I vaccini anti-HPV

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• I vaccini anti-HPV

Commissione vaccini SIAIP
2
Composizione vaccini HPV

• particelle simil-virali (Virus-like Particles,
  o VLP)
• Adiuvanti

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Vaccini preventivi contro lHPV

• Gardasil (Merck)
• Quadrivalente (16/18/6/11)
• Via i.m. in 3 dosi (0, 2 e 6 mesi)
• Adiuvante alluminio idrossifosfato solfato
  amorfo (AAHS)
• Autorizzato per luso (FDA, EMEA), registrato in
  Italia
• Cervarix (GlaxoSmithKline)
• Bivalente (tipi 16/18)
• Via i.m. in 3 dosi (0, 1 e 6 mesi)
• Adiuvante AS04 (idrossido di alluminio e MPL)
• Autorizzato per luso (EMEA), registrato in
  Italia

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GARDASIL INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni
terapeutiche
Prevenzione

1. della displasia di alto grado del collo
   dellutero (CIN 2/3) e del carcinoma del collo
   dellutero HPV 6, 11, 16 e 18 correlati.
2. delle lesioni displastiche di alto grado della
   vulva (VIN 2/3) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati.
3. delle lesioni genitali esterne (condilomi
   acuminati) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati.

Fonte EMEA, RCP Gardasil, 2006
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GARDASIL INDICAZIONI TERAPEUTICHE

• Lindicazione è basata sulla dimostrazione di
  efficacia di Gardasil in donne adulte di età
  compresa tra 16 e 26 anni e sulla dimostrazione
  dellimmunogenicità di Gardasil in bambini ed
  adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni.

Fonte EMEA, RCP Gardasil, 2006
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CERVARIX INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni
terapeutiche
Prevenzione
- della neoplasia intraepiteliale della cervice
uterina di grado elevato (CIN di grado 2 e 3) e
del cancro della cervice uterina legato
causalmente al Papillomavirus umano (HPV) tipo 16
e 18. - Lindicazione è basata sulla
dimostrazione di efficacia in donne di età tra i
15 e 25 anni in seguito alla vaccinazione con
Cervarix e sulla immunogenicità del vaccino in
bambine e donne di età tra i 10 e i 25 anni.
Fonte EMEA, RCP Cervarix, 2007
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Studi condotti prima dellautorizzazione al
commercio

• Mirati a dimostrare
• Efficacia clinica ragazze e donne 15-26 anni
• Immunogenicità
• Gardasil ragazze e donne 9-26 anni
• Cervarix ragazze e donne 9-55 anni
• Sicurezza ragazze e donne 9-26 anni
• I criteri di inclusione negli studi differiscono
  tra prodotti

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Efficacia clinica

• Non è etico valutare lefficacia sui carcinomi
  invasivi, visto che le lesioni pre-cancerose
  possono essere diagnosticate e trattate
• Le lesioni CIN2 e gli adenocarcinomi in situ
  (AIS) sono considerati come un proxy adeguato
  per stimare lefficacia clinica verso il cancro
  della cervice

WHO, 2007
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Gardasil sintesi degli studi clinici di efficacia
N. protocollo fase dello studio 005 Fase II 013 Fase III (Future I) 007 Fase II 015 Fase III (Future II)
Disegno Studi multicentrici, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo
Principali esiti valutati negli studi di fase III Lesioni esterne anogenitali (condilomi), lesioni intraepiteliali di grado 1-3, o adenocarcinoma in situ o cancro anogenitali, correlate a HPV 6,11,16,18
Gruppi in studio e trattamenti ricevuti Gruppo vaccino tre dosi di vaccino quadrivalente Gruppo placebo tre dosi di placebo-contenente il solo adiuvante
Soggetti 20.583 donne età 16-26anni Gruppo vaccino n 10.291 Gruppo placebo n 10.292
Durata media follow up studi di fase III 3 anni dalla prima dose
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Gardasil Future II Valutazione di efficacia

• Esiti considerati
• lesioni CIN2/3, Adenocarcinoma in situ (AIS) o
  cancro del collo dellutero da HPV 16 o 18
• Follow up 1 e 6 mesi dopo la terza dose
  successivamente con cadenza annuale (cioè 2, 3 e
  4 anni dopo la prima dose)

Fonte Future II study group. NEJM May 2007
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Gardasil Future II Valutazione di efficacia
1. Popolazione Per Protocollo (PPE 87 delle
donne partecipanti)

• 3 dosi entro 1 anno dallarruolamento
• Ricerca DNA HPV (PCR) e ricerca anticorpale HPV
  16/18 negativa allarruolamento
• Ricerca DNA HPV (PCR) negativa fino ad 1 mese
  dopo la terza dose
• assenza di violazioni maggiori dal protocollo (ad
  es. terapia immunosoppressiva)
• Efficacia misurata a partire da un mese dopo la
  terza dose

Fonte Future II study group. NEJM May 2007
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2. Popolazione suscettibile non ristretta (95
del totale)
Gardasil Future II Valutazione di efficacia

• Somministrazione di almeno 1 dose
• negative per PCR e ricerca anticorpale HPV 16/18
  allarruolamento
• Efficacia misurata a partire da 1 giorno dopo la
  1 dose

Fonte Future II study group. NEJM May 2007
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3. Intention to treat population (ITT, tutte le
partecipanti)
Gardasil Future II Valutazione di efficacia

• Somministrazione di almeno 1 dose di vaccino
• Tutte le donne inizialmente randomizzate, incluse
  quelle con infezione da HPV 16/ 18
  allarruolamento
• Efficacia misurata a partire da 1 giorno dopo la
  1 dose
• Efficacia valutata anche per le lesioni di alto
  grado causate da tipi di HPV non contenuti nel
  vaccino.

Fonte Future II study group. NEJM May 2007
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GARDASIL Studio FUTURE II - Popolazioni
analizzate e risultati
Popola- zione Gruppo vaccino Casi ( Partecipanti) Gruppo placebo Casi (Partecipanti) Efficacia (IC 95)
PPE 1 (5.305) 42 (5.260) 98 (86-100)
Suscettibile non ristretta 3 (5.865) 62 (5.863) 95 (85-99)
ITT 83 (6.087) 148 (6.080) 44 (26-58)
HPV 52 allarruolamento ed in altri 5 prelievi
durante il follow up ed il trattamento HPV 16
isolato in un solo prelievo durante il follow up
Fonte Future II study group. NEJM May 2007
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GARDASIL Analisi dei 4 studi combinati -
Popolazioni analizzate e risultati
Popolazione Gruppo vaccino Casi (Partecipanti) Gruppo placebo Casi (Partecipanti) Efficacia (IC 95)
PPE 1 (8.579) 85 (8.550) 99 (93-100)
Suscettibile non ristretta 3 (9.729) 121 (9.737) 98 (93-100)
ITT 142 (10.291) 255 (10.292) 44 (31-55)
ITT, tutti i casi da qualunque HPV 394 (10.291) 483 (10.292) 18 (7-29)
Fonte Future II study group, Lancet 2007
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Cervarix sintesi degli studi clinici di efficacia
N. protocollo fase dello studio 001 Fase II 007 Follow up dello Studio 001 008 Fase III
Disegno Studi multicentrici, randomizzati, in doppio-cieco, controllati
Principali esiti considerati negli studi di fase III Lesioni intraepiteliali cervicali di grado 1-3, o cancro cervicale, correlate a HPV 16-18
Gruppi in studio e trattamenti ricevuti Studio 008 Gruppo vaccino tre dosi di vaccino bivalente Gruppo controllo tre dosi di vaccino anti epatite A
Soggetti Studio 008 18.644 donne età 15-25 anni Gruppo vaccino n 9.319 Gruppo controllo n 9.325
Durata media follow up Studio 007 6,4 anni dopo la prima dose Studio 008 15 mesi dopo la prima dose
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Cervarix Studio 008 Valutazione di efficacia

• Popolazione
• Donne tra 15 e 25 anni di età
• negative per HPV 16,18 sia alla PCR che alla
  ricerca degli anticorpi specifici circolanti
  valutati prima di iniziare il ciclo vaccinale
• vaccinate con almeno una dose.
• Follow up
• 6, 12 e 18 mesi dopo la prima dose

Fonte Lancet, Paavonen 2007
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Cervarix studio 008 analisi di efficacia

• Pre-specificata
• lesioni CIN2 da HPV 16 o 18
• Post-hoc
• Ulteriore valutazione delle lesioni CIN 2 con
  infezione da più tipi di HPV. Attribuzione della
  lesione CIN 2 al tipo di HPV che era già
  presente nei prelievi precedenti la diagnosi.

Fonte Lancet, Paavonen 2007
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CERVARIX Studio 008 Valutazione di efficacia
Analisi Gruppo vaccino Casi (Partecipanti) Gruppo placebo Casi (Partecipanti) Efficacia (IC 95)
Pre-specificata 2 (7.788) 21 (7.838) 90 (53-99)
Post hoc 0 (7.788) 20 (7.838) 100 (74-100)
Esiti primari lesioni CIN2 da HPV 16 o 18
da Paavonen, Lancet 2007
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CERVARIX Studio 001-007 Valutazione di
efficacia fino a 4,5 anni di follow-up
Esiti valutati Gruppo vaccino Casi (Partecipanti) Gruppo placebo Casi (Partecipanti) Efficacia (IC 95)
CIN 2 da HPV 16/18 0 (481) 5 (470) 100 (-8-100)
CIN 2 da qualunque HPV 3 (481) 9 (470) 67 (-31-94)
da Harper, Lancet 2006
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Immunogenicità

• La base principale della protezione verso
  linfezione sono gli anticorpi neutralizzanti,
  tipo-specifici.
• Non è stato identificato un livello minimo
  anticorpale associabile alla protezione per
  (correlato sierologico di protezione).
• Le metodiche di misurazione degli anticorpi non
  sono standardizzate.
• Gli studi condotti per I due prodotti hanno
  utilizzato metodiche diverse (Gardasil cLIA
  Cervarix ELISA)

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Percentuale di sieroconversione allHPV 6, 11,
16, 18 al settimo mese dallarruolamento
HPV 6 HPV 11 HPV 16 HPV 18
Donne, 16-23 anni 100 100 100 99,1
Ragazze, 10-15 anni 100 100 100 100
Ragazzi, 10-15 anni 100 100 100 99,7
Fonte Block et al, Pediatrics 2007
23
Gardasil Medie Geometriche anticorpali dopo
terza dose, per tipo di HPV e anno di età
Fonte Giuliano et al. J Infect Dis 2007
24
Cervarix Persistenza dei titoli anticorpali fino
a 4.5 anni dalla terza dose
log (ELU/ml)
HPV-16
10000
Vaccino HPV-16 IgG
sieropositivi
Placebo IgG
1000
100
10
1
mese 0
Mese 7
mese 12
mese 18
M25-M32
M33-M38
M39-M44
M45-M50
M51-M53
HPV-001
HPV-007
Mese di follow up
Fonte Harper et al. Lancet 2006
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Cervarix persistenza dei titoli anticorpali
fino a 4.5 anni dalla terza dose
log (ELU/ml)
HPV-18
10000
Vaccino HPV-18 IgG
sieropositivi
Placebo IgG
1000
100
10
1
mese 0
mese 7
mese 12
mese 18
M25-M32
M33-M38
M39-M44
M45-M50
M51-M53
HPV-001
HPV-007
Mese di follow up
Fonte Harper et al. Lancet 2006
26
Memoria immunitaria dopo vaccinazione
GMT HPV 16
Gruppo Gardasil (Popolazione per
protocollo) Gruppo Placebo (Popolazione per
protocollo) Persone sieropositive/PCR negative
per HPV allarruolamento (pregressa infezione
naturale)
GMT HPV 18
Mesi dalla prima vaccinazione
Fonte Olsson et al, Vaccine 2007
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GARDASIL FUTURE II. EVENTI AVVERSI
Placebo N ()
Vaccino N ()
Differenza di rischio (95 CI)
457 448 378 (84.4) 372 (83.0) 275
(61.4) 6019 45 (0.7) 3 (lt0.1)
454 447 348 (77.9) 339 (75.8) 268
(60.0) 6031 54 (0.9) 2 (lt0.1)
6.5 (1.4-11.7) 7.2 (1.9-12.5) 1.4
(-5-7.8) -0.1 (-0.5-0.2) 0 (-0.1-0.1)
Eventi avversi entro 15 giorni n. donne
vaccinate con 1 dose n. donne con follow-up
completo Soggetti con 1 evento () Reazioni
locali Dolore Eventi avversi sistemici Eventi
avversi gravi, tutte le partecipanti Qualunque
evento grave Evento grave al sito di iniezione
Fonte Future II, NEJM May 2007
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CERVARIX STUDIO 008. EVENTI AVVERSI
Placebo N ()
Vaccino N ()
Eventi avversi entro 7 giorni n. donne con
follow-up completo Dolore Rossore Febbre Event
i avversi gravi, durante lintero
studio Qualunque evento grave Evento grave
vaccino-correlato Esordio malattie
croniche Esordio malattie autoimmuni
3077 2786 (90.5) 1348 (43.8) 381
(12.4) 9319 330 (3.5) 9 (0.1) 143 (1.5)
31 (0.3)
3080 2402 (78.0) 851 (27.6) 337
(10.9) 9325 323 (3.5) 6 (0.1) 154 (1.7)
26 (0.3)
Fonte Paavonen et al, Lancet 2007
29
USO DEI VACCINI HPV IN GRAVIDANZA

• Non essendo stati effettuati studi specifici sui
  vaccini HPV in donne in gravidanza il suo uso non
  è raccomandato.
• Incidenza di aborti spontanei, morti
  intra-uterine e anomalie congenite insorte
  accidentalmente durante gli studi clinici
  sovrapponibile nelle vaccinate e nel gruppo
  placebo, e coerenti con quanto osservato in
  giovani donne.
• ACIP, 2007 se vaccinazione in gravidanza,
  nessun intervento necessario. Rimandare il
  completamento del ciclo vaccinale a fine
  gravidanza

Fonte MMWR, March 2007
30
ALCUNE INFORMAZIONI DI RILIEVO

• I vaccini anti-HPV non hanno effetto terapeutico,
  né modificano in alcun modo la storia naturale di
  una infezione pre-esistente
• La presenza di infezione da HPV non modifica la
  frequenza di eventi avversi a vaccino
• Né il pap-test, né il test per la ricerca del HPV
  DNA sono pre-requisiti per lesecuzione della
  vaccinazione
• Non vi sono dati circa limpiego in soggetti con
  una risposta immunitaria ridotta
• Il pap-test deve essere regolarmente eseguito

Da Hildesheim et al, Lancet 2007
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Conclusioni sulle evidenze disponibili ad oggi
relative ai vaccini HPV

• Immunogenicità
• Elevata immunogenicità con tassi di
  siero-conversione gt98 per tutti i tipi di HPV
  target
• Efficacia
• Elevata efficacia nel prevenire le lesioni CIN2,
  nelle persone senza evidenza di pregressa
  infezione
• Sicurezza
• Buon profilo di sicurezza su oltre 10.000
  soggetti vaccinati
• nellambito dei programmi di sviluppo clinico di
  ciascun vaccino

32
I rischi da evitare

• False attese sugli effetti del vaccino
• Falsa sicurezza verso altre infezioni
  sessualmente trasmesse
• Minore adesione allo screening mediante
• Pap-test

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Gap conoscitivi bisognosi di ricerca
post-marketing

• Efficacia a lungo termine
• Pressione selettiva
• Cross-protezione
• Efficacia nei maschi