Protection c

1
Protection cérébrale
2
Protection cérébrale concepts
3
Pré synaptique
Post synaptique
Ca
NMDA
GLU
AMPA
GLU
Glutamine
GLU
Protéine G
métabotropique
GLU
Astrocyte
4
Agression cérébrale et reperfusion
Ca intracellulaire
Radicaux instables
Oxygène
Radicaux libres
Aggravation des lésions
5
Ischémie globale Zones critiques Hippocampe,
noyaux gris centraux, cortex profond
Ischémie focale Zone de pénombre
Conséquences - modèles expérimentaux
différents - thérapeutiques différentes
6
Mort cellulaire aiguë nécrose ischémique
Ischémie
Mort cellulaire programmée ou retardée apoptose

• 24 48 h
• Modifications histologiques différentes
• Synthèse de nouvelles protéines

7
Cibles de la protection cérébrale

• Réduire lactivité métabolique cérébrale
  (anesthésiques, hypothermie)
• Réduire les flux ioniques transmembranaires
• Blocage des canaux sodiques (lidocaïne, riluzole)
• Blocage des canaux calciques (nimodipine)
• Action sur les acides aminés excitateurs
• Réduire leur libération
• Bloquer leurs effets (antagoniste du récepteur
  NMDA)
• Capture des radicaux libres
• Méthylprednisolone
• tirilazad

8
Protection cérébrale barbituriques
Etudes expérimentales

• Actifs dans lischémie focale
• Mécanisme baisse de la CMRO2 avec maintien du
  couplage de débit
• Nécessité dune activité électrique EEG
• Effet plafond lorsque lEEG est nul
• Abaissent la PIC
• Autres effets
• Réduisent lentrée du calcium dans la cellule
• Inhibent la formation de radicaux libres

9
Protection cérébrale barbituriques
Etudes cliniques

• Administration systématique ne modifie pas la
  survie du traumatisé crânien (Ward 1985)
• R.P.C. 1999 réservés à léchec du traitement
  conventionnel
• Pas deffet protecteur après arrêt cardiaque
• Nussmeier 1986 effet  protecteur  au cours de
  la CEC

10
Protection cérébrale kétamine

• Classiquement contre-indiquée au cours du
  traumatisme crânien (risque dHIC)
• Expérimentalement effet anti-NMDA
• Clinique données récentes

11
8 patients, traumatisme crânien grave, sous
propofol. Kétamine IV 1,5 - 3 - 5 mg/kg à
6h dintervalle
Pas de variation DTC, SjO2
Albanèse 1997
12
Protection cérébrale nimodipine (1)

• Nimodipine prévention du vasopasme dans
  lhémorragie méningée
• Pas deffet vasodilatateur
• Pas deffet après arrêt cardiaque
• 1994 étude multicentrique européenne négative

13
Protection cérébrale nimodipine (2)

• 138 patients avec traumatisme crânien grave et
  HSA traumatique
• Traitement débuté dans les 12 heures
• Nimodipine (ou placebo) 3 semaines

Evolution défavorable
P0,02
Harders 1996
14
Protection cérébrale tirilazad (1)

• Famille des lazaroïdes (fonction 21 amino
  stéroïdes)
• Inhibiteur de la peroxydation lipidique protège
  les lipides membranaires des effets des radicaux
  libres

15
Protection cérébrale tirilazad (2)
1120 patients avec TC (dont 957 graves) Tirilazad
10 mg/kg IV pendant 5 jours
Si hémorragie méningée
Evolution à 6 mois
Décès
P 0,02
NS
Marshall 1998
16
Protection cérébrale érythropoïétine (EPO)

• EPO présente dans le cerveau ainsi que son
  récepteur
• Action
• Facteur de croissance
• Anti-apoptotique
• Anti inflammatoire
• ? érythropoïèse

17
Protection cérébrale érythropoïétine (EPO)

• 40 patients avec AVC sylvien (8premières h)
• Dose 33000 U/j pdt 3 j
• Randomisé contre PCB
• Résultats
• Amélioration fonctionnelle à J30
• Tendance à réduction de la taille de linfarctus

Ehrenreich H, Mol Med, 2002
18
Protection cérébrale érythropoïétine (EPO)

• 20 patients avec ACR récupéré
• EPO 40 000 UI puis toutes les 12h/48h
• Résultats
• 55 survie à J30, avec peu ou pas de séquelles
• Pas de complication
• Etude multicentrique en cours

Cariou A, SRLF 2005
19
Hypothermie mode d'action

• CMR varie avec t 5-6 par C
• EEG plat à 20C
• t en dessous de 20C CMR
• barbituriques
• hypothèse classique t agit par dépression
  métabolique

20
Hypothermie mode d'actionRésultats
expérimentaux

• Hypothermie 30-35 protectrice chez le rat
  (Ridenour 1992) et le chien (Weinrauch 1992)
• Efficace avant l'agression et précocement après
• Efficace pour ischémie globale et focale, et
  après traumatisme cranien (Clifton 1991)
• Hyperthermie délétère t cérébrale à 39
  diminue la survie

21
Hypothermie mécanismes d'action

• Dépression métabolique insuffisant
• libération d'acides aminés excitateurs
• formation de radicaux libres
• Modifications des réactions enzymatiques (NO
  synthase, phospholipase, ...)

22
Hypothermie clinique

• Clifton 1993
• 46 traumatisés craniens
• hypothermie 32-33 / controle
• maintien 48h
• GOS à 3 mois meilleur après hypothermie
• Shiozaki 1993
• 33 traumatisés craniens / PIC incontrolable
• hypothermie 34 / controle
• hypothermie PIC, DSC, survie (50 vs 15)

23
Glasgow Outcome Scale

• 1 décès
• 2 état végétatif
• 3 handicap sévère (dépendant)
• 4 handicap léger (autonome)
• 5 bonne évolution (reprise du travail)

24
Marion 1997 site de mesure de t

• 40 premiers patients
• mesure de température intra cérébrale
  (thermistance sur DE) comparée à température
  rectale
• résultats
• 4000 couples de mesures
• 95 des cas différence lt 0,5C

25
Marion 1997 traitement de base

• pression de perfusion maintenue à 70 mmHg
• soustraction de LCR
• mannitol systématique ( 25-50 g /6-8h)
• si échec (PIC gt 20 mmHg) barbituriques
• si échec vasopresseurs

26
Marion 1997 patients
hypother mie (n22) controle (n26) Age 3112
3515 Sexe (M/F) 36/4 33/9 Glasgow
3-4 18 16 5-7 22 26 Chirurgi
e 13(32) 20(48)
27
Marion 1997 résultats I
GOS à 12 mois tous patients
hypothermie (n39) controle (n42) 1 9(23)
10(24) 2 3(8) 8(19) 3 3(8) 8(19) 4 9(23)
5(12) 5 15(38) 11(26)
62 bons résultats
38
28
Marion 1997 résultats II
GOS à 12 mois patients glasgow 5-7
hypother mie (n22) controle
(n26) 1 2(9) 6(23) 2 1(5) 4(15) 3 3(14)
6(23) 4 5(23) 2(8) 5 11(50) 8(31)
73 bons résultats(p0.04)
39

• Après ajustement sur TDM NS

29
Marion 1997 conclusions

• Une hypothermie à 33C, appliquée tôt, pendant
  24h, améliore l'évolution des TC dont le score de
  Glasgow initial est entre 5 et7, à 3 et 6mois.
  Les résultats suggèrent une amélioration à 12
  mois.

30
Hypothermie effets délétères

• effets cardiaques
• baisse contractilité myocardique
• troubles du rythme
• effets sur la coagulation
• allongement TQ, TCA
• thrombopathie
• risque infectieux

31
Clifton 2001 traitement de base

• Sédation morphine/norcuron
• pression de perfusion maintenue à 70 mmHg
• soustraction de LCR, hyperventilation modérée
  (PaCO2 gt 30 mmHg)
• mannitol systématique ( 25-50 g /6-8h) jusqu à
  315 mOsm/kg
• si échec (PIC gt 20 mmHg) barbituriques
• si échec vasopresseurs

32
Clifton 2001 inclusion

• Patients avec TCG et GCS entre 3 et8
• (sauf pupilles aréctives)
• Exclusions
• traumatismes ouverts
• autres lésions à risque vital
• PAS lt 90 mmHg
• hémorragie

33
Clifton 2001 protocole hypothermie

• Objectif 33C dans un délai lt 8h après le TC
• Mesure t thermistance sur sonde urinaire
• Technique glaçage externe, lavage gastrique à
  l eau glacée, circuit du ventilateur à t
  ambiante
• durée 48h
• réchauffement lt 0.5C/2h

34
Clifton 2001 patients
hypother mie (n199) controle
(n193) Age 3112 3213 Glasgow
3-4 50 38 5-7 142 145 Chirur
gie 68(34) 69(36) Délai TC-33C 8.43.0
35
Clifton 2001 résultats I
GOS à 6 mois tous patients (n368)
hypothermie (n190) controle
(n178) 1 53(28) 48(27) 2
3 55 54
57 mauvais résultats
57
36
Clifton 2001 résultats II
GOS à 6 mois patients GCS 5-8 (n281)
hypothermie (n190) controle
(n178) 1 30(21) 32(23) 2
3 39 43
49 mauvais résultats
53
37
Clifton 2001 résultats III

• GCS 5-7, groupe normothermie
• dans l étude 1997 66 de mauvais résultats
  (réchauffement actif)
• 2001 52 de mauvais résultats (réchauffement
  passif)
• Csq ne pas réchauffer activement les patients
  hypothermiques

38
Hypothermie et neuro anesthésie

• 1001 patients avec HSA anévrysmale, clipping
  chirurgical
• Per op
• Normothermie 365C
• Hypothermie 33C (refroidissement de surface
  air froid pulsé)
• Anesthésie thiopental ou étomidate, rémi ou suf,
  N2O ou air, iso ou des
• Réchauffement après mise en place du dernier clip

Todd M, NEJM 2005
39
Hypothermie (n499) Normothermie (n501) p
Séjour réa 6 5 6 5
Séjour hôp 169 1611
décès J90 6 6
GOS 5 J 90 66 63 P 0,32
Barthelgt95 89 86 P0,23
Todd M, NEJM 2005
40
Hypothermie et arrêt cardiaque étude australienne

• Essai randomisé
• Multicentrique
• Inclusion ACR voie publique en FV, récupérés

Bernard et al. New England Journal of Medicine,
2002. 346 557.
41
Hypothermie et arrêt cardiaque étude australienne
Bernard et al. New England Journal of Medicine,
2002. 346 557.
42
Hypothermie et arrêt cardiaque étude australienne

• Refroidissement 330C par blocs glacés placés
  autour de la tête, du cou, tronc, membres pendant
  12h puis réchauffement actif
• Normothermie 370CTempérature monitorés via Swan
  ou sonde thermique vésicale

Bernard et al. New England Journal of Medicine,
2002. 346 557.
43
Hypothermie et arrêt cardiaque étude australienne
Outcome Normo Hypo OR unadj (95 CI) P NNT
GOS 4-5 9/34 (26) 21/43 (49) 2.65 (1.02-6.88) 0.046 4
Décès 23/34 (68) 22/43 (51) NS 0.145 NS

• Age délai ACR- ROSC modifie lévolution
• Après ajustement sur ces facteurs, OR augmente à
  5.25 (95 CI 1.47-18.76, p0.011) pour GOS 4-5

Bernard et al. New England Journal of Medicine,
2002. 346 557.
44
Hypothermie et arrêt cardiaque étude australienne

• Limitations
• Les cliniciens ne sont pas aveugles sur le
  traitement alloué
• Randomisation discutable (jour pair/ jour impair)
• Pas de suivi à long terme

Bernard et al. New England Journal of Medicine,
2002. 346 557.
45
Hypothermie et arrêt cardiaque étude européenne

• Essai randomisé,
• 9 centres dans 5 pays dEurope
• Inclusion ACR voie publique avec FV, age 18-75
  , 5-15 mins entre ACR et début réanimation, lt 60
  mins entre ACR et ROSC

The Hypothermia After Cardiac Arrest Study
Group. NEJM, 2002. 346 549.
46
Hypothermie et arrêt cardiaque étude européenne
The Hypothermia After Cardiac Arrest Study
Group. NEJM, 2002. 346 549.
47
Hypothermie et arrêt cardiaque étude européenne

• Refroidissement 320C-340C par air froid pulsé X
  24 hrs
• La température cible doit être atteinte en 4 h
  sinon, glaçage externe
• Temperature monitorée via sonde thermique
  vésicale

The Hypothermia After Cardiac Arrest Study
Group. NEJM, 2002. 346 549.
48
Hypothermie et arrêt cardiaque étude européenne
The Hypothermia After Cardiac Arrest Study
Group. NEJM, 2002. 346 549.
49
Hypothermie et arrêt cardiaque étude européenne

• Durée médiane entre ROSC début du
  refroidissement 105 min
• Durée médiane entre ROSC temperature cible 8
  hr
• 19 pts nont jamais atteint la température cible
• Nécessité de glace externe 70 des pts

The Hypothermia After Cardiac Arrest Study
Group. NEJM, 2002. 346 549.
50
Hypothermie et arrêt cardiaque étude européenne
Bladder Temperature in the Normothermia and
Hypothermia Groups.
The Hypothermia After Cardiac Arrest Study
Group. NEJM, 2002. 346 549.
51
Hypothermie et arrêt cardiaque étude européenne
Outcome Normo Hypo RR unadj (95 CI) P NNT (95 CI)
GOS 4-5 54/137 (39) 75/136 (55) 1.40 (1.08-1.81) 0.009 6 (4-25)
Décès 76/138 (55) 56/137 (41) 0.74 (0.58-0.95) 0.02 7 (4-33)
The Hypothermia After Cardiac Arrest Study
Group. NEJM, 2002. 346 549.
52
Hypothermie et arrêt cardiaque étude européenne
The Hypothermia After Cardiac Arrest Study
Group. NEJM, 2002. 346 549.
53
Hypothermie et arrêt cardiaque étude européenne

• Nombre total de complications similaires dans
  les 2 groupes (p0.09)
• (y compris infectieuses)

The Hypothermia After Cardiac Arrest Study
Group. NEJM, 2002. 346 549.
54
Hypothermie et arrêt cardiaque étude européenne

• Limitations
• Les cliniciens ne sont pas aveugles sur
  lallocation de traitement
• Inclusion seulement dACR avec témoins, ce qui
  représente un petit sous ensemble des ACR voie
  publique

The Hypothermia After Cardiac Arrest Study
Group. NEJM, 2002. 346 549.
55
Hypothermie et arrêt cardiaque les
recommandations 2003

• Qui?
• Patient comateux avec ROSC
• ACR extra-hospitalier
• FV
• Comment ?
• 32-34C
• Pendant 24 h
• Réchauffement spontané