - SREDNJI I VISOKI RIZIK
N0 - NISKI RIZIK

• Nihil vs. Tamoxifen

• Kemoterapija
• Kemoterapija Tamoxifen
• Tamoxifen
• Ovarijalna ablacija
• Tamoxifen Ovarijalna ablacija

10
Metastatski karcinom dojke

• Neizljeciva bolest
• Medijan preživljenja 2-3 godine
• 25 bolesnica živi duže od 5 godina
• 40-80 odgovor na sustavnu terapiju prve linije

11
Izbor hormonske terapije u premenopauzalnih žena

• Tamoxifen
• Tamoxifen ovarijska supresija
• U slucaju kontraindikacije za tamoksifen
• Ovarijska supresija
• Ovarijska supresija inhibitor aromataze

12
Izbor hormonske terapije u premenopauzalnih žena

• Indicirana u svake bolesnice s hormon ovisnim
  tumorom (ERPR poz.)
• Nakon ordinirane KT i RT (simultano -
  zaustavljaju diobu stanice u T)
• Zlatni standard tamoksifen 20 mg/d 5
  godina
• - smanjuje rizik lokalnog recidiva - 45
• - smanjuje rizik od smrti - 25
• - smanjuje rizik pojave raka na drugoj dojci -
  45
• - Kastracija (kirurška, radioterapijska,
  kemijska LHRH agonistima)

13
Adjuvantna kemoterapija raka dojke

• CMF protokol relativno godišnje smanjenje
  rizika povrata bolesti od 24 i rizika smrti od
  14
• Dodatak antraciklina dovodi do dodatnog smanjenja
  godišnjeg povrata bolesti od 12 i rizika smrti
  od 11
• Miguel M i sur. Breast 2007S2127-31

14
Adjuvantna kemoterapija raka dojke

• EBCTCG meta analiza (2005.) 150 000 bol.
• - Apsolutna razlika izmedu antraciklinskih
  protokola i CMF-a iznosi 3 nakon 5 g. i 4 nakon
  10 g. i postojana je u svim dobnim skupinama
  bolesnica
• - ER bol. antraciklini smanjuju smrtnost za 38
  u mladih i 20 u starijih od 50 g. dodatno
  smanjenje od TMX za 31 u mladih i 45 u starijih
  bolesnica

15
Adjuvantna kemoterapija raka dojke

• Dodatak taksana adj. KT povecava ucinkovitost
• BCIRG 101 studija 1494 N bol.
• 1. FAC (500/50/500 mg/m²) prež. i SI 81 i
  75/5g.
• 2. DAC (75/50/500 mg/m²) prež. i SI 87 i
  68/5g.
• Apsolutno smanjenje mortaliteta s DAC-om 6
• Toksicnost DAC protokola je bila veca
• Neutropenija gr 3 i 4 veca za 40
• Febrilna neutropenija veca za 22.5 (profilaksa s
  G-CSF 3.5)
• Amenoreja cešca u 9 bol.

16
Adjuvantna radioterapija

• Snižava pojavnost loko-regionalnog obnavljanja
  bolesti 30-40 na manje od 10
• Smanjuje ukupni mortalitet 4 - 17

17
SIGURNOST TRUDNOCE NAKON LIJECENOG RAKA DOJKE I
NJEN UTJECAJ NA REZULTATE LIJECENJA

• Oko 5-15 mladih žena s lijecenim RD ponovo
  zatrudne
• U nekim radovima se iznosi da je trudnoca
  povezana s manjom stopom recidiva od RD.
• 2.539 bol. lt 45 g., lijecene zbog RD
  (1982-2000)
• 123/2539 (5) su zatrudnile i bile s manjim
  brojem recidiva
• Ives A et col. Pregnansy after breast cancer
  population based study. BMJ 2007

18
SIGURNOST TRUDNOCE NAKON LIJECENOG RAKA DOJKE I
NJEN UTJECAJ NA REZULTATE LIJECENJA

• Ives A et col. Pregnansy after breast cancer
  population based study. BMJ 2007
• 5 su trudnih bolesnica nakon lijecenja RD s
  manjim brojem recidiva
• Biološki ucinak kojim se žena štiti od recidiva
  RD u trudnoci?
• Zbog bitnih ogranicenja studije ostaje i dalje
  vjerovanje
• Trudnoca i hormonska aktivnost mogu stimulirati
  rast uspavanih tumorskih stanica i pogoršati
  krajnje rezultate nema dokaza
• Danas lijecnici koji pomažu bolesnici u donošenju
  odluke o trudnoci nakon lijecenja RD sugeriraju
  sigurnost trudnoce ali odluku treba bazirati na
  prioritetima bolesnice i stvarnih rizika od
  recidiva

19
UTJECAJ LIJECENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I
VRIJEME TRUDNOCE

• 1. Hormonska terapija raka dojke
• HORMONSKI OVISNI TUMORI TMX, ovarijalna
  supresija LHRH agonistima (i inhibitori
  aromataze)
• - terapija traje 5 ili više godina
• - odgadanje trudnoce 5 ili više godina
• Iako hormonska terapija ne djeluje direktno na
  jajnike ženin fertilitet pada u tom periodu (s
  dobi).

20
UTJECAJ LIJECENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I
VRIJEME TRUDNOCE

• 1. Hormonska terapija raka dojke
• Bolesnice s niskim rizikom mogu odustati od
  dijela ili cijele hormonske terapije (odricu se
  redukcije rizika - želja za trudnocom u ranijom
  životnoj dobi)
• Bolesnice koje su pod kompletnom hormonskom
  terapijom ev. teratogeno djelovanje TMX
• - Najmanje 3 mjeseca pricekati s zacetkom
  trudnoce - nakon prestanka terapije TMX

21
UTJECAJ LIJECENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I
VRIJEME TRUDNOCE

• 1. Hormonska terapija raka dojke
• Nema dokaza da je ovarijalna supresija s GNRH
  teratogena.
• Podaci su upitni u terapije s GNRH i AI (zajedno
  - nestandardna terapija u premenop. bolesnica)
• Bisfosfonati - problematicno obzirom na buducu
  trudnocu (dugo biološko poluvrijeme života i
  nedostatak sigurnih podataka) zato
  kontraindicirano

22
UTJECAJ LIJECENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I
VRIJEME TRUDNOCE

• Hormonska terapija raka dojke
• Hormonski neovisni rak dojke
• - Nelijecene hormonskom terapijom
• - Lijecene citostatskom terapijom - pricekati
  nekoliko mjeseci s trudnocom zbog rizika štetnog
  ucinka na razvoj fetusa.
• U bolesnica s ranim stadijem RD nakon
  kompletiranja RT ili KT stopa povrata bolesti -
  najviša 2-3 godine po op. zahvatu (posebno u
  hormonski neovisnih bolesnica) pricekati 2
  godine do trudnoce

23
UTJECAJ LIJECENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I
VRIJEME TRUDNOCE

• 2. Kemoterapija terapija raka dojke
• Kemoterapija RD uzrokuje amenoreju
  (CRA-chemoth-related amenor.)
• Amenoreja je zamjena za menopuzu i povezana je s
  neplodnosti
• bolesnice sa CRA mogu biti plodne i stoga su u
  premenopauzi
• nakon odredenog vremena amenoreje nakon
  tretmana dobiti ce menstr. ciklus
• Bol. s menstrualnim ciklusom nakon tretmana mogu
  imati oslabljeni fertilitet.

24
UTJECAJ LIJECENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I
VRIJEME TRUDNOCE

• 2. Kemoterapija terapija raka dojke
• Rizik od CRA raste s porastom dobi bolesnice i
  porastom kumulativne doze alkilirajucih agensa.
• Petrek JA et al. Incidence, time course and
  determinants of menstrual bleeding after breast
  cancer treatment a prospective study. J. Clin
  Oncol 2006, 24
• Vjerojatnost uspostavljanja mestrualnog ciklusa 6
  mj. nakon kemoterapije
• Dob do 35 g. - 85
• Dob 35-40 g. - 61
• Dobi gt40 g. - lt 25

25
UTJECAJ LIJECENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I
VRIJEME TRUDNOCE

• 2. Kemoterapija terapija raka dojke
• Rizik od CRA raste s porastom dobi bolesnice i
  porastom kumulativne doze alkilirajucih agensa.
• Falcone T et al. Ovarian function preservation
  in the cancer patients. Fertil Steril 81, 2004.
• Alkilirajuci agensi kao što je ciklofosfamid
  posebno gonadotoksican (oštecuju stanice koje
  nisu u aktivnoj fazi diobe, ukljucujuci oocite,
  granulosa stanice koje stvaraju estrogen i
  pregranulosa stanice primordijalnih folikula).

26
UTJECAJ LIJECENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I
VRIJEME TRUDNOCE

• Postotak s CRA (razllicite studije)
• KT protokoli Sve dobne skupine)
  Dob lt40 g. Dob gt40 g.
• Bez KT lt5
  20-25
• Tamoxifen 14 16
  74
• AC 53 13-44 81
• AC-T ili AC-D 13-74 9-61
  65-85
• AC-TH 14 67
• CMF 43-82 33-40
  76-81
• CEF/FEC/ddFEC/FAC 51-77 39-62
  75-100
• TX/AC 67-90
• Patridge AH et al. Fertility and adjuvant
  treatment in young women with breast cancer.
  Breast 16. 2006

27
UTJECAJ LIJECENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I
VRIJEME TRUDNOCE

• 2. Kemoterapija terapija raka dojke
• Antraciklini - manje gonadotoksicni od
  alkilirajucih agensa.
• Taksani miješani podaci u vezi
  gonadotoksicnosti.
• Dodatak paclitaxela vrlo mali ili nikakav
  porast CRA (vecina novih studija)
• RT i OP za rani stadij RD nemaju utjecaj na
  buducu plodnost bolesnice.

28
UTJECAJ LIJECENJA RAKA DOJKE NA PLODNOST I
VRIJEME TRUDNOCE

• 2. Kemoterapija terapija raka dojke
• Partridge A et al. Age of menopause among women
  who remain premenopausal following treatment for
  early breast cancer long-term results from
  Internation Breast Cancer Study Group Trials V
  and VI. Eur J Cancer 43, 2007.
• 227 bol. u premenopauzi nakon 6 x CMF imalo je
  preuranjen ulazak u menopauzu u vecem postotku,
  cak i u mladoj životnoj dobi
• Bolesnice u dobi od 30 g. u trenutku dg nakon
  6xCMF (dobile menstrual. cikluse) 37 u
  menopauzi nakon 5 godina (u dobi od 35 g.)
• Bolesnice u dobi od 35 g. u trenutku dg nakon
  6xCMF (dobile menstrual. cikluse) 84 u
  menopauzi nakon 5 godina (u dobi od 40 g.)

29
PREDVIÐANJE BUDUCE PLODNOSTI

• Razvoj tocnijih biljega za plodnost i menopauzu
  (prije i poslije lijecenja) u cilju pomoci
  bolesnici u planiranju obitelji.
• Markeri za plodnost niski u vrijeme postavljanja
  dijagnoze
• 1. žena koja ima jaku želju za biološkim
  dijetetom može se odluciti na krioprezervaciju
  embrija prije KT ili odbiti KT ako je rizik
  recidiva vrlo mali
• 2. ona može takoder skratiti hormonsku terapiju
  kako bi pokušala zacece prije daljnjeg pada
  prirodnog fertiliteta
• 3. alternativno, ona se može odreci biološkog
  djeteta u buducnosti i tražiti druge nacine
  roditeljstva

30
PREDVIÐANJE BUDUCE PLODNOSTI

• Biljezi funkcije jajnika intenzivno proucavani
  u neonkoloških žena
• Razina hormona ovarija u serumu u ranoj
  folikularnoj fazi menstrulnog ciklusa (2.-4. d.)
  nagovješcuju uspjeh u lijecenju plodnosti.
• Opcenito, iako i nema menstrualnih ciklusa
• FSH lt 20 mIU/ml
• LH lt 20 mIU/ml
• estradiol (E2) gt 20 pg/ml
• pokazuju da je ovulacija moguca.

31
PREDVIÐANJE BUDUCE PLODNOSTI

• Drugi potencijalni biljezi funkcije ovarija
• Razina serumskog inhibina, AMH (serumski
  antimullerian hormon), AFC (broj antralnih
  folikula) i volumen ovarija transvaginalnim UZV
• Viša razina serumskog inhibina, AMH i AFC tijekom
  rane folikularne faze menstr. ciklusa korelira s
  fertilitetom u opcoj populaciji žena.
• Nekoliko randomiziranih istraživanja rane faze
  kod lijecenih žena s RD potvrduju vrijednosti
  biljega vezanih za plodnost

32
PREDVIÐANJE BUDUCE PLODNOSTI

• Mjerenje ovarijalne funkcije prije pocetka
  terapije jer hormonska terapija može utjecati na
  vrijednosti markera bez stvarnog mijenjanja
  fertiliteta.
• Neke žene lijecene od RD imaju niske vrijednosti
  biljega
• menopauza i neplodnost mjesecima ili nekoliko
  godina.
• Razine biljega mogu se vratiti na premenopauzalne
  razine.

33
RAK DOJKE U MLADIH ŽENA ODABIR LIJECENJA I
PLODNOST

• Zakljucci
• Rak dojke u mladih žena je agresivnijih bioloških
  osobitosti, rijede
• hormonski ovisan, obicno opsežniji u momentu
  dg. i najcešce
• zahtjeva agresivniju terapiju.
• Trudnoca nakon RD ne povecava pojavu recidiva i
  smanjenje
• preživljenja ali uobicajeni protokoli lijecenja
  RD mogu oslabiti plodnost smanjenjem funkcije
  ovarija

34
RAK DOJKE U MLADIH ŽENA ODABIR LIJECENJA I
PLODNOST

• Zakljucci
• Bolesnica treba biti pravovremeno informirana o
  rizicima stadija bolesti i djelovanju terapije
  kako bi se savjetovala i odlucila o nacinu
  lijecenja i sacuvanja plodnosti (www.plwc.org,
  www.BreastCancer.Org/fertility_pregnancy_adoption.
  html, www.fertilityandcancerproject.org,
  www.fertilehope.org)
• 4. Potaknuti konzultaciju s ginekologom u vezi
  opcija sacuvanja plodnosti s minimalnom odgodom
  lijecenja i maksimalnim rezultatima

35
RAK DOJKE U MLADIH ŽENA ODABIR LIJECENJA I
PLODNOST

• ZAKLJUCCI
• 5. Potrebna su dodatna istraživanja funkcije
  ovarija prije i nakon KT da bi se bolje shvatio
  potencijal za plodnost i ciljano se primjenila
  adekvatna intervencija
• 6. Više podataka o utjecaju novih citostatika na
  funkciju ovarija za sigurniju procjenu rizika
  lijecenja