Diapositiva 1

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Il fegato è diviso in lobo destro, lobo
sinistro, lobo quadrato e lobo caudato. I primi
due sono attraversati da un legamento falciforme,
una membrana sierosa attraverso la quale passano
i nervi e i vasi sanguigni a esso destinati, come
larteria epatica e la vena porta. La struttura
interna del fegato è lobulare, ovvero costituita
da ulteriori suddivisioni tutte uguali e con
simili funzioni. Allinterno di ogni lobulo, che
ha una struttura prismatica, vi è una ricchissima
rete di vasi, nei quali scorre il sangue
proveniente dalla vena porta, ricco delle
sostanze nutritive assorbite dallintestino
durante la digestione. Essi convergono in una
vena centrolobulare, che a sua volta confluisce
in vene sempre più grandi fino a originare le
vene sopraepatiche, tributarie della vena cava
inferiore. Sempre allinterno dei lobuli corrono
i capillari biliari, che hanno la funzione di
raccogliere la bile, e si riuniscono in vasi di
dimensioni sempre maggiori, originando il dotto
epatico dal quale la bile si riversa nella
cistifellea.
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Il fegato gioca un ruolo fondamentale nel
mantenimento dellomeostasi metabolica Funzioni
biochimiche fondamentali - METABOLISIMO DEI
CARBOIDRATI (mantenimento della glicemia
attraverso glicogenesi, glicogenolisi, glicolisi,
gluconeogenesi) - METABOLISIMO
LIPIDICO (secrezione di VLDL, HDL, catabolismo
LDL) - METABOLISIMO GLI AMINOACIDI E DELLE
PROTEINE (sintesi e catabolismo delle
proteine) - BIOTRASFORMAZIONE E
DETOSSIFICAZIONE (composti liposolubili ed ormoni
vengono convertiti in composti meno attivi ed
idrosolubili) - METABOLISIMO DELLA
BILIRUBINA (deriva dalla degradazione delleme)
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LA VALUTAZIONE LABORATORISTICA INCLUDE NUMEROSI
PARAMETRI IN GRADO DI VALUTARE LE DIVERSE
FUNZIONI EPATICHE TESTS DI CITOLISI (Valutano il
danno dellepatocita con fuoriuscita dei
componenti cellulari che vengono liberati nel
sangue (TRANSAMINASI, cioè ALT, AST) TESTS DI
SECREZIONE BILIRUBINA DIRETTA e INDIRETTA, ACIDI
BILIARI TEST DI ESCREZIONE AMMONIACA TESTS CHE
VALUTANO LA CAPACITA DI SINTESI
PROTEICA ALBUMINA, FATTORI DELLA COAGULAZIONE,
COLESTEROLO, COLINESTERASI ENZIMI DI
COLESTASI FOSFATASI ALCALINA (ALP),
GAMMAGLUTAMILTRANSPEPTIDASI (GGT)
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CIRROSI EPATICA E la conseguenza di una
continuata risposta cicatriziale ad un danno
epatico cronico (che induce necrosi
cellulare). Il risultato finale è la
distruzione della normale architettura del fegato
che viene sostituito da fibrosi (con cicatrici e
setti ) e formazione di noduli epatici.
Insorge in seguito al progredire di alcune
malattie che agiscono come stimoli infiammatori
cronici sulle cellule del fegato. La
trasformazione dell'organo in tessuto fibroso
interferisce con le normali funzioni del fegato.

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PATOGENESI DELLA FIBROSI lattivazione delle
cellule stellate è seguita da proliferazione dei
fibroblasti e deposito di collagene
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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La cirrosi trasforma il fegato in una massa dura
e nodulare. In questo caso i noduli hanno un
diametro maggiore di 3 mm e quindi si parla di
cirrosi macronodulare è di tipo micronodulare
se i noduli hanno diametro minore di lt3 mm.
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CAUSE DI CIRROSI  - VIRUS -Abuso di alcool
(etilismo). Metà dei casi di cirrosi è provocata
dall'alcool. -Cirrosi biliare primitiva è una
malattia rara, che colpisce soprattutto le donne.
In questi pazienti, per motivi ancora
sconosciuti, lo stesso organismo sferra un
attacco contro il proprio fegato  -Epatite
attiva cronica autoimmune è un'altra condizione
rara, in cui il sistema immunitario attacca e
distrugge le cellule epatiche. -Farmaci e altre
sostanze chimiche diversi farmaci e sostanze
chimiche possono danneggiare il fegato ma pochi
provocano cirrosi. La somministrazione di alcuni
farmaci deve essere comunque controllata perché
essi influiscono sul fegato. Fra i farmaci ad
azione lesiva sul fegato devono essere citati il
metotrexate e l'amiodarone -Ostruzione del
deflusso venoso del fegato malattia
veno-occlusiva, sindrome di Budd- Chiari,
pericardite costrittiva - Disturbi metabolici ed
ereditari condizioni rare in cui si verifica un
accumulo di tossine nel fegato. La più diffusa è
l'emocromatosi, che causa un deposito eccessivo
di ferro in questo organo. morbo di Wilson,
deficit di alfa-1 antitripsina, diabete mellito,
glicogenosi di tipo IV, galattosemia, tirosinosi
congenita.
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(No Transcript)
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• Virus dell'epatite B (HBV)
• Negli adulti la cronicizzazione si osserva in
  7 dei casi
• La cronicizzazione dell'infezione può associarsi
• alla condizione di portatore asintomatico del
  virus, con malattia epatica assente)
• oppure ad epatiti croniche con possibile
  evoluzione in cirrosi (in 10 anni) e successivo
  sviluppo di epatocarcinoma.
• La cirrosi da HBV è prevalente in età
  relativamente giovane ( 40 anni).
• Nei soggetti sottoposti a trapianto epatico la
  reinfezione con HBV determina una malattia
  epatica aggressiva e rapidamente progressiva in
  cirrosi.
• Esiste una elevata associazione epidemiologica
  tra infezione cronica da HBV e sviluppo di
  carcinoma epatocellulare.
• Il rischio di sviluppo di epatocarcinoma in
  portatori di HBsAg è 30-100 volte maggiore che
  non nella popolazione generale

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Virus dell'epatite C (HCV) La malattia epatica
HCV-indotta evolve in cirrosi in almeno il 20
dei casi. Evoluzione rapida e grave in 2-5 anni
nel 10 dei casi, in 6-15 anni nel 30 ed in
16-30 anni nel 60. La cirrosi epatica da HCV è
caratterizzata da scarsi sintomi e da buon
compenso per molti anni. Esistono comunque rari
casi che presentano una rapida insorgenza di
scompenso e spesso si complicano con lo sviluppo
di un epatocarcinoma primitivo epatico (HCC).
L'HCC presenta una incidenza annua del 3-5 nei
pazienti con cirrosi da HCV. Non sembra che il
paziente con cirrosi HCV-indotta abbia un rischio
di sviluppare la neoplasia maggiore di quelli con
cirrosi da HBV o da alcool. La coesistenza di
infezione cronica da HBV ed HCV aumenta
considerevolmente il rischio di sviluppo di
HCC. Il ruolo di HCV nell'eziopatogenesi
dell'epatocarcinoma nelle nostre aree geografiche
non sembra dipendere da un effetto diretto del
virus su oncogeni o sulla regolazione genica
della moltiplicazione cellulare, ma dalla sua
capacità di indurre l' evoluzione in cirrosi, che
è condizione quasi indispensabile per lo sviluppo
di HCC.
 
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• Virus dell'epatite Delta (HDV)
• Possibili 2 forme di epatite acuta da HDV
• Coinfezione inoculum contemporaneo di HBV HDV
  in soggetto recettivo con conseguente epatite
  acuta Delta, spesso autolimitante, con elevati
  valori di transaminasi e doppio picco di citolisi
  (il primo da HBV ed il secondo da HDV) possibili
  anche forme fulminanti.
• Superinfezione inoculum di HDV in portatore
  cronico di HBsAg con epatite acuta Delta e
  successiva cronicizzazione costante
  l'aggravamento della malattia epatica
  preesistente alla superinfezione.
• Evolvono in epatite cronica il 10 delle forme da
  coinfezione e quasi tutte le forme da
  superinfezione.
• L'evoluzione in cirrosi avviene nell'80 dei casi
  di epatite cronica.

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EPATOPATIA ALCOOLICA dalla steatosi epatica
(conseguenza reversibile dell'ingestione acuta di
alcool), sino alla cirrosi irreversibile. circa
20 progredisce verso l'epatite alcoolica o la
cirrosi. Fattori di rischio per lo sviluppo di
queste sequele più gravi - Durata ed entità
dell'ingestione alcoolica E stato stimato che
sia necessario per lo sviluppo della cirrosi un
introito totale medio di 80 grammi di etanolo al
giomo per 20 anni, ma il rischio relativo di
malattia epatica cronica aumenta sostanzialmente
già con 40-60 grammi/die (80 grammi di etanolo
equivalgono a 8 birre da 330 ml, ad un litro di
vino o a mezza pinta di superalcoolici). La
progressione viene influenzata solo dalla
quantità totale e non dal tipo di bevanda o
modalità di ingestione. - Sesso femminile -
Infezione da epatite B o C. accelerante del danno
epatico nel pz che beve in eccesso. - Fattori
genetici esiste una predisposizione ereditaria
all'alcoolismo. L'aumentata suscettibilità al
danno dell'organo può anche essere legata a certi
isoenzimi dell'alcool deidrogenasi, il principale
enzima metabolizzante dell'etanolo. -Stato
nutrizionale La malnutrizione non è dovuta solo
al ridotto introito, ma anche ad un anomalo
metabolismo dei nutrienti. La scarsa nutrizione
può contribuire all'evoluzione della malattia
epatica alcoolica, ma una nutrizione adeguata
non ne previene lo sviluppo.
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ANATOMIA PATOLOGICA La steatosi (gocce di grasso
negli epatociti), è una conseguenza rapida e
reversibile della tossicità da alcool. Non è
patognomonica di patologia epatica alcoolica può
essere osservata nella patologia epatica da
farmaci, nell'obesità, nell'ipertrigliceridemia,
nel diabete mellito, nella malnutrizione La
steatosi epatica è associata ad epatomegalia
moderata-severa ed occasionalmente, a
dolorabilità a livello del quadrante superiore
destro e disturbi epigastrici. Gli esami di
funzionalità epatica sono solitamente normali o
solo lievemente alterati, l'ittero è insolito. La
lesione si può sviluppare in seguito ad un unico
abuso alcoolico. Affinchè si sviluppi epatite
alcoolica sono necessarie in genere molte
settimane o mesi di abusi alcoolici. Gli esami
evidanziano un rialzo della AST e della ALT lt500,
che diminuiscono dopo molti giorni e sono seguite
da un rialzo più prolungato ed a volte severo
della bilirubina (fino a 20 volte i valori
normali). L'uso concomitante di paracetamolo, in
particolare può provocare un danno epatico severo
. L'evidenza di una disfunzione epatica nei
pazienti con epatite alcoolica suggerisce
l'eventualita di una concomitante cirrosi.
Aspetti tipici includono rialzi del tempo di
protrombina che non rispondono alla vitamina K,
ipoalbuminemia, ascite e/o encefalopatia.
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Conseguenze cliniche della cirrosi dalla
completa assenza di sintomi all'insufficienza
epatica dipendono sia dalla natura e severità
della sottostante patologia epatica che dalla
estensione della fibrosi. Le manifestazioni
cliniche possono essere grossolanamente
classificate A- derivanti da una ridotta
funzionalità epatocellulare (es. ittero e
coagulopatia), B- derivante da un alterazione
fisica del parenchima epatico (es. varici
esofagee ed ascite).
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I sintomi Nelle prime fasi, i sintomi possono
anche essere assenti e la malattia viene
individuata durante indagini che sono state fatte
per altri motivi.Con il progredire della
malattia, possono manifestarsi affaticabilità,
debolezza, mancanza di forze, perdita
dell'appetito, nausea e dimagrimento.Nelle fasi
più avanzate, il fegato fatica a compiere tutte
le sue funzioni e possono comparire alcuni o
tutti i seguenti sintomi.
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Ittero ingiallimento della pelle e delle sclere
degli occhi per l'incapacità del fegato di
eliminare la bilirubina dal sangue. Ascite e
edemi agli arti inferiori sono frequenti con
l'aggravarsi della malattia. Una funzione
importante del fegato è contribuire a liberare il
corpo dei liquidi in eccesso attraverso i reni e,
quando ciò non avviene, questi liquidi si
accumulano nell'addome (ascite) o nelle gambe
(edema). Splenomegalia (aumento del volume della
milza) e di varici venose della parete addominale
indicano che si è instaurato un quadro di
ipertensione portale Emorragia digestiva
(ematemesi) Encefalopatia confusione,
sonnolenza e, alla fine, coma. Predisposizione
alla formazione di ematomi, di ecchimosi, di
"porpora" e di "petecchie" il naso può
sanguinare e si formano facilmente ematomi e
ecchimosi a causa di una insufficiente produzione
di fattori della coagulazione da parte del fegato
e della riduzione del numero di
piastrine Spider nevi (angiomi stellati o
aracnoidei che si formano sulla pelle, in
particolare quella della schiena come piccole
macchie circondate da sottili vasi sanguigni)
dovuti ad alterazioni dei vasi periferici. È
frequente anche l'arrossamento del volto.
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Alterazioni delle unghie possono cambiare la
forma e l'aspetto delle unghie. Alterazioni
della pelle in circa un quarto dei pazienti, la
pelle si scurisce. Ginecomastia (Ingrossamento
delle mammelle negli uomini) il fegato distrugge
gli ormoni sessuali femminili nella cirrosi,
essi si accumulano provocando l'ingrossamento
delle mammelle e l'atrofia (restringimento) dei
testicoli negli uomini. Malnutrizione e perdita
dei muscoli I pazienti cirrotici malnutriti
mostrano una rallentata produzione di energia che
dipende in gran parte dall'ossidazione del grasso
endogeno. La perdita di tessuto muscolare si
correla alla ridotta sintesi di proteine
muscolari, con una riduzione complessiva del
turnover di proteine di tutto il corpo.
L'ulcera peptica è frequente in associazione
alla cirrosi alcoolica.
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Come si fa la diagnosi di cirrosi? Se l'esame
clinico fa sorgere il sospetto di trovarsi di
fronte a una cirrosi, la diagnosi può essere
confermata con le analisi del sangue. Esami del
sangue non è raro che si faccia diagnosi di
malattia cronica epatica e di cirrosi perché
vengono rilevati nel sangue livelli elevati di
transaminasi (GOT e GPT o AST e ALT). I pazienti
cirrotici presentano abitualmente anche altre
alterazioni negli esami del sangue - aumento
della bilirubina (perché il fegato non riesce più
a depurarla dal sangue in maniera ottimale) -
riduzione dei fattori della coagulazione, in
particolare dell'attività protrombinica (per un
difetto dell'utilizzazione della vitamina K nel
fegato) - riduzione dei livelli di albumina (il
fegato non ne produce in quantità adeguata) -
riduzione del numero di piastrine (per il
sequestro che avviene all'interno della milza, la
quale si ingrossa a causa dellepatopatia
cronica)
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Il cambiamento dell'aspetto del fegato
visualizzazione diretta, per esempio durante una
laparotomia (apertura della cavità addominale) o
alla laparoscopia (visualizzazione dell'interno
della cavità addominale attraverso
micro-telecamere). In genere questi sistemi sono
però inapproriati per arrivare alla diagnosi di
cirrosi e oggi non vengono più usati.
L'ecografia suggerisce la diagnosi di cirrosi
quando evidenzia aree dense riflettenti a
distribuzione irregolare ed aumentata
ecogenicità. Il lobo caudato è aumentato di
volume relativamente al lobo destro. Tuttavia,
l'ecografia non è una metodica affidabile per la
diagnosi di cirrosi a meno che non siano già
presenti quadri eclatanti. La diagnosi della
cirrosi e delle sue complicanze con la Tomografia
assiale computerizzata (TAC) ha un buon rapporto
costo-beneficio. Può essere valutata la grandezza
del fegato e osservata la superficie nodulare
irregolare. Se non esistono controindicazioni,
come l'ascite o un deficit della coagulazione, la
biopsia può fornire indicazioni sull'eziologia e
l'attività.
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(No Transcript)
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La prognosi La prognosi e il trattamento
dipendono dall'entità dei sintomi.
L'insufficienza epatica viene valutata in base
alla presenza di segni quali- l'ittero,-
l'ascite,- l'encefalopatia,- i bassi livellli
di albumina,- le transaminasi aumentatate ed-
il deficit di protrombina che non si corregge
dopo somminstrazione di vitamina K. Il metodo
più comune per determinare il grado di
insufficienza del fegato è quello di Child-Pugh,
che calcola la classe di appartenenza del
paziente partendo da pochi dati clinici. La
cirrosi è comunque una condizione grave. Solo
il 30 per cento dei pazienti sopravvive per più
di 5 anni dopo la diagnosi e la prognosi è ancora
peggiore se la cirrosi è provocata dall'alcool e
il paziente non cessa di bere. 
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• La terapia
• La progressiva distruzione del fegato può essere
  arrestata, o almeno rallentata, eliminando la
  causa che l'ha provocata.
• È necessario smettere l'assunzione di bevande
  alcoliche.
• L'epatite B e l'epatite C croniche possono essere
  curate con cure specifiche, in base alle
  condizioni cliniche.
• Il sovraccarico di ferro può essere eliminato
  attraverso prelievi regolari di sangue.
• L'epatite attiva cronica autoimmune può essere
  trattata con corticosteroidi.
• A parte l'eliminazione della causa, la cirrosi
  epatica non può essere curata. Quindi, è
  importante trattare e cercare di alleviare le
  complicazioni.

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Anche se il danno non può essere riparato, è
comunque possibile alleviare i sintomi e tenerli
sotto controllo. Se la terapia viene iniziata
tempestivamente, il malato può condurre una vita
quasi normale. Se invece la causa non viene
eliminata, la formazione di tessuto cicatriziale
e la distruzione della struttura dell'organo
continuano, provocando alla fine insufficienza
epatica. I rimedi più comuni sono Diuretici
per la terapia della ritenzione idrica agli arti
inferiori (edema) o nell'addome
(ascite). Integrazioni di vitamine e sali
minerali Integrazioni caloriche (in genere,
bevande dolcificate) per rafforzare
l'alimentazione Lassativi (di solito,
lattulosio, una soluzione sciropposa) per
prevenire la stitichezza e ridurre la possibilità
che le tossine intestinali "scavalchino" il
fegato e raggiungano il cervello provocando
sonnolenza, confusione e coma (encefalopatia
epatica). Ad alcuni pazienti con emorragie per
rottura di varici nella parte inferiore
dell'esofago può essere prescritto il
propranololo, un farmaco che abbassa la pressione
in queste vene riducendo l'eventualità di un
nuovo sanguinamento.
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Il trapianto di fegato è oggi la terapia migliore
per il trattamento della cirrosi.
Contrariamente a quello che veniva affermato
fino a qualche anno fa, devono oggi essere
considerati per il trapianto quei pazienti che
non sono ancora arrivati allo stadio più grave
della malattia. Quindi, è bene valutare subito
per questo intervento quei pazienti che, pur
ancora in buone condizioni generali, hanno già
avuto almeno uno dei sintomi che identificano la
cirrosi scompensata (ascite, encefalopatia,
ittero, emorragia digestiva da rottura delle
varici esofagee). Per tutti questi pazienti
devono essere valutati, oltre che anche il
trapianto di fegato da donatore
vivente. Lepatocarcinoma (tumore del fegato)
può essere curato in diversi modi, includendo
l'asportazione chirurgica di una parte del fegato
qualora il fegato del paziente funzioni ancora
abbastanza bene e non vi sia né ascite né
ipertensione portale.
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COMPLICANZE DELLA CIRROSI IPERTENSIONE
PORTALE si verifica quando la pressione della
vena porta supera la pressione delle vene
addominali non-portali (es. vena cava inferiore)
di almeno 5 mm Hg, portando alIa formazione di
vasi collaterali porto-sistemici nel tentativo di
eguagliare la pressione tra questi due sistemi
venosi. Questi vasi collaterali, o varici, si
sviluppano più comunemente nell'esofago e nello
stomaco prossimale e possono provocare
sanguinamenti clinicamente significativi.
L'incremento della pressione portale nella
cirrosi è principalmente il risultato della
resistenza al flusso ematico attraverso il fegato
fibrotico e duro.
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ASCITE è un accumulo di fluidi in eccesso
nell'addome. La cirrosi è la causa principale per
almeno l'80 dei pazienti Patogenesi
-Ipertensione sinusoidale si instaura a causa
di un'aumentata resistenza al flusso legata al
deposito di matrice con la progressione della
fibrosi, solo i fluidi senza proteine riescono ad
attraversare i sinusoidi, entrando nei linfatici
epatici. L'accumulo continuo di linfa supera le
capacita di drenaggio linfatico e l'eccesso di
fluido "trasuda" dal fegato nella cavità
peritoneale. Ipoalbuminemia peggiora con
l'avanzare della disfunzione epatica e riduce la
pressione oncotica che richiama il fluido verso
linterno del vaso. -Aumentato riassorbimento
di sodio da parte dei reni, legato probabilmente
a fattori umorali. -Vasodilatazione arteriolare
splancnica, che può stimolare in modo
indipendente la ritenzione di sodio e di acqua
libera TRATTAMENTO -La maggior parte dei pz
risponde alla restrizione dietetica di sodio e
al diuretico. Lo spironolattone dovrebbe essere
iniziato ad un dosaggio di 100 mg/die fino a 400
mg per ottenere una perdita di peso di circa 500
700 gr/die. -Paracentesi
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SINDROME EPATORENALE Conosciuta anche come
insufficienza renale funzionale, un'insufficienza
renale associata a grave malattia epatica senza
anomalie intrinseche del rene. E tipicamente
presente ascite. Aspetti tipici sono la riduzione
dl flusso renale, della perfusione corticale e
del filtrato glomerulare. Un ruolo importante è
giocato dagli elevati livelli circolanti di
endotelina-1, un potente vasocostrittore. La
diagnosi viene posta in un paziente cirrotico
documentando sodio urinario molto basso 10
mEq/litro) ed oliguria senza deplezione del
volume intravascolare. La prognosi della
sindrome epatorenale è molto scadente, in parte
perchè la comparsa della sindrome denota una
malattia epatica alI'ultimo stadio.
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ENCEFALOPATIA EPATICA (coma epatico o
encefalopatia porto-sistemica) una sindrome
neuropsichiatrica reversibile che può
accompagnare la patologia epatica avanzata
scompensata di qualsiasi natura e/o lo shunt
porto-sistemico esteso. L'encefalopatia è
almeno in parte attribuibile ai materiali tossici
derivanti dal metabolismo dellazoto degli
aminoacidi formati nell'intestino che by-passano
il fegato attraverso shunts anatomici o
funzionali. Per questo motivo, viene usato il
termine encefalopatia porto-sistemica.
L'ammonio ed i mercaptani vengono prodotti
rispettivamente dalla degradazione dell'urea o
delle proteine e dai composti contenenti zolfo e
probabilmente la presenza dei mercaptani
nell'aria espirata di alcuni pazienti è
responsabile del caratteristico odore dolciastro
definito fetor hepaticus. Gli esami di
laboratorio evidenziano un aumento
dellammoniemia. MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE. I
pazienti con encefalopatia epatica manifestano un
caratteristico spettro di alterazioni mentali e
motorie.