Evaluation en m

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Evaluation en médecine périnatale
A partir de  The role of infection in preterm
labour and delivery . Paediatric and perinatal
epidemiology 2001 15(suppl.2) 41-56.
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• Revue de la littérature sur infection
  intrautérine et travail spontané, rupture
  prématurée des membranes, prématurité, et
  complications néonatales
• Ê HYPOTHESE DU ROLE DE LINFECTION
• expérimentation animale (injection
  intraamniotique de bactéries)
• infections systémiques maternelles (pneumonie,
  pyélonéphrite, malaria, fièvre typhoïde)
• rôle variable de lantibiothérapie
• infection intrautérine  chorioamniotite 
  définition à préciser?

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• ? DEFINITION
• bactériologique gold standardculture positive
• localisation intraamniotique idéal ponction
  de liquide amniotique par voie abdominale
  sinon risque de contamination dans la filière
  génitale
• localisation extraamniotique (membranes/chorion/co
  rdon) inconvénient résultats a posteriori
• histologique signes inflammatoires
• clinique ? 2 des signes suivants
• T gt37.8, tachycardie maternellegt100, LA teinté
  et/ou nauséabond, tachycardie foetalegt160, utérus
  contractile, hyperleucocytosegt15000/mm3, CRPgt15
  mg/l, métrorragies
• 12 des patientes avec MAP à membranes intactes
  avec culture LA ont des signes cliniques de
  chorioamniotite

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• ? MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES
• voie ascendante
• voie transplacentaire
• voie rétrograde (cavité péritonéale, et trompes
  de Fallope)
• iatrogène
• Arguments en faveur de linvasion microbienne
  extra à intraamniotique
• les femmes chez qui les 2 cultures ont été
  réalisées montrent que les germes sont isolées 2
  fois plus souvent dans l espace chorioamniotique
  que dans le LA
• les signes histologiques les plus importants sur
  les membranes se trouvent à lendroit de la
  rupture
• les cas dinfection pulmonaire congénitale sont
  associés à des signes inflammatoires des
  membranes
• les bactéries identifiées chez le nouveau-né
  sont celles présentes dans la filière génitale
• dans les grossesses gémellaires, les signes
  histologiques de chorioamniotite sont plus
  importants sur J1, et la concentration de germes
  est supérieure dans le LA de J1

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• ? DONNEES DOBSERVATION
• Prématurité
• 1/3 MAP et membranes intactes
• 1/3 MAP et RPM
• 1/3 indications maternelles et foetales
  (prééclampsie, RCIU, ...)

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• ... DONNEES DOBSERVATION
• Grossesses gémellaires et prématurité
• hypothèse principale surdistension utérine
• Invasion microbienne 12 des gémellaires / 22
  des singletons
• Infection peut être en cause, mais n explique
  pas l excès de prématurité constatée chez les
  gémellaires
• Béance cervicale entre 14 et 24 SA
• 52 culture LA
• Infection néonatale
• 4.3 pour 1000 prématurés / 0.8 pour 1000 nnés à
  terme
• Infection 33 des foetus si culture LA / 4
  des foetus si culture LA-
• Endométrite et prématurité
• Endométrite 19 si prématurité et RPM / 8 si
  terme et RPM
• 13 si prématurité à mb intactes / 6 si terme
  à mb intactes
• ? Rôle de linfection intrautérine à prendre en
  compte

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? RECHERCHE DE LIEN CAUSAL
Recherche dassociation entre un facteur (facteur
de risque, intervention, dépistage, traitement,
) et un indicateur (maladie ou ses
marqueurs) Enquêtes dobservation suivi de
cohortes / enquête cas-témoins Enquêtes
quasi-expérimentales ici-ailleurs /
avant-après Essai randomisé Méta-analyse

• Contrôle de l intervention (choix des sujets,
  suivi de l application de l intervention, choix
  des données recueillies)

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Inclusion de population indemne
COHORTE
Exposée (intervention)
Non exposée
malades
malades
Cohorte prospective EPIPAGE (en population)
niveau de soins et mortalité néonatale Cohorte
rétrospective corticothérapie anténatale et
LMPV (en milieu hospitalier)

• Comparaison de la fréquence de la maladie chez
  les exposés et les non exposés

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Inclusion d un échantillon de malades
CAS-TEMOINS
Malades (cas)
Choix de non malades (témoins)
avec intervention
avec intervention
Acide folique et anomalies de fermeture du tube
neural (1988-91 USA, 436 cas de spina bifida, 615
témoins indemnes, recherche de prise quotidienne
d acide folique avant et au début de la
grossesse)

• Comparaison de la fréquence de lexposition à
  lintervention chez les malades et les non malades

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Mesure dun indicateur dans une zone
ICI-AILLEURS
Application dune intervention dans cette zone
Mesure dans une zone voisine
Suivi échographique de la grossesse et morbidité
néonatale (malformations, RCIU) (respect des 3
échographies ou suivi échographique non limité)

• Comparaison de la fréquence de la maladie dans
  la région bénéficiant de lintervention par
  rapport à la région voisine

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Inclusion de sujets selon des critères stricts
ESSAI RANDOMISE
Intervention appliquée selon tirage au sort
Mesure de lindicateur chez tous les sujets inclus
Aspirine à faible dose en prévention de la
prééclampsie ERASME (inclusion de primipares,
randomisation aspirine/placebo, mesure du de
complications vasculaires) Absence de TV
systématiques en prévention de la prématurité
(inclusion de femmes enceintes suivies en
maternité, randomisation TV systématiques/pas de
TV, mesure du d accouchements prématurés)

• Comparaison de la fréquence de la maladie entre
  les deux groupes

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? ARGUMENTS DANS LA LITTERATURE

• Association statistique
• Explication physiopathologique
• Spécificité de lassociation
• Chronologie évènement-effet
• Force de lassociation
• Existence dune relation dose-effet
• Expérimentation humaine

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• Association statistique
• Fait du hasard?
• p0 fq prématurité hors infection
• p1 fq prématurité si chorioamniotite
• H0 p0 p1
• H1 p0 ? p1
• Test statistique calcule la valeur de p, degré de
  signification
• Si plt?, seuil de signification fixée a priori
  (5) on conclut H1
• Si p? ? H0 non rejetée

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Les risques d erreur
En population H0pas deffet H1effet de
linfection
Conclusion du test dans léchantillon H0pas
deffet H1Effet de linfection ? risque de
1ère espèce ? risque de 2è espèce 1- ?
puissance

• Quand test NS
• soit pas deffet
• soit effet mais manque de puissance

• Quand test S
• soit pas d effet mais ? chances de se tromper
• soit effet

Puissance ? quand échantillon petit quand
différence p1 p0 à mettre en évidence faible
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• Existence d un biais ?
• erreur systématique dans lestimation d un
  paramètre, due à la non représentativité de
  léchantillon
• ex de biais de diagnostic mesure de la
  fréquence des chorioamniotites dans les MAP avec
  RPM
• RPM à oligoamnios à ponction de LA impossible à
  sous-estimation de la fréquence de linfection à
  absence dassociation infection X prématurité
• Solutionméthodologie
• Non prise en compte dun facteur de confusion ?
• tiers facteur provoquant une erreur de mesure
  de lassociation entre facteur de risque et
  maladie, en raison de son association à la fois
  avec le facteur de risque et cette maladie
• Solutionméthodologie analyse statistique

Poids de naissance
Infection néonatale
Chorioamniotite
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• Explication physiopathologique vraisemblable
• Voie ascendante
• Germes pathogènes (Streptocoque B, E Coli,
  Trichomonas vaginalis, ...) germes autrefois
  considérés comme peu pathogènes (Ureaplasma
  urealyticum, Fusobacterium, Mycoplasma hominis,
  Gardnerella vaginalis, ...), non recherchés
  antérieurement
• Développement précoce aux 1er et 2è trimestres de
  la grossesse
• ex des amniocentèses à 17 SA 0.4 à 2.8 de
  culture LA à Ureaplasma ou Mycoplasma, et risque
  d avortement tardif ou de grande prématurité
  très élevé, parfois gt50
• Spécificité de lassociation
• Idéal facteur de risque cause nécessaire et
  suffisante à produire la maladie
• Spécificité rarement totale en médecine et en
  biologie

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• Chronologie lexposition au facteur de risque
  doit précéder la maladie
• Diagnostic dinfection souvent rétrospectif
• Infection cause ou conséquence du travail
  prématuré ou à terme ?
• Travail à dilatation cervicale ou rupture des
  membranes
• à exposition à la flore vaginale à infection
• Arguments
• 1 diagnostic dinfection à des stades
  subcliniques en dehors du travail, suivi des
  patientes RR8.64.8 15.4 davortement ou
  accouchement prématuré, délai moyen4semaines
• 2 si culture LA sur RPM, accouchement plus
  rapide que si LA stérile
• 3 infection tractus génito-urinaire (bactériurie,
  vaginose bactérienne, ) facteur de risque

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• Force de lassociation
• Association? Vraisemblance du lien causal ? (RR ?
  2)
• ! exprimée par le RR et non la valeur de p (degré
  de signification)

Chorioamniotite Oui Non Total
Prématurité Total Oui Non A b n1 C d n0 M1 m0 n
P1 tx préma avec chorioamniotite P0 tx préma
sans
Etudes de cohorte estimation de p1 et p0 RR
p1 / p0 a/n1 / c/n0 Dans tous les autres types
détude OR ad / bc OR plus éloigné de 1 que
RR - Quand maladie rare, OR RR
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• Existence dune relation dose-effet
• Ici, dosesévérité de linfection
• Arguments
• En ces de culture LA, concentration
  dendotoxines bactériennes supérieure dans les
  MAP à membranes intactes / patientes qui ne sont
  pas en travail
• Concentration de germes supérieure dans RPM en
  travail / RPM sans travail
• Taux davortement après injection dE Coli sur
  modèles animaux dose-dépendant

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• Expérimentation humaine essai randomisé
  ... Méta-analyse
• Dans des limites liées à léthique médicale
• ATB versus Placebo
• bactériurie asymptomatique
• RPM
• MAP à membranes intactes ?
• Infection 1 des nombreuses causes induisant la
  contractilité utérine et la dilatation cervicale,
  probable manque de puissance pour mettre en
  évidence un effet des ATB administrés à la
  population des patientes en MAP
• Les patientes présentant une chorioamniotite
  manifeste ont été exclues de ces essais pour
  bénéficier dune antibiothérapie systématique

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CONCLUSION Prématurité spontanée dorigine
infectieuse et infections néonatales  acquises 
après la naissance en pleine ré-exploration
germes pathogènes/non pathogènes, invasion
microbienne, définition bactériologique,
... Faisceau darguments en faveur de la relation
causale infection X prématurité Mais infection
intrautérine une cause de travail
prématuré peut être aussi secondaire ?
Pistes de travail 1 pourquoi certaines femmes
développent une infection ? 2 comment la
diagnostiquer rapidement ? Distinguer linfection
antepartum de linfection secondaire ? 3 quel
est le rôle de lantibiothérapie sur la morbidité
périnatale en cas de chorioamniotite avérée ?