Title: GLIKOPROTEIN VE GAG
1GLIKOPROTEIN VE GAG
2Glikoproteinler Oligosakkaridlere kovalent
olarak bagli proteinlerdir. Glikoproteinlerin
karbonhidrat zinciri genellikle dallidir ve
negatif yüklü olmayabilir. Karbonhidrat
içerikleri agirlik olarak 1den 85e kadar
degisir. Proteoglikan Proteinlere kovalan
olarak baglanmis glukozaminoglikanlardir.
Proteoglikanlarin ise karbonhidrat içerikleri
95ler oranindadir.
3- Glukozaminoglikan (GAG) Proteoglikanlarin
karbonhidrat kisimlaridir. Bunlar
glikoproteinlerin karbonhidratlarindan farkli
olarak düz zincirli yapilardir. Yapilari oldukça
basittir. Tekrarlayan disakkarid ünitelerinden
olusmus yapiladir. Glikoproteinlerin karbonhidrat
kismi genelde nötr yapilarken GAGlar üzerlerinde
çok fazla negatif yük tasiyan yapilardir. Negatif
yükleri yapilarindaki üronik asitlerin karbonil
grubundan ve sülfat gruplarindan kaynaklanir.
4(No Transcript)
5(No Transcript)
6Glikoproteinler tarafindan gerçeklestirilen bazi islevler Glikoproteinler tarafindan gerçeklestirilen bazi islevler
Çati molekülü Kollajenler
Kaydirici ve koruyucu ajan Müsinler
Tasima molekülü Transferrin, serüloplazmin
Immünolojik moleküller Ig, doku uyusmazlik antijenleri
Hormon hCG, TSH
Enzim ALP
Özgül khlarla etkilesim Bazi lektinler
7Hücre zarindaki glikoproteinlerin görevleri
- Hormon, virüs ve baska hücrelerce Hücrenin
taninmasini saglarlar (LFA-1, Mac-1, ICAM1-2,
PECAM1, ZP-3) . - Hücre yüzeyi antijenlerini olusturur (kan grubu
antijenleri gibi). - Hücre disi matriks elemani olarak görev yaparlar.
- Gastrointestinal ve genitoüriner sistemde müsin
salgisi olarak biyolojik koruyucu kaygan yapiyi
olusturmak.
8Glikoproteinler yapisal olarak 3 ana sinifa
ayrilabilir
- Karbonhidratlarin, proteinin serin, treonin gibi
OH grubu içeren aminoasidine baglanmasiyla olusan
O-bagli glikoproteinler - Karbonhidratlarin, proteinin asparajin
aminoasidinin amid azotuna baglanmasi ile olusan
N-bagli glikoproteinler - Glikozilfosfatidil inozitol (GPI) yardimiyla
proteinin karboksil ucu aminoasidine baglanmis
olanlar. Bu yapida GPIe baglanmis
karbonhidratlar fosfatidiletanolamin yardimi ile
amid bagiyla proteinin karboksil ucuna baglanir.
Bu olusan glikoprotein yapida GPInin yag
asitleriyle plazma membranina baglanir. Örnek
asetilkolinesterazin eritrosit membranina,
alkalen fosfatazin barsak ve plasentaya,
5-nükleotidazin hücrelere baglanmasi bu yolla
olmaktadir.
9Serin Treonin Tirozin
Asparajin
OH
N
DOLIKOL-P RETINIL-P
Glukoz
Glukoz
Galaktoz
Galaktoz
O-bagli glikoproteinler
N-bagli glikoproteinler
10Serin Treonin Tirozin
Amid bagi
Asparajin
Fosfatidil etanolamin
?
OH
N
Glukoz
Glukoz
Glukoz
Galaktoz
Galaktoz
Galaktoz
O-bagli glikoproteinler
N-bagli glikoproteinler
Glikozilfosfatidil inozitol (GPI)
?
GPInin yag asitleri ile membrana tutunur
11Glikoproteinlerin karbonhidrat içerikleri
L-fukoz, L-arabinoz ve L-iduronik asid hariç
genellikle D-heksozlardan (ve
bazende nöraminik asid eklenmistir) olusan dalli
heteropolisakkariddir.
- Oligosakkaridler proteinlere N veya O glikozid
bagi ile baglidir. N glikozid baginda seker
asparajin aminoasidinin yan zincirinin amid
grubuna, O glikozid baginda ise serin, treonin
aalerinin R grubunun OHli ile baglanir Bir
glikoprotein O ve N glikozid baglarinin sadece
bir tipini içerebildigi gibi her ikisinide
içerebilir.
12- O glikozid baglari genel olarak membranda bulunan
proteinler, müsinler, proteoglikanlar,
kollajenler, nükleer proteinler ve sitozolik
proteinlerde yer alir. - N-glikozid bagi içeren oligo sakkaridler,
kompleks oligosakkaridler (ki bunlar ayrica
N-asetilglukozamin, L-fukoz, NANA gibi sekerler
içerebilir) ve çok mannoz içerikli
oligosakkaridler olarak ikiye ayrilir.
13Sentez
- Önce GERda oligosakkaridlerin baglanacagi
protein sentezlenir ve ER lümenine verilir. - Proteinler ERdan golgiye dogru hareket ettikçe
sekerler proteinlere Glikotransferazlarca
eklenir. - Proteinlere seker gruplari UDP-glukaz,
UDP-galaktoz, UDP-N-asetil glukozamin, N-asetil
galaktozamin, GDP-mannoz, GDP-L-fukoz, CDP-N
asetil nöraminik asidden saglanir.
14Sentez sirasinda Dolikol fosfat ve retinil
fosfat olmak üzere karbonhidrat birimi
tasiyicisi olan 2 önemli molekül bulunmaktadir
- Dolikol fosfat kolesterol sentezinde olusan
izoprenoid birimlerden sentezlenir. - Dolikol fosfat endoplazmik retikulumda yer alir
- Retinil fosfat ise A vitamini türevidir.
- Her ikiside lipid yapilidir.
- Retinil fosfat normal gelisim için gerekli olan
glikoproteinlerin sentezinde ve mukus sentezinde
önemlidir. - Dolikol fosfat da N-asetilglukozamin ve mannoz
transfer reaksiyonlarina katilir. - Özellikle N-bagli glikozidlerin sentezinde
dolikol ve retinil fosfata gereksinim vardir.
O-baglilar gereksinim göstermez.
15- Golgide ECL alana salinacak olan proteinler
lümende serbest olarak bulunurken, hücre zari
yapisina katilacak olanlar, golgi zarina
katilirlar.
16- Golgide isleme tabi tutulan N-bagli
glikoproteinler mannizol kalintilarindan
fosforillenebilir. Golgide bulunan mannoz
6-fosfat reseptörleri, bu yapilarin mannoz
6-fosfat kalintilarini baglayarak lizozomlara
gitmelerine neden olur. - Glikolizasyonu inhibe eden moleküller
Tünikamisin, deoksinojerimisin, swainzonindir
(N-glikozillenmeyi inhibe ederler).
17Inhibitör Etki yeri
Tunikamisin Dolikol-Pa seker baglanmasini inhibe eder
Deoksinojerimisin Glikozidaz I-II inhibitörü
Swainzonin Mannozidaz II inhbitörü
18I-Cell hastaligi
- Mannozu fosforilleme yetenegi bozulmustur.
- Iskelet anomalileri, eklemlerde hareket
kisitliligi, kaba yüz görünümü ve agir psikomotor
bozukluk olusur. - Genelde 8 yas civarinda ölüm olusur.
- I-hücre hastalarindan elde edilen hücre
kültürleri normal lizozomal enzimlerin hemen
tümünden eksik bulunmustur. Hastalarin serum
örneklerinde ise bu lizozomal enzimlerin çok
yüksek düzeylerde bulundugu saptanmistir. Yani
lizozomal enzimler sentezlenmekte fakat lizozom
içine verilememekte, dolasima salinmaktadir. - yalanci Hurler polidistrofisi I-hücre hastaligi
ile yakindan iliskilidir fakat hastaligin seyri
hafifdir ve hastalar genelde eriskin yasa kadar
ulasirlar.
19(No Transcript)
20Glikoprotein sentez bozukluklarina bagli olusan hastaliklar Glikoprotein sentez bozukluklarina bagli olusan hastaliklar
Kanser Hücre yüzey glikanlarinda dallanma artisi metastaz olusumunda önemlidir
CDGS (karbonhidrattan yoksun glikoprotein sendromu) Özellikle merkezi sinir sistemini etkileyen N-glikan sentez bozukluklari
HEMPAS Özellikle eritrosit membranini etkileyen N-glikan sentez bozukluklari
Paroksismal nokturnal hemoglobinüri Yikim hizlandirici faktör (DAF) ve CD59un GPI çatilarinin biyosentezindeki kazanilmis kusurlar.
I-cell hastaligi Lizozomal enzim sentezi bozukluguna yol açan mannozun fosforillenme bozuklugu
21Hastalik Enzim eksikligi
Aspartilglukozaminüri 4-L-Asparilglikozilamin aminohidrolaz
?-mannosidozis ?-mannosidaz
?-mannosidozis ?-mannositoz
GM2 gangliosidozis varyant O (Sandhoff-Jatzkewitz hastalili) ?-N-asetilheksozaminidaz A ve B
GM1 gangliosidozis ?-galaktosidaz
Mukolipidozis I (sialidozis) Sialidaz
Fukosidozis ?-fukasidaz
22GLIKOZAMINOGLIKANLAR(GAG)
- GAG Tekrarlayan disakkarid ünitelerinden
olusmus, lineer polimer olan heteropolisakkaridler
dir. Glikoproteinlerin karbonhidrat kismi genelde
nötr yapilarken GAGlar üzerlerinde çok fazla
negatif yük tasiyan yapilardir. Negatif yükleri
yapilarindaki üronik asitlerin karbonil grubundan
ve sülfat gruplarindan kaynaklanir.
23- ÖzelliklerI
- Bu kompleksler negatif yükleri nedeni ile sivi
ortamda birbirlerini iterler ve çevrelerinde bir
su örtüsü vardir. Büyük miktarlarda su baglama
yetenegine sahip GAGlar ground substance
denilen jel bir matriks olustururlar. Müküs
sekresyonlarin visköz, kaygan özelligi GAGlarin
varligina baglidir. - GAG solüsyonu basiya ugradigi zaman su ayrilir ve
daha küçük hacmi isgal eder. Basi kalkinca eski
haline gelir. Bu özellik aköz humör ve synovial
sivinin esnekligini saglar.
24(No Transcript)
25(No Transcript)
26GAGlar
- Dokunun, hücre ve fibröz kompenentlerinin
kararliligini saglar. - Ayni zamanda vücudun tuz ve su dengesinide
saglamaktadirlar. - Örnek deri, tendon, kikirdak, baglar ve kemik
matriksin bag dokusu, ground substanceda
dagilmis, çözünmez proteinlerden olusur.
27GAG ve/veya proteoglikanlarin bazi islevleri
Ekstrasellüler alanin yapisal bilesenidir
Kollajen, elastin, fibronektin, laminin ve gelisme faktörleri gibi diger proteinlerle etkilesirler
Polianyon olarak polikatyonlari baglarlar
Dokularin karakteristik turgoruna katkida bulunur
Ekstrasellüler alanin süzgeç gibi davranmasini saglar
Hücre göçünü kolaylastirir (HA)
Korneal saydamligi saglar (KS, DS)
Sklerada yapisal rol oynar (DS)
Antikoagülen olarak davranir (heparin)
Plazma zari bilesenidir ve reseptör olarak davranir. Hücre yapismasina ve hücre-hücre etkilesimine katilir. (HS)
Böbrek glomerülü yük seçiciligini belirler (HS)
28- GAGlar uzun, çogunlukla dallanmamis ve
genellikle tekrarlayan disakkarit birimlerinden
(asit seker-amino seker) olusmus
heteropolisakkarid zincirleridir. - Amino sekerler genellikle pozitif yükü
kaldirilmis D-glukozamin veya
D-galaktozamindir. - Asit sekerler genellikle D-glukronik asit ve
L-iduronik asittir. - Tek istisna asidik seker yerine galaktoz içeren
keratindir.
29Kondraitin 4 ve 6 sülfat
- Disakkarid ünitesi N-asetilgalaktozamin ve
glukronik asit - Vücutta en fazla bulunan GAG
- En kisa polisakkarit zincire sahip olan GAGdir.
- Kartilaj, tendon, ligament,kemik, kornea ve
aortada yer alir - Proteoglikan kümeleri olusturur
- Kartilajda kollajeni baglar ve lifleri siki ve
kuvvetli bir ag seklinde tutar
30Keratan sülfat
- Disakkarid ünitesi N-asetilglukozamin ve
galaktoz (uronik asit yoktur) - En heterojen GAG
- Kondroitin sülfatla beraber kartilajda yer alir
- Korneada ve gevsek bag dokuda bulunur
31Hiyalüronik asit
- Disakkarid ünitesi N-asetilglikozamin ve
glukronik asit - Diger GAGlardan farki sülfatlanmamistir,
proteine kovalent olarak bagli degildir - Embriyonik dokularda özellikle fazladir.
Morfogenez ve yara onariminda hücre göçünde rol
oynar. - En fazla karbonhidrat içeren ve molekül agirligi
en fazla olan GAGdir. - Kayganlik saglar ve darbelerin etkisini azaltir
- Synovial sivi, aköz hümor, kordon kaninda ve
gevsek bag dokuda bulunur.
32Dermatan sülfat
- Disakkarid ünitesi N-asetilgalaktozamin ve
L-iduronik asit (degisik miktarlarda glukronik
asidle beraber). - Heparin benzeri antitrombik etkisi vardir. Fakat
heparinden farkli olarak minimal tam kan
antikoagülan ve kan lipid temizleyici
aktiviteleri bulunur. - Arter düz kas hücrelerinin sentezledigi ana
GAGdir. Plazmada LDLye baglanir ve
aterosklerozda önemli olabilir. - Korneada keratan sülfatla beraber korneal
saydamlikta rol oynar. - Sklerada yapisal rol oynar
- Deri, kan damari ve kalp kapakciklarinda bulunur
33Heparin
- Disakkarid ünitesi glukozamin ve glukronik asid
veya iduronik asit - Diger GAGlardan farkli olarak arterlerin ve
diger hücre içi hücrelerin bilesigidir - En fazla sülfatli formdur.
- Antikoagülandir ve lipid temizleyici etkisi
bulunmaktadir. Faktör IX ve XIe baglansa da en
önemli etkilesimi plazma antitrombin IIIle
gösterir. - Mast hücreleri, AC, KC ve deride yer alir
34Heparin sülfat
- Disakkarid ünitesi heparinle aynidir
- Bazal membranlarda ve tüm hücre yüzeylerinde
bulunan ekstrasellüler GAGdir. - Tip IV kollajen ve lamininle beraber glomerul
bazal membraninin bilesenidir. - Lipoprotein lipaz enzimi heparan sülfata bagli
olarak bulunur.
35Ekstraselliler matriksin diger glikoproteinleri
- Fibronektin
- Kollajen sentezleyen hücreler hücre yüzeyinde,
hücre disi yatakta ve kanda bulunan iri bir
glikoprotein olan fibronektin salgilarlar. - Fibronektin suda çözünür halde bulunur.
Fibronektin heparin, fibrin, kollajen, heparan
sülfat, DNA ve integrinler adi verilen bir grup
proteinle etkilesir. - Hücre adezyonu ve göçüne katilir.
- Hücre haberlesmesine katilirlar.
36Laminin
- Böbrek glomerülleri ve bazal laminanin ana
glikoproteinidir. - Bazal laminanin yapi taslari laminin, entaktin,
tip IV kollajen, heparin ve heparan sülfattir. - Laminin üç ayri polipeptid zincirinden olusur.
Hücre yüzeylerindeki tip IV kollajen, heparin ve
integrinlere ait baglanma bölgeleri bulunur.
37- Fibrillin
- Bir çok dokuda yer alan iri bir glikoproteindir
ve mikrofibrillerin yapi tasidir. - Fibroblastlar tarafindan salgilanir ve elastin
depolanmasini saglamak üzere mikrofibrillerin
içinde bir çati olusturur. - Entaktin glikoprotein yapidadir, laminine
baglanir ve hücre baglanma faktörü olarak is
yapar.
38- INTEGRIN Heterodimerik proteinlerdir. Her bir
alt birimi tek bir transmembraner hidrofobik
sarmalla hücre zarina tutunur. ? ve ? alt
üniteleri hücre disinda birlesir ve kollajen ve
fibronektin gibi hücre disi proteinler için özgün
baglanma bölgeleri olusturur. Integrinler ayni
zamanda reseptör ve sinyal ilertici olarakda
görev yapar. Integrinler yara bölgesinde
trombosit agregasyonu, doku tamiri, immün
hücrelerin aktivitesi ve dokunun tümörle
invazyonunu içeren çesitli olaylarin
düzenlenmesine katilir.
39Fruktoz 6 fosfat N-asetilglukozamin ve N-asetil
nöraminik asitin öncül molekülüdür.
40UDP-Glukoz
L-gulonolakton oksidaz enzimi insanlarda yoktur.
Bu nedenle C vitamini esansiyeldir.
2NAD H2O
UDP-Glukoz dehidrogenaz
2NADH 3H
L-Gulonat
L-Gulonolakton
UDP-Glukronik asid
D-Glukronat
L-ASKORBIK ASID
H2O
UDP
L-Ksililöz
- NADP bagimli ksilitol dehidrogenaz
- Eksikliginde esansiyel pentozüri görülür.
- Idrarda bolca L-ksililöz bulunur
- Askenazi yahudilerinde çok sik izlenen
asemptomatik genetik özelliktir.
GAG sentezi
GAG sentezi
Ilaç, toksin ve bilirubinlerin glukronidizasyonu
Ksilitol
Besin
D-Ksililöz 5-P
HMY
Sekil Glikozdan glukronik asid sentezi ve Uronik
asid yolu.
41- Hiyalüronik asid hariç GAG molekülleri
sülfatlanmistir. Sülfatin kaynagi
3-fosfoadenozil 5-fosfosülfattir
(PAPS). Sülfotransferaz enzimleri ile
gerçeklestirilir. PAPS ayni zamanda sülfatid
(sülfatlanmis glikosfingolipid) sentezinde de
kullanilir. - GAG yikimi GAGlar lizozomlarda yikilir. Yari
ömrü 120 gün olan keratan sülfat hariç GAGlarin
yarilanma ömrü kisadir. - Hyalüronidaz enzimi eksikligi yok
42Mukopolisakkaridozlar
- Hunter sendromu hariç hepsi ORdir.
- Prenatal tanilari vardir fakat etkin tedavileri
yoktur. - GAG yikiminda rol alan enzimler ayni zamanda
glikolipid ve glikoprotein yikiminda da rol
alirlar. Bu nedenle mukopolisakkaridozis
vakalarinda ayni zamanda lipidozis ve
glikoprotein oligosakkaridozisde görülür.
43- Nörolojik disfonksiyon ve yikim,
hepatosplenomegali ve / veya iskelet disostosisi
ve progresif hastalik mukopolisakkaridozisi
düsündürür. - Hastalarda tipik olarak kaba yüz görünümü,
korneal bulaniklik, organomegali, eklem katiligi,
iskelet deformiteleri, kisa boy, herniler ve bazi
hastalarda mental retardasyon olusur. - GAGlar konnektif dokunun temel bilesenlerinden
oldugu için, mukopolisakkaridozislerde kemik
degisiklikleri karakteristiktir.
Röntgenogramlarda izlenen degisikliklerin hepsi
birden Disostosis Multipleks olarak refere
edilir. - Hastalarda ek olarak kardiovasküler sistem,
karaciger, dalak, tendonlar, eklemler ve ciltte
yaygin olarak etkilenmektedir.
44- Dermatan sülfat, heparan sülfat ve keratan sülfat
mukopolisakkaridozis patogenezine katilan temel
GAGlardir. - Scheie hariç tüm tipler yasami kisaltir.
- Tüm tiplerde iskelet anomalileri vardir ama en
siddetli olarak Tip IV ve VIda izlenir. - Tip IH, IS, IV, VI, VIIde korneal bulaniklik
izlenir. - Tip IH, II III ve VIIde (VIIde hafif olmak
üzere) zeka geriligi bulunur. - Tip IS, IV, VI ise normal zekalidir.
- Tüm tiplerde eksik olan enzim asit
hidrolazlardir. Sadece Sanflippo TipCde Asetil
transferaz eksiktir.
45- Tanida
- Lizozomal enzim düzeyi ölçülür.
- Periferal kanda vokuollü lenfositler vardir
- Hunter sendromunda yaygin vokuollü hücreler diger
bir isimlendirme ile Gargoyle hücralari
izlenir. - Idrarda GAGlara rastlanir
46Hurler sendromu (MPS I H)
- ?-L-iduronidaz eksiktir en siddetli formdur.
- Ilk dekatta multiple progresif organ yetmezligi,
mental retardasyon ve ölümle karakterizedir. - Hasta dogumda normaldir, büyüme ilk yilda
hizlanmis olarak izlenir, daha sonra yavaslar ve
kisa boy meydana gelir. - Tani yaklasik olarak iki yasda organomegali,
korneal bulaniklik, kaba yüz görünümü, iri dil,
disostosis multipleks ve eklem katiligi ile
konulur. - Gelisme geriligi yaklasik olarak 12-28 aylarda
olusur ve zeka gittikçe geriler - Ek olarak isitme kaybi, kronik respiratuar
enfeksiyonlar, valvüler kalp hastaliklari ve
artmis intracranial basinç izlenir. - Koroner arterlerde birikimi iskemi ve erken ölüme
(10 yas altinda) neden olur. - Dermatan sülfat ve heparan sülfat yikimi
engellenmistir.
47Scheie sendromu (MPS IS)
- ?-L-iduronidaz eksiktir.
- Hastalarda korneada bulaniklik, eklem katiligi,
aort kapak hastaligi olusur. - Hastalar normal zeka ve yasam süresine sahiptir.
- Hastalarda dermatan sülfat ve heparan sülfat
birikir. - MPS 1H/S Hunter-Scheie sendromu Orta fenotipte
48Hunter sendromu (MPS II)
- Iduronat sülfataz eksiktir
- Xe bagli olarak kalitilir.
- Degisik derecelerde olabilir. Korneal bulaniklik
yoktur, isitme kaybi siktir, fiziksel deformite,
kaba yüz, eklem katiligi ve zeka geriligi olur - hepatosplenomegali ve iskelet deformiteleri
bulunur. Retinal dejenerasyon izlenir. - Dermatan sülfat ve heparan sülfat yikimi
engellenmistir. - Hastalar siddetli tipinde genelde 15 yas öncesi
ex olurlar. MPS 1Hden daha hafiftir. - Orta siddetteki tipinde ise 30-60 yasa kadar
yasarlar.
49Sanflippo Sendromu (MPS III tip A-D)
- Tip A ? heparin sülfamidaz eksik
- Tip B ve Dde N-asetil glukozaminidaz eksikligi
- Cde asetil transferaz eksikligi vardir
- Klinik bulgular geç infant döneminde çikar.
- Etkilenen çocuklar hiper aktiftir.
- Organomegali ve iskelet deformiteleri
düzeydedir. - Göz bulgulari yoktur.
- Hastalarda agir sinir sistemi bozukluklari ve
zeka geriligi görülür. - Heparan sülfat birikir.
50Morquio Sendromu (MPS IV)
- OR kalitilir
- IVAda galaktoz 6-sülfataz eksiktir, siddetli
kemik deformiteleri, korneal bulaniklik, aort
yetmezligi, dis mine tabakasi ince olmasi ve
servikal myopati izlenir. - IVBde ?-galaktozidaz eksiktir. Orta derecede
kemik deformiteleri, bulanik kornea servikal
myopati izlenir. - Mental retardasyon ve organomegali yoktur
- Iskelet displazileri olarak ortaya çikar
- Hastalarda en ciddi komplikasyon atlanta-axiyal
dislokasyona bagli basi olmasidir - Hastalarda keratan sülfat ve kondroitin sülfat
birikir.
51Morateaux-Lamy Sendromu MPS VI
- Hastalarda arilsülfataz B eksiktir ve dermatan
sülfat birikir. - Normal zekalidirlar ve 20li yaslara kadar
yasarlar - Siddetli kemik ve korneal degisiklikler, valvüler
kalp hastaliklari, lökositlerde inklüzyonlar ve
kaba yüz görünümü izlenir. - Organomegali , iskelet displazileri
düzeydedir.
52Sly sendromu (MPS VII)
- ?-glukronidaz eksikdir
- HPSM , fiziksel deformiteler ve dizostozis
multipleks izlenir - Korneal bulaniklik olur
- Hastalarda Dermatan sülfat ve heparan sülfat
yikimi engellenir. - En nadir tiptir