Meta-analyysit

1
Meta-analyysit
Jouko Miettunen, dosentti Psykiatrian
klinikka Oulun yliopisto jouko.miettunen_at_oulu.fi
2
Katsaukset ja meta-analyysit

• Katsaus
• Systemaattinen katsaus
• Meta-analyysi
• Yhdistetty eli pooled analyysi

3
Meta-analyysit

• Meta-analyysissa yhdistetään aiempien
  tutkimuksien tulokset, erityisesti
• kun aiemmat tulokset ovat ristiriitaisia
• kun vaikutuksen suuruus on epäselvä
• Useimmiten käytetään kokeellisten tutkimusten
  (esim. lääke tai terapia) arviointiin

4
Ensimmäinen meta-analyysi

• Eysenck esitti vuonna 1952 että ei ole todisteita
  psykoterapian toimivuudesta, tämä johti
  kiivaaseen keskusteluun.
• Smith Glass yhdistivät vuonna 1977 aiemmat 375
  psykoterapian vaikutusta tutkineet artikkelit ja
  yhteenvetona oli että psykoterapia todellakin
  toimii.

Smith Glass. Meta-analysis of psychotherapy
outcome studies. Am Psychol 1977 32 752-60.
5
Artikkelien haku

• Systemaattinen artikkelien haku
• Tutkimuskysymys?
• Inkluusio/eksluusio kriteerit
• otoskoko, diagnostiikka,
• Artikkelin kieli?
• Kirjallisuustietokannat
• PubMed, PsycINFO, Web of Science, EMBASE
• CINAHL, ERIC, Cochrane,
• Julkaistut ja julkaisemattomat tutkimukset?
• otetaan yhteyttä kirjoittajiin
• Kaksi arvioijaa arvioi kaikki artikkelit

6
Kokeellisten tutkimusten meta-analyysit

• Ylivoimaisesti suurin osa meta-analyyseista on
  kokeellisista tutkimuksista
• Haku meta-analysis AND trials antoi
  Pubmedissa syyskuussa 2009 yli 18000 hakutulosta
• Kliiniset kokeet, interventiot, ym.

7
Kokeellisten tutkimusten meta-analyysit

• Esimerkkejä
• Tamoxifen rintasyövän hoidossa
• Aspiriini sydän- ja verisuonitautien hoidossa
• Antibiootit lasten virtsatietulehdusten hoidossa

Bartolucci. Yonsei Med J 200748157-63.
8
Havainnollisten tutkimusten meta-analyysit

• Meta-analyyseissa havainnollissa tutkimuksissa
  voidaan tutkia riskitekijöitä (esim. passiivisen
  tupakoinnin yhteyttä keuhkosyöpään), sairauden
  yleisyyttä, tms.
• Saha ym. (PLoS Medicine 2005 2 e141) arvioivat
  skitsofrenian elinaikaiseksi prevalenssiksi
  0.4-0.7
• Polanczyk ym. (Am J Psychiatry 2007 164 942-8)
  arvioi ADHDn prevalenssiksi 5.6

9
Polanczyk ym. Am J Psychiatry 2007 164 942-8
10
Omia havainnollisia meta-analyyseja

• Sukupuolierot temperamenttipiirteissä
• Temperamenttipiirteiden väliset korrelaatiot
• Maiden väliset erot temperamenttipiirteissä
• Alkoholismin prevalenssi skitsofreniassa
• Kannabisdiagnoosien prevalenssi skitsofreniassa
• Sukupuolierot skitsotypaalisissa
  persoonallisuuspiirteissä

Miettunen ym. Pers Individ Dif 2006 411515-26
Miettunen ym. Compr Psychiatry 2007 48161-9
Miettunen ym. Psychiatry Res 2008 160 106-14
Miettunen Jääskeläinen. Schizophr Bull
(online) Koskinen ym. Acta Psychiatr Scand 2009
120 85-96 Koskinen ym. Schizophr Bull (online)
11
Tutkimusten yhdistäminen

• Tärkeintä yhdistämisessä on vaikutuksen
  voimakkuus ja suunta (effect size), ei
  tilastollinen merkitsevyys
• Onko aiempien tutkimusten tulokset samankaltaisia
  vai ei?
• heterogeenisyys / homogeenisyys
• Meta-regressiolla voidaan tutkia mitkä
  tutkimusten ominaisuudet vaikuttavat siihen että
  aiemmat löydökset eroavat toisistaan

12
Meta-analyysien ongelmia

• Alkuperäiset tutkimukset eroavat huomattavasti
  toisistaan (heterogeenisia), joten yhdistäminen
  ongelmallista, esim.
• eroja arviointimenetelmien käytössä
• Aineistot eri tavoin valikoituneet
• Tutkimukset eivät ilmoita kaikkia tietoja mitä
  haluttaisiin käyttää
• Meta-analyysin inkluusiokriteerit vaikuttavat
  tuloksiin
• Julkaisuharha (publication bias, file-drawer
  problem)
• Jos tutkimuksen tulokset eivät ole halutun
  mukaisia (esim. tilastollisesti merkitseviä),
  tulokset jätetään raportoimatta
• Osaratkaisu kliinisten kokeiden rekisterit

13
Tilastomenetelmät meta-analyyseissä
14
Tutkimusten yhdistäminen

• Tutkimuksissa esitetään tuloksia useilla eri
  tavoin
• Keskiarvoja, prosentteja, korrelaatioita,
  beta-lukuja, p-arvoja,
• Ensin arvioitava vaikutus (effect) jokaisesta
  tutkimuksesta
• Effect size -lukuja
• standardoitu keskiarvojen ero (keskiarvojen ero
  jaettuna yhdistetyllä keskihajonnalla)
• Cohenin d, Hedgesin g, Glassin ?
• Odds Ratio, Risk Ratio, prosenttiosuus
• Korrelaatiokerroin (Pearson r ym.)
• r, logOR ja d on mahdollistaa muuntaa vastaamaan
  toisiaan (Borenstein et al. 2009)

15
Tutkimusten yhdistäminen

• Artikkelien painotus
• Fixed effects -metodi
• Oletetaan että effect size on sama kaikissa
  aineistoissa eli sallitaan tutkimusten sisäinen
  vaihtelu mutta ei niiden välistä vaihtelua
• Käytännössä painotus perustuu otoskokoon
• Käytännössä epätodennäköistä
• Random effects metodi
• Oletetaan että effect size voi vaihdella
  tutkimusten välillä sallitaan tutkimusten sekä
  sisäinen että niiden välinen vaihtelu
• Painotus perustuu pääosin otoskokoon mutta ei
  niin vahvasti kuin fixed metodissa, painojen erot
  pienempiä
• Laatukriteereillä voidaan myös painottaa

16
Heterogeenisyys

• Cochranin Q tunnusluku
• Perustuu X2 testiin
• Riippuvainen artikkelien lukumäärästä
• Muunnos I2 (Q-df)/Q100
• df artikkelien lkm - 1
• 25 alhainen (low), 50 keskinkertainen
  (moderate) ja 75 korkea (high) heterogeenisyys
• Tulkinta kuinka suuri osuus kokonaisvaihtelusta
  tutkimusten välillä ei riipu sattumasta
• Kun tutkimuksia vähän, molemmat menetelmät ovat
  tehottomia

Cochran. Biometrics 195410101-29 Higgins
Thompson. Stat Med 2002211539-58 Ioannidis et
al. BMJ 2007335914-6.
17
Vaikutuksen suuruus
Pieni (small) Kohtalainen (moderate) Suuri (large) Erittäin suuri (very large)
Cohenin d 0.2 0.5 0.8 1.3
Pearson r 0.1 0.3 0.5 0.7
Odds Ratio 1.5 2.5 4 10
Prosenttiero 7 18 30 45
Ryhmien ero psosenttiyksiköissä, kun
prosentiosuudet välillä 15-85
Cohen. Psychol Bull 1992112155-9 Rosenthal. J
Soc Serv Res 19962137-59.
18
Meta-regressio

• Miten taustamuuttujat selittävät
  heterogeenisyyttä effect size lukujen välillä
• Taustamuuttujat liittyvät tutkimukseen ei suoraan
  henkilöihin
• Jatkuvia tai luokiteltuja muuttujia
• Esimerkkejä
• Miesten osuus prosentteina
• Aineiston keski-ikä
• Aineiston maa
• Tutkimusmenetelmät (esim. mittarit)
• Tutkimuksen laatu
• Tutkimuksen keruuaika (tai julkaisuvuosi)
• Diagnoosiryhmät
• Seurannan kesto

19
Meta-regressio

• Tutkitaan onko vaikutusta kovariaatilla (z-testi)
  tai luokitellaan tutkimukset kovariaatin mukaan
• Ei adjustoida tulosta!
• Vaihtoehtona meta-regressiolle on tutkia suoraan
  kovariaatin vaikutusta effektiin, jolloin
  tutkimuskysymys on eri ja data on erilaisessa
  muodossa (eli tallennetaan efektit esim.
  sukupuolittain)

20
Muita tilastomenetelmiä

• Diagnostisten testien ja seulojen meta-analyysi
  (Hasselblad Hedges. Psychol Bull
  1995117167-78)
• Bayesilainen meta-analyysi (Berry. Clin Trials
  2009628-41 Schmid. Eval Health Prof
  200124165-89)
• Faktorianalyysien meta-analyysi (Becker. Psychol
  Med 19961341-53)
• Rakenneyhtälömallitusten meta-analyysi (Cheung
  Chan. Psychol Meth 20051040.64)
• Puuttuvan tiedon imputointi, esim. kliinisten
  kokeiden vaste (Higgins ym. Clin Trials
  20085225-39)

21
Tilasto-ohjelmat

• STATA
• http//www.blackwellpublishing.com/medicine/bmj/sy
  streviews/pdfs/chapter18.pdf (Sterne ym. 2001)
• SPSS
• http//www.spsstools.net/Syntax/MetaAnalysis/
• http//mason.gmu.edu/dwilsonb/ma.html
• SAS
• http//mason.gmu.edu/dwilsonb/ma.html
• Excel, MIX
• http//mix-for-meta-analysis.info
• Metawin, RevMan, CMA

http//www.meta-analysis.com/pages/comparisons.htm
l
22
STATA -komentoja
meta Meta-analysis of Effects
metan Meta-analysis of Binary and Continuous
metap Meta-analysis of p-values
metareg Meta-analysis Regression
metacum Cumulative Meta-analysis
funnel Metan-based Funnel Graph (original)
funnel2 Funnel Graph (funnel, vars reordered)
labbe Metan-based L'abbe Graph
metannt Metan-based NNT metaninf Metan-based
Influence Analysis metainf Meta-based Influence
Analysis galbr Galbraith Plot for Heterogeneity
metabias Publication Bias in Meta-analysis
metatrim Trim and Fill Analysis
23
metan / meta

• meta estimate se_est , other analysis options
  display options

www.systematicreviews.com www.medepi.net/meta/soft
ware/Bradburn_metan_updates.pdf
24
metan aggr_d nonaggr_d aggr_nd nonaggr_nd, or
random xlab(1,1.5,2,3,4,5,6,7,8) boxsca(.5)
label(namevarreferen)
25
meta
meta ns_es ns_se if dglk4, graph(r) b2(effect
size) id(referen) boxysca(0.2) boxshad(4)
xlab(-2 (.2) 2) cline fmult(1.7) Meta-analysis
Pooled 95 CI Asymptotic
No. of Method Est Lower Upper
z_value p_value studies ----------------------
------------------------------------- Fixed
-0.211 -0.461 0.039 -1.656 0.098
11 Random -0.211 -0.461 0.039 -1.656
0.098 Test for heterogeneity Q 9.216 on 10
degrees of freedom (p 0.512) Moment-based
estimate of between studies variance 0.000
26
Meta-regressio
metareg cltj100 a_abuse a_dep firstepi, wsse
(lt_cj_s2) Iteration 1 tau2 0 Iteration 2
tau2 95.006306 Iteration 3 tau2
220.32289 Iteration 4 tau2 220.22458 Meta-ana
lysis regression No
of studies 21
tau2 method reml

tau2 estimate 220.2 Successive values of
tau2 differ by less than 10-4 convergence
achieved -----------------------------------------
-------------------------------------
Coef. Std. Err. z Pgtz
95 Conf. Interval ----------------------------
-------------------------------------------------
a_abuse .808918 11.16735 0.07
0.942 -21.07869 22.69652 a_dep
-1.906259 9.368306 -0.20 0.839
-20.2678 16.45528 firstepi 23.92398
6.576667 3.64 0.000 11.03395
36.81401 _cons 16.11195 14.30928
1.13 0.260 -11.93372 44.15761 ------------
--------------------------------------------------
----------------
27
STATA -komentoja

• metabias
• Performs statistical test of asymmetry in funnel
  plot (Begg graph) or Galbraith plot (Egger
  graph).
• (Optionally) gives graphical display
  corresponding to either

• metainf
• Assesses the influence of a single study

• metatrim
• Performs the Duval Tweedie Trim and Fill
  analysis.

28
Miten yhden tutkimuksen poisto vaikuttaa
tulokseen?
metainf ns_es ns_se if dglk3, random
referen(study)
29
galbr ns_es ns_se if dglk3, id(referen)
yline(0)
For each trial, the z statistic theta/setheta is
plotted against the reciprocal standard error
1/setheta. The (unweighted) regression line
constrained through the origin, with its 95
confidence interval, has a slope equal to the
overall log rate ratio, or log odds ratio, or log
hazard ratio in a fixed effects meta-analysis.
The position of each trial on the horizontal axis
gives an indication of the weight allocated to it
in a meta-analysis. The position on the vertical
axis gives the contribution of each trial to the
Q statistic for heterogeneity. In the absence of
heterogeneity we could expect all the points to
lie within the confidence bounds (positioned 2
units over and below the regression line).
30
Funnel Plot (Begg)
. metabias ns_es ns_se if dglk2 dglk4,
graph(begg) Note default data input format
(theta, se_theta) assumed. if dglk bipolar
disorders dglk schizophrenia Tests for
Publication Bias Begg's Test adj. Kendall's
Score (P-Q) 15 Std. Dev. of
Score 28.58 Number of Studies
19 z 0.52
Pr gt z 0.600
z 0.49 (continuity corrected)
Pr gt z 0.624 (continuity
corrected) Egger's test -------------------------
--------------------------------------------------
--- Std_Eff Coef. Std. Err. t
Pgtt 95 Conf. Interval ----------------
--------------------------------------------------
----------- slope -.3422245 .3470654
-0.99 0.338 -1.074469 .3900195
bias .6468728 .8071384 0.80 0.434
-1.05604 2.349786 -----------------------------
-------------------------------------------------
31
Funnel Plot (Begg)
32
metatrim es_ns se_ns, funnel print
33
Meta-analysis Pooled 95 CI
Asymptotic No. of Method Est
Lower Upper z_value p_value
studies -----------------------------------------
------------------ Fixed -0.040 -0.112
0.033 -1.069 0.285 32 Random -0.040
-0.112 0.033 -1.069 0.285
Filled Meta-analysis Pooled
95 CI Asymptotic No. of Method
Est Lower Upper z_value p_value
studies -----------------------------------------
------------------ Fixed -0.098 -0.163
-0.033 -2.959 0.003 42 Random -0.098
-0.163 -0.033 -2.959 0.003
34
Meta-analyysit - kirjallisuutta

• Cook ym. Methodological guidelines for systematic
  reviews of randomized control trials in health
  care from the Potsdam consultation on
  meta-analysis. J Clin Epidemiol 1995, 48, 167-71.
• Stroup ym. Meta-analysis of observational studies
  in epidemiology. A proposal for reporting. JAMA
  2000, 283, 2008-12.
• Cochrane Database for Systematic Reviews
  (www.cochrane.org)
• kerää tietyin laatukriteerein tehdyt
  meta-analyysit

35
Meta-analyysit - kirjallisuutta

• Blettner ym. Traditional reviews, meta-analyses,
  and pooled analyses in epidemiology. Int J
  Epidemiology 1999 28 1-9.
• Egger ym. Systematic reviews in health care. 2.
  painos. Lontoo BMJ Publishing Group, 2001.
• Sauerland Seiler. Role of systematic reviews
  and meta-analysis in evidence-based medicine. W J
  Surgery 200529582-7.
• Borenstein ym. Introduction to Meta-Analysis.
  Wiley, 2009.

36
Meta-analyysit - kirjallisuutta

• Gerber ym. Bibliographic study showed improving
  methodology of meta-analyses published in leading
  journals 1993-2002. J Clin Epidemiol
  200760773-80
• Sutton ym. Methods for Meta-analysis in Medical
  Research. London John Wiley, 2000.
• Sterne JAC (toim.). Meta-Analysis in Stata An
  Updated Collection from the Stata Journal, 2009.

Tämä esitys on netissä www.joukomiettunen.net/pre
sentations