Les Glycopeptides sont le traitement de r

1
Les Glycopeptides sont le traitement de référence
des pneumopathies à SARM
Pour

• Christophe Guervilly
• Jérôme Allardet-Servent
• DESC Réanimation médicale
• St ETIENNE - Juin 2005

2
Pneumopathie nosocomiale à S. aureus
Infection à S. aureus 15439 patients (Janvier
1997 Décembre 1999)
Sentry
Diekemia et al. CID. 2001.
3
Pneumopathie nosocomiale à S. aureus
Infection à S. aureus 15439 patients (Janvier
1997 Décembre 1999)
Sentry
Diekemia et al. CID. 2001.
4
VAP et germes résistants
135 VAP consécutives sur 25 mois n 77
bactéries résistantes n 58 autres bactéries
Trouillet et al. AJRCCM. 1998.
5
VAP et germes résistants
111 VAP à Cocci Gram positif
Trouillet et al. AJRCCM. 1998.
6
VAP et germes résistants
135 VAP consécutives sur 25 mois n 77
bactéries résistantes n 58 autres bactéries
Facteurs de risque VAP en régression logistique
Durée MV avant VAP gt 7 jours OR 6
1,6-23,1 p0,009 Antibiothérapie avant VAP
OR 13,5 3,3-55
p0,0003 Antibiotique large spectre OR
4,1 1,2-14,2 p0,025 (C3G,Fluoro,
Imipenem)
Trouillet et al. AJRCCM. 1998.
7
SARM et pronostic des VAP
Cohorte rétrospective n 74 PAVM à SAMS n
97 PAVM à SARM
Combes et al. AJRCCM. 2004.
8
SARM et pronostic des VAP
Cohorte rétrospective n 74 PAVM à SAMS n
97 PAVM à SARM
Combes et al. AJRCCM. 2004.
9
Quel antibiotique pour MRSA ?

• Glycopeptides Vancomycine
• Teicoplanin
• Oxazolidinone Linezolide Zyvoxid
• Quinupristin/Dalfopristin Synercid

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Glycopeptides Historique

• 1ère utilisation clinique 1958
• ATB de référence pour les MRSA
• 1ère souche intermédiaire ou GISA 1988
• Prévalence hGISA
• - Japon 20
• - EU 2

GISA CMI 4 - 16 mg/l GRSA CMI gt 32 mg/l
Ploy mc, Lancet 19883511212
11
Les autres Historique

• Quinupristin / Dalfopristin 1995
• Linézolide 1999 pour Entérocoque vanR

12
Glycopeptides vs autres

• Linezolide Zyvoxid
• - Rubinstein, CID 2001 32 402-412 PN
• - Wunderink, Clin Ther 2003 25 (3) 980-992
  PN
• - Wunderink, Chest 2003 124(5) 1789-1797 PN
• - Kollef, ICM 2004 30 388-394 PN
• - Stevens, CID 2002 34 1481-1490
  Toutes infections
• - Cepeda, JAC 2004 53 345-355 Toutes
  infections
• Quinupristin/Dalfopristin Synercid
• - Fagon, AJRCCM 2000 161 753-762

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Vancomycine vs Quinupristin/Dalpristin
Equivalence
Pneumopathies nosocomiales n 87
Quinupristin/Dalfopristin 7,5mg/Kg / 8h n 84
vancomycine 1 g/12h
p ns
Fagon. AJRCCM. 2000.
14
Linezolide vs Teicoplanin
Equivalence
Infection suspecté ou prouvé à gram n 100
Linezolide 600 mg/12h placebo-teicoplanin n
102 teicoplanin 400 mg/12h placebo-linezolide
p ns
Cepeda et al. JAC. 2004.
15
Linezolid vs Vancomycine
Equivalence
Open Trial
Infection hospitalière à MRSA n 240
Linezolide 600 mg/12h n 220 Vancomycine 1
g/12h
p ns
Stevens. CID. 2002.
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Linezolid vs Vancomycine
Equivalence
Pneumopathie hospitalière à MRSA n 23
Linezolide 600 mg/12h n 26 Vancomycine 1
g/12h
p ns
Stevens. CID. 2002.
17
Linezolid vs Vancomycine
Equivalence
Pneumopathies nosocomiales n 100
Linezolide 600 mg/12h aztreonam n 100
Vancomycine 1 g/12h aztreonam
p ns
Rubinstein et al. CID. 2001.
18
Linezolid vs Vancomycine
Equivalence
Rubinstein et al. CID. 2001.
19
Linezolid vs Vancomycine
Equivalence
Pneumopathies nosocomiales n 256
Linezolide 600 mg/12h, 7 - 21 j n 245
Vancomycine 1 g/12h, 7 - 21 j
p ns
Wunderink et al. Clin Ther. 2003.
20
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif
Wunderink et al. Chest. 2003.
21
Linezolide vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif
Pneumopathies nosocomiales
p0,009
p0,182
p0,04
p0,3
Wunderink et al. Chest. 2003.
22
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif
Bactériémie
p0,28
p0,49
10 / 18
7 / 16
4 / 6
3 / 8
Wunderink et al. Chest. 2003.
23
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif
ITT S.aureus (n 339)
ITT MRSA (n 160)
p0,131
p0,025
Wunderink et al. Chest. 2003.
24
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif
Wunderink et al. Chest. 2003.
25
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif
Wunderink et al. Chest. 2003.
26
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Méta-Analyse rétrospective de 2 études
déquivalences. Essais prospectifs, randomisés,
contrôlés vs placebo. Double aveugle, analyse en
intention de traiter (ITT). - Linézolide 600
mg/12 h Aztréonam 1-2 g/8 h pdt 7-21 j -
Vancomycine 1 g/12 h Aztréonam 1-2 g/8 h pdt
7-21 j Sélection des patients avec VAP
Kollef M et al, ICM 2004, 30388-394
27
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif
Kollef. ICM. 2004.
28
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif
Objectifs - Survie hospitalière. -
Guérison clinique résolution des symptômes,
amélioration ou absence de progression des
images radio. - Echec clinique
persistance/progression des symptômes, ou
administration dautres ATB.
Kollef et al. ICM. 2004.
29
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif

• Critères dinclusion
• Au moins deux des signes suivants toux,
  sécrétions purulentes, auscultation
  pathologique.
• Bactérie pathogène dans prélèvement respiratoire
  ou hémoculture.
• Au moins deux signes de SIRS.
• Présence dune opacité radiologique évolutive
• Examen direct et culture positive à Gram

Kollef et al. ICM. 2004.
30
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif
Critères d exclusion - Patient
moribond - Infection à Gram
LinézolideR et/ou VancoR - Infection à
Gram -

• Monitorage Vancocinémie chez IR les autres.
• - Objectif TR 5-10 µg/ml, Pic 25-40
  µg/ml.
• - Adaptation par pharmacien indépendant.

Kollef et al. ICM. 2004.
31
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif
264 VAP à Cocci Gram positif
Kollef et al. ICM. 2004.
32
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif
264 VAP à Cocci Gram positif
Kollef et al. ICM. 2004.
33
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif
111 VAP à S.aureus en ITT dans groupe Vancomycine
n 87
n 12
n 11
n 1
n 0
CMI, µg/mL
Kollef et al. ICM. 2004.
34
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif
Ventilator Associated Pneumonia
p 0,02
p 0,06
p 0,07
p 0,001
Kollef. ICM. 2004.
35
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif
Kollef et al. ICM. 2004.
36
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif
Kollef et al. ICM. 2004.
37
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif
Ventilator Associated Pneumonia
p 0,07
p 0,15
p 0,19
p 0,02
Kollef. ICM. 2004.
38
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif
Kollef et al. ICM. 2004.
39
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif

• Limites
• - Absence culture quantitative systématique
  pour le Diagnostic de VAP.
• - Pas de différence significative de mortalité
  dans les sous groupes VAP-Cocci et VAP
  S.Aureus lorsque le diagnostic microbiologique
  était rigoureux (Hémoc, LBA, PDP).
• Effectifs trop restreints

Kollef et al. ICM. 2004.
40
Linezolid vs Vancomycine
Cumul 2 études
Rétrospectif

• Finalement la combinaison de 2 études
  déquivalence avec des protocoles identiques est
  un ARTIFICE statistique qui permet d augmenter
  la puissance de l étude (diminue le risque d
  erreur ß), mais ne remplit pas les critères dune
  méta-analyse synthèse exhaustive (essais
  publiés et non publiés), rigoureuse et
  reproductible.

Kollef et al. ICM. 2004.
41
Vancomycine et poumon
Lamer. AAC. 1993.
Patients n Vanco µg/ml dans Vanco µg/ml dans
Plasma ELF
1 10,9 2,5
2 33,5 5,6
3 37,4 4,2
4 25,2 4,5
5 17,3 0,4
6 31,4 4,2
7 13,9 3,9
8 31,7 6,3
9 13,9 5,6
10 28,4 8,1
11 33,9 7,5
12 15,9 1,4
13 9 1,8
14 32,9 6,3
Total 24 10 4,5 2,3
42
Vancomycine et poumon
Lamer et al. AAC. 1993.
43
Glycopeptides Quel usage ?
Enquête de pratique 9801 ARE contactés, 742
réponses analysables

• Utilisation
• - Vancomycine 56
• - Vancomycine et Teicoplanin 29
• - Teicoplanin 1
• Modalités d administration
• - Vancomycine débit continu CIV 69 , 31
  mg/kg/j et dose de charge dans 70 de 15
  mg/kg (53 ).
• - Vancomycine discontinu IIV 48 , 30 mg/kg/j
  en 1 ou 2 doses (52 ) et dose de
  charge dans 19 de 15 mg/kg (53 ).
• Objectifs thérapeutiques
• - IIV résiduel 14 µg/mL , pic 24 µg/mL
• - CIV 25 /- 5 µg/mL

Réanimation. 2002.
44
Guidelines ATS 2005
Lamer. AAC. 1993.
45
Vancomycine bolus ou continu ?
Prospectif, randomisé, double aveugle -
Groupe IIV (n58) 15 mg/kg/12 h sur 1h -
Groupe CIV (n61) bolus 15 mg/kg, 30 mg/kg/j
Objectifs - IIV 10-15 µg/mL - CIV
20-25 µg/mL
Wisocky et al. AAC. 2001.
46
Vancomycine bolus ou continu ?
Groupe IIV Groupe CIV Délai pour
atteindre cible, h 51 39 36 31
Nombre de dosages 11,8 3,9
7,7 2,2 Posologie cumulé sur 10j, g²
818 414 Coût du traitement sur 10j,
454 137 321 81 p lt 0,05
Wisocky et al. AAC. 2001.
47
Vancomycine bolus ou continu ?
Wisocky et al. AAC. 2001.
48
Effet secondaire Linézolide

• Durée de traitement dépendant
• - lt 15 j bonne tolérance
• - gt 15 j hors AMM
• hématologiques anémie, agranulocytose,
• thrombopénie (32 vs 1.9 si gt 10
  j)
• neuropathie périphérique régressive
  (optique)
• syndrome sérotoninergique
• Stevens Jonhson (4 cas)
• acidose lactique fatale (1 cas)

49
Effet secondaire Linézolide
50
Effet secondaire Vancomycine

• Toxicité rénale
• Red man syndrom...
• Résistances VISA, VRSA

51
Que faire en cas de GISA ?

• Si traitement par Vancomycine
• - débit continue
• - Taux gt 30 µg/ml
• - association recommandée
• glycopeptides- ßlactamines (imipenem-
  cefpirome) ou synercid (synergie testée
  in vitro )

• Si traitement par Linézolide
• PAS d association avec vanco, fosfo,
  ciprofloxacine Effet antagoniste

Réanimation 13 (2004) 185-89
52
Coût du traitement journalier

• Vancomycine 6.76 E
• teicoplanine 50.7 E
• quinupristine-dalfopristine 57 E
• linézolide (iv ou po) 126 E