Los Informes Periodicos de Seguridad

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Los Informes Periodicos de Seguridad

• Paula Marquez
• Directora Seguridad Medicamento
• PharmaMar, S.A.

2
Orden del día

• Introducción
• Procedimiento a seguir en la realizacion de IPS
• Concepto y Razón de ser de los IPS
• Marco Legislativo
• Estructura general y Contenido
• Fuentes de Información
• Procedimiento de realización

3
Introducción

• Los IPS no son solo un requerimiento legislativo
  sino una clara herramienta al servicio de la FV
  para la evaluación continua de la seguridad de
  los medicamentos, para establecer, en definitiva,
  el perfil R/B
• La obligación de la continua monitorización de
  la seguridad no nace después de la autorización,
  sino que es un proceso continuo desde las
  primeras fases de desarrollo del medicamento

4
La evaluación de la seguridad es un proceso
continuo, de larga duración

• Desde la farmacología animal
• Pasando por
• toxicología animal
• pruebas de mutagénesis
• farmacocinética en animales y en el hombre
• ensayos clínicos
• Hasta los estudios epidemioloógicos a gran escala
• Durante un periodo de 10-20 años

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Tres estadíos

• EXPERIENCIA POSTCOMERCIALIZACIÓN
• Descubre reacciones raras pero graves en
  poblaciones numerosas
• ENSAYOS CLINICOS
• Descubren los Efectos Adversos en el hombre en
  condiciones controladas
• ESTUDIOS PRECLINICOS
• Intentan predecir los efectos adversos desde los
  estudios en animales al hombre.

6
Impacto de la Legislación

• Trascendencia de la buena evaluación de la
  seguridad de los medicamentos en la Sociedad
• En la ultima década la legislación destaca de
  forma sobresaliente la importancia de la FV al
  servicio de la Salud Pública y protección del
  paciente antes y después de la comercialización

7
La Situación
Expansion Fuerza Ventas
8
El futuro desafiante

• Aumento del volumen de casos
• Aumento de la complejidad
• Nuevas alianzas (fusiones/compras hostiles,
  acuerdos de
• licencia,)
• La utilización de los sistemas IT no es
  automática
• preparacion, implementación, validación
• Las Autoridades Reguladoras más exigentes
• armonizan y desarmonizan
• Mayor atención a la Calidad
• Mayor responsabilidad/atención pacientes
  demandas
• Aumento Carga de Trabajo y su complejidad

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Los Informes Periódicos son necesarios

• No existe un patrón uniforme para realizar la
  evaluación continua del beneficio/riesgo de los
  productos en investigación.
• El entorno legislativo facilita la
  estandarización de dichos procesos.
• La legislación define un marco de trabajo en el
  que poder establecer la periodicidad, estructura
  y contenido de los informes de seguridad.
•       Esta es una excelente oportunidad para
  optimizar los procesos administrativos que
  agilicen y eliminen las barreras al desarrollo
  pero a la vez garanticen el acceso rápido, seguro
  e igualitario a los nuevos medicamentos.

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El Largo Camino hacia un Nuevo Medicamento
11
Plazos para el Nuevo Medicamento
12
Resultados del Proceso de ID
100 Aprox. Descubrimientos
7,000,000 Compuestos Escrutinados
Farmacologia Preclinica
1 - 2 Productos
Seguridad Preclinica
Farmacologia Clinica Seguridad
Descubrimiento
Exploracion y Desarrollo
Desarrollo Total
Fase I
Fase II
Fase III
15
Idea
Farmaco
0
10
5
11 - 15 Años
13
Desgaste en I D
Objetivos Enf. Complejas Demasiado T en cuerpo
Reacciones Adversas Absorction Pobre Niveles
Corporales Bajos No Suficiente Efficacia
No Suficientemente Selectivo Effectos
Colaterales No seguro Inestable Competicion No
se puede producir
La Mayoria Compuestos No se Convierten
en Medicamentos
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Y se valora periodicamente la seguridad en ID?

• En todas y cada una de sus fases de la I a la
  III
• Es el motivo fundamental por el que se abandonan
  proyectos de investigación

In vitro
Fase I
Animales
Regulad
Clinica
Fase II
Fase III
Comercializa.
Registro
15
Datos de Seguridad procedentes de Ensayos Clínicos

• Causados por
• enfermedad
• otros factores
• expectación

Acontecimientos Adversos Reacciones Adversas
Causadas por el fármaco

• Incluidas en
• Manual del investigador
• información para la prescripción

• de ensayos
• del mercado
• otras fuentes

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Circular 15/2001
Marco Legislativo

• Esta Circular tiene por objetivo unificar en un
  solo documento las instrucciones existentes sobre
  Investigación Clínica con medicamentos humanos y
  calrificar consultas frecuentes a la Agencia
• Supone una situación de tránsito entre el RD
  561/93 y la trasposición a la Legislación
  española de la Directiva Europea 2001/20
• Artículo 17 Notificación de Reacciones Adversas
  en un ensayo Clínico
• 17a Notificación Expeditiva a la AEM
• 17b Notificación expeditiva a los CEIC y CA
• 17c Informes de Seguridad notificación
  periodica

17
Notificación Periódica en la Circular 15/2001

• Informes de Seguridad
• Preparar un informe en el que se evalúe la
  seguridad
• Cuando uno al año (periodicidad)
• A quien Se presentará a la Agencia y CCAA asi
  como a los CEICs
• Contenido
• Listado de todas las Sospechas de RA Graves
  (solo las del ensayo en cuestión si se trata de
  producto comercializado)
• Comunicadas dentro y fuera de España
• Clasificadas por Organos y Sistemas (MedDRA)
• Informe de evaluación sobre la seguridad del
  producto para los sujetos del ensayo
• Especificar medidas propuestas para minimizar los
  riesgos , y explicitamente
• Necesidad (o no ) de modificar consentimiento
  informado
• Necesidad (o no) de modificar Manual del
  Investigador

18
Notificación Periódica en la Circular 15/2001

• Informes de Seguridad Situaciones Especiales
• Además del informe anual hasta finalización del
  estudio, informes ad hoc en caso de problemas de
  seguridad relevantes
• Este informe de seguridad puede formar parte del
  informe anual en su conjunto o ser específico de
  seguridad
• Los informes anuales y finales contendran de
  forma tabulada TODOS los AA detectados en el
  ensayo en el momento de su elaboraciónn listado
  de Clasificadas por Organos y Sistemas (MedDRA)
• Problemas/Preguntas sin respuesta (por el
  momento)
• Cuando se para el reloj al año de iniciar el
  estudio, 2 meses antes,..???
• La información de seguridad es de ese ensayo/ de
  todos los ensayos???
• Idioma

19
Directiva Europea 2001/20

• Objetivo
• La Directiva Europea de Ensayos Clínicos nace de
  la necesidad de armonizar los EC multicéntricos
  multiestatales (transnacionales)
• Su intención es reducir las tareas
  administrativas de aprobación en diferentes
  países de la UE, que a veces implican demoras de
  hasta 9 meses La investigación clínica no debe
  reducirse por duplicación administrativa
  innecesaria. Aprobación en 60 días
• Aprobación de un CEIC por EstadoDictamen Unico
  (en lugar de la opinión de 50-60 CEIC). Se
  contempló la aprobación única EMEA, pero la
  Comisión Europea decidió en contra.
• Introduce el principio de compartir la
  información a través de EudraNet EUDRACT EM,
  EMEA, Comisión,...
• Asimismo, la Ley del Medicamento 25/1990 ha sido
  modificada por la Ley 53/2002, Articulo 125 para
  mimetizar las definiciones de esta Directiva
  http//pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/index.htm

20
Directiva Europea 2001/20

• Informes de Seguridad
• Los Artículos 17 y 18 de la Directiva señalan los
  requerimientos exigibles a un promotor de ensayo
  clínico respecto a los informes anuales de
  seguridad
• Preparar un informe en el que se evalúe la
  seguridad
• Cuando uno al año (periodicidad)
• A quien Se presentará a las autoridades del(os)
  Estado(s) Miembro(s), así como a los CEICs
• Contenido
• Listado de todas las Sospechas de RA Graves que
  hayan ocurrido en este periodo
• Informe de la seguridad de los sujetos
• La Directiva es muy imprecisa, pero la Comisión
  Europea ha desarrollado unas guías (directrices),
  para precisar estos informes

21
Guías de la Comisión EU

• Paula Marquez Padorno         An SAE occurring
  during a study must be captured on both project
  and SAE databases. Post-study events captured on
  the SAE database are not necessarily captured in
  the project database, consistent with AEM policy.
•  
•          Terminology used to describe the same
  SAE in the two databases must be clinically
  equivalent (as defined by WSS). A medical
  monitor/expert (or designee) review of terms is
  necessary if the events appear not to be
  clinically equivalent when compared.
•  
•          The date of onset of the SAE must be
  consistent in both databases.
•  
•          The outcome of the SAE must be
  consistent in both databases.

Paula Marquez Padornomatch, i.e. be identical
on the two reports, or only having to be
consistent on the two reports. A difference may
be deemed consistent if it falls within a
certain acceptable range or if there is an
apparent acceptable explanation and the
difference does not materially affect the
assessment of the case or provide any significant
new information about the study drug. For
example, for certain numerical fields, like time
to onset of the AE or drug dose, a variation of
?25 might be acceptable under certain
conditions. Furthermore, such numerical ranges
would be amenable to electronic reconciliation

• Guidance on the collection, verification
• presentation of AR reports from CT
  (ENTR/F2(BL D (2003))
• Guidance on EU dbase of SUAs (Eudravigilance CT
  module ENTR/F2/BL D (2003))
• Detailed Guidance on the European Clinical Trial
  Database (EUDRACT Database, ENTR/F2/BL d (2003))
• Note for Guidance on Good Clinical Safety Data
  Management,
• Definitions standards for expedited
  (CPMP/ICH/377/95)
• Data Elements for Transmission of ICSR
  (CPMP/ICH/287/95)
• http//pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/index.htm

22
Directriz ENTR/F2(BL D (2003)

• Sobre la recogida, elaboración, verificación y
  presentación de reacciones adversas procedentes
  de EC con medicamentos de uso humano
• La Comisión Europea, tras consulta EMEA, EM y
  partes interesadas ha elaborado una guía
  detallada para los procedimientos relativos a la
  información de seguridad emergente de los EC
• Esta es la versión definitiva, que desarrolla
  las definiciones y procesos para el intercambio
  de la información de seguridad, incluyendo los
  que hacen referencia a la transmisión electrónica
  (dentro de Eudravigilance Clinical Trial Module,
  ENTR/6101/02).
• Se incluye la Notificación no expeditiva

23
Notificaciones expeditivas

• Paula Marquez Padorno         An SAE occurring
  during a study must be captured on both project
  and SAE databases. Post-study events captured on
  the SAE database are not necessarily captured in
  the project database, consistent with AEM policy.
•  
•          Terminology used to describe the same
  SAE in the two databases must be clinically
  equivalent (as defined by WSS). A medical
  monitor/expert (or designee) review of terms is
  necessary if the events appear not to be
  clinically equivalent when compared.
•  
•          The date of onset of the SAE must be
  consistent in both databases.
•  
•          The outcome of the SAE must be
  consistent in both databases.

Paula Marquez Padornomatch, i.e. be identical
on the two reports, or only having to be
consistent on the two reports. A difference may
be deemed consistent if it falls within a
certain acceptable range or if there is an
apparent acceptable explanation and the
difference does not materially affect the
assessment of the case or provide any significant
new information about the study drug. For
example, for certain numerical fields, like time
to onset of the AE or drug dose, a variation of
?25 might be acceptable under certain
conditions. Furthermore, such numerical ranges
would be amenable to electronic reconciliation

• Para las autoridades de los Estados Miembros
  todas
• Para CEIC e investigadores
• Solo los suyos propios de manera expeditiva
• Informes trimestrales Listados de todos los
  SUSARs ocurridos en ese periodo fuera de su
  ambito, que deben acompañarse de un informe breve
  del promotor que señale los principales motivos
  de preocupacion en dicho periodo

24
Notificaciones Periódica I.Anuales

• Paula Marquez Padorno         An SAE occurring
  during a study must be captured on both project
  and SAE databases. Post-study events captured on
  the SAE database are not necessarily captured in
  the project database, consistent with AEM policy.
•  
•          Terminology used to describe the same
  SAE in the two databases must be clinically
  equivalent (as defined by WSS). A medical
  monitor/expert (or designee) review of terms is
  necessary if the events appear not to be
  clinically equivalent when compared.
•  
•          The date of onset of the SAE must be
  consistent in both databases.
•  
•          The outcome of the SAE must be
  consistent in both databases.

Paula Marquez Padornomatch, i.e. be identical
on the two reports, or only having to be
consistent on the two reports. A difference may
be deemed consistent if it falls within a
certain acceptable range or if there is an
apparent acceptable explanation and the
difference does not materially affect the
assessment of the case or provide any significant
new information about the study drug. For
example, for certain numerical fields, like time
to onset of the AE or drug dose, a variation of
?25 might be acceptable under certain
conditions. Furthermore, such numerical ranges
would be amenable to electronic reconciliation

• Información una vez al año de todos los nuevos
  datos de seguridad producidos en dicho periodo.
  En el caso de varios ensayos con el mismo PEI el
  informe anual debe incluir un analisis global
  conciso del perfil de seguridad del PEI, basado
  en la experiencia de todos los EC y de todos los
  datos disponibles
• Forma 3 partes
• Informe de la seguridad de los sujetos del ensayo
  especifico
• Listado de todas las SAR (incluyendo las SUSAR)
  del ensayo específico
• Resumen tabulado y agregado de las SAR que
  ocurrieron en el ensayo especifico

25
Informe de la Seguridad de los Sujetos

• Paula Marquez Padorno         An SAE occurring
  during a study must be captured on both project
  and SAE databases. Post-study events captured on
  the SAE database are not necessarily captured in
  the project database, consistent with AEM policy.
•  
•          Terminology used to describe the same
  SAE in the two databases must be clinically
  equivalent (as defined by WSS). A medical
  monitor/expert (or designee) review of terms is
  necessary if the events appear not to be
  clinically equivalent when compared.
•  
•          The date of onset of the SAE must be
  consistent in both databases.
•  
•          The outcome of the SAE must be
  consistent in both databases.

Paula Marquez Padornomatch, i.e. be identical
on the two reports, or only having to be
consistent on the two reports. A difference may
be deemed consistent if it falls within a
certain acceptable range or if there is an
apparent acceptable explanation and the
difference does not materially affect the
assessment of the case or provide any significant
new information about the study drug. For
example, for certain numerical fields, like time
to onset of the AE or drug dose, a variation of
?25 might be acceptable under certain
conditions. Furthermore, such numerical ranges
would be amenable to electronic reconciliation

• El promotor facilitara un analisis conciso de la
  seguridad, incluyendo su opinion y la evaluacion
  del b-r para el EC concernido, describiendo todos
  los nuevos hallazgos relativos a la seguridad del
  PEI, con un análisis crítico respecto al impacto
  de los mismos sobre los sujetos del estudio.
  NUEVO significa información no presente aún en el
  MI.
• Esta información se complementará con un análisis
  de las implicaciones para la poblacion del EC,
  analizando tambien el perfil de seuridad del PEI
  y sus implicaciones para la exposición de los
  sujetos. Incluiran los siguientes puntos

26
Informe de la Seguridad de los Sujetos

• Paula Marquez Padorno         An SAE occurring
  during a study must be captured on both project
  and SAE databases. Post-study events captured on
  the SAE database are not necessarily captured in
  the project database, consistent with AEM policy.
•  
•          Terminology used to describe the same
  SAE in the two databases must be clinically
  equivalent (as defined by WSS). A medical
  monitor/expert (or designee) review of terms is
  necessary if the events appear not to be
  clinically equivalent when compared.
•  
•          The date of onset of the SAE must be
  consistent in both databases.
•  
•          The outcome of the SAE must be
  consistent in both databases.

Paula Marquez Padornomatch, i.e. be identical
on the two reports, or only having to be
consistent on the two reports. A difference may
be deemed consistent if it falls within a
certain acceptable range or if there is an
apparent acceptable explanation and the
difference does not materially affect the
assessment of the case or provide any significant
new information about the study drug. For
example, for certain numerical fields, like time
to onset of the AE or drug dose, a variation of
?25 might be acceptable under certain
conditions. Furthermore, such numerical ranges
would be amenable to electronic reconciliation

• Relación con la dosis, duración y tº desde el
  inicio del tto
• Reversibilidad
• Pruebas de toxicidad no identificada
  anteriormente en los sujetos del estudio
• Aumento de la frecuencia de la toxicidad
• Sobredosis y su tto
• Interacciones y otros factores de riesgo
  asociados
• Cualquier porblema especifico de seguridad
  relacionado con los grupos especiales de
  poblacion ancianos, niños, etc
• Experiencias positivas y negativas durante la
  gestacion
• Abuso
• Riesgos que podrían estar asociados con los ptos
  de investigación o diagnóstico del EC

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Informe de la Seguridad de los Sujetos

• Paula Marquez Padorno         An SAE occurring
  during a study must be captured on both project
  and SAE databases. Post-study events captured on
  the SAE database are not necessarily captured in
  the project database, consistent with AEM policy.
•  
•          Terminology used to describe the same
  SAE in the two databases must be clinically
  equivalent (as defined by WSS). A medical
  monitor/expert (or designee) review of terms is
  necessary if the events appear not to be
  clinically equivalent when compared.
•  
•          The date of onset of the SAE must be
  consistent in both databases.
•  
•          The outcome of the SAE must be
  consistent in both databases.

Paula Marquez Padornomatch, i.e. be identical
on the two reports, or only having to be
consistent on the two reports. A difference may
be deemed consistent if it falls within a
certain acceptable range or if there is an
apparent acceptable explanation and the
difference does not materially affect the
assessment of the case or provide any significant
new information about the study drug. For
example, for certain numerical fields, like time
to onset of the AE or drug dose, a variation of
?25 might be acceptable under certain
conditions. Furthermore, such numerical ranges
would be amenable to electronic reconciliation

• Tambien se especificarán
• Resultados de estudios no clínicos
• Las medidas propuestas para minimizar los riesgos
  encontrados
• Una propuesta de si se debe o no modificar
• El protocolo
• El consentimiento informado
• Manual del Investigador

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Espectro del Balance B-R
El peor cociente
máximo
Solo para uso restringido
El balance precisa más estudio
Balance aceptable
Cociente excelente
Tomado de W.Amery.
29
Informe Anual Listados

• Paula Marquez Padorno         An SAE occurring
  during a study must be captured on both project
  and SAE databases. Post-study events captured on
  the SAE database are not necessarily captured in
  the project database, consistent with AEM policy.
•  
•          Terminology used to describe the same
  SAE in the two databases must be clinically
  equivalent (as defined by WSS). A medical
  monitor/expert (or designee) review of terms is
  necessary if the events appear not to be
  clinically equivalent when compared.
•  
•          The date of onset of the SAE must be
  consistent in both databases.
•  
•          The outcome of the SAE must be
  consistent in both databases.

Paula Marquez Padornomatch, i.e. be identical
on the two reports, or only having to be
consistent on the two reports. A difference may
be deemed consistent if it falls within a
certain acceptable range or if there is an
apparent acceptable explanation and the
difference does not materially affect the
assessment of the case or provide any significant
new information about the study drug. For
example, for certain numerical fields, like time
to onset of the AE or drug dose, a variation of
?25 might be acceptable under certain
conditions. Furthermore, such numerical ranges
would be amenable to electronic reconciliation

• Se incluiran listados por ensayo de todas las SAR
• Contendran la informacion clave, pero no todos
  los detalles
• Incluiran a cada sujeto solo una vez
  indepedientemente del numero de terminos de
  reaccion adversa que se haya notificado el caso.
  Se deberan mencionar todas, pero el caso se
  listara por la mas grave (signo, sintoma o
  diagnostico). Pero si el sujeto experimentara dos
  episodios separados por el tiempo e
  independientes, aparecera de nuevo en el listado
  (con referencias cruzadas)
• Los casos se tabularan por organos y sistemas
  corporales
• Se recomienda un listado por estudio, aunque
  pueden separarse los casos por PEI y comparador,
  indicaciones, vias de admon, etc

30
Contenido de los Listados

• Quedarán identificados por numero de referencia
  del listado o fecha y hora de impresion. Sera
  informacion de cada caso indiv.
• Identificacion del EC (Nº Registro protocolo EC
  UE EUDRACT)
• Nº Paciente en el EC
• Nº de referencia del caso en la BD de seguridad
  del promotor
• País en el que ocurre el caso
• Edad y Sexo
• Dosis diaria del PEI ( si relevante, formulación
  y vía de admon).
• Fecha de comienzo de la reacción (en su defecto,
  estimado)
• Fechas del tratamiento (en su defecto, estimado)
• Reacción Adversa Descripción según se notifico y
  si fuera necesario, interpretacion del promotor
  (signosy sintomas deberian reflejar un
  diagnostico). Utilizar MedDRA
• Desenlace (resuelto/muerte/mejoría/secuelas/descon
  ocido). Indicar la peor consecuencia de la RA
  para el paciente
• Comentarios (p.e. evaluación de causalidad, ttos.
  concomitantes sospechosos, indicación, tto de la
  reacción. Reexposición, etc)
• Apertura de ciego
• Esperabilidad en el momento de ocurrir la RA en
  relacion con documento de referencia al inicio
  del periodo analizado

31
Informe Anual Tablas agregadas

• Paula Marquez Padorno         An SAE occurring
  during a study must be captured on both project
  and SAE databases. Post-study events captured on
  the SAE database are not necessarily captured in
  the project database, consistent with AEM policy.
•  
•          Terminology used to describe the same
  SAE in the two databases must be clinically
  equivalent (as defined by WSS). A medical
  monitor/expert (or designee) review of terms is
  necessary if the events appear not to be
  clinically equivalent when compared.
•  
•          The date of onset of the SAE must be
  consistent in both databases.
•  
•          The outcome of the SAE must be
  consistent in both databases.

Paula Marquez Padornomatch, i.e. be identical
on the two reports, or only having to be
consistent on the two reports. A difference may
be deemed consistent if it falls within a
certain acceptable range or if there is an
apparent acceptable explanation and the
difference does not materially affect the
assessment of the case or provide any significant
new information about the study drug. For
example, for certain numerical fields, like time
to onset of the AE or drug dose, a variation of
?25 might be acceptable under certain
conditions. Furthermore, such numerical ranges
would be amenable to electronic reconciliation

• Ademas de los listados de casos individuales, se
  debe facilitar una revision global del ensayo
  mediante tablas resumen de los terminos de las
  SAR de todos los pacientes
• Tablas que contienen más términos que sujetos,
  que especificarán el número de notificaciones
  por
• Cada sistema corporal
• Cada término de reacción adversa
• Cada brazo del tto
• Se especificarán claramente los términos
  inesperados

32
Ejemplo de las Tablas Agregadas

• Numero de casos por términos (signos, sintomas y
  diagnosticos) para el EC nº

Sistema Corporal Termino RA PEI Placebo Ciego
SNC Alucinaciones Confusión ---------------- Subtotal 2 1 3 2 1 3 0 0 0
Cardiovascular .... --------------- Subtotal
Significa inesperado
33
Informe Anual Plazos

• Paula Marquez Padorno         An SAE occurring
  during a study must be captured on both project
  and SAE databases. Post-study events captured on
  the SAE database are not necessarily captured in
  the project database, consistent with AEM policy.
•  
•          Terminology used to describe the same
  SAE in the two databases must be clinically
  equivalent (as defined by WSS). A medical
  monitor/expert (or designee) review of terms is
  necessary if the events appear not to be
  clinically equivalent when compared.
•  
•          The date of onset of the SAE must be
  consistent in both databases.
•  
•          The outcome of the SAE must be
  consistent in both databases.

Paula Marquez Padornomatch, i.e. be identical
on the two reports, or only having to be
consistent on the two reports. A difference may
be deemed consistent if it falls within a
certain acceptable range or if there is an
apparent acceptable explanation and the
difference does not materially affect the
assessment of the case or provide any significant
new information about the study drug. For
example, for certain numerical fields, like time
to onset of the AE or drug dose, a variation of
?25 might be acceptable under certain
conditions. Furthermore, such numerical ranges
would be amenable to electronic reconciliation

• La fecha de aniversario para el informe de cada
  ensayo es la que corresponde al aniversario de la
  primera autorizacion en UE
• En esa fecha se congelará la BD y la presentacion
  del informe no debe exceder los 60 dias
  posteriores
• Cuando el promotor tenga varios EC con el mismo
  PEI puede preparar UN SOLO INFORME DE SEGURIDAD
  PARA TODOS. El periodo comienza con la 1ª
  autorizacion del primer ensayo y finaliza despues
  de finalizar el ultimo EC.
• Para los EC de corta duracion, inferior a un año,
  el informe de seguridad se presentara a los 90
  dias de finalizar el estudio.

34
Los Desafíos del Futuro

• La correcta implantación de esta Directiva
  supondrá una mejora en el control y diseño de la
  seguridad de los medicamentos en investigación
  clínica
• Permitirá una recopilación, validación y
  presentación de los acontecimientos adversos
  adecuada y armonizada a través del Espacio
  Económico Europeo
• Nos encontramos en un momento histórico. De los
  recursos y consenso conseguidos para la
  trasposición nacional de la Directiva (y
  Directriz/ces) depende el futuro y competencia en
  la consecución de productos eficaces y seguros en
  nuestra Región, en definitiva, el Producto
  Interior Bruto derivado de la IF en Europa.

35
Información de seguridad de los EC

• Recordad la clasificación de reacciones adversas
  A y B

Tipo A Mecanismo farmacológico Predecibles Dosis-
dependientes Frecuentes
Tipo B Mecanismo no farmacológico (principalmente
inmunológico) Impredecibles No
Dosis-dependientes Infrecuentes
Buscamos las reacciones frecuentes y predecibles,
pero también las raras e impredecibles.
Las "A" socialmente son un problema mayor
pero las "B" reciben mayor atención
36
Cuando se introduzca en el mercado nuestro
conocimiento

• Será adecuado para la mayoría de los efectos de
  tipo A
• Incompleto sobre los efectos más comunes de tipo
  B
• Inexistente con respecto a efectos raros pero
  graves (A o B, principalmente B)

• Los primeros 2- 3 años de la vida de
• un fármaco es un periodo de riesgo para
• los pacientes
• el fármaco
• la compañía

37
Las tareas de seguridad en el periodo
post-autorización

• Definir las consecuencias de las RAMs conocidas
• Reunir un mayor conocimiento sobre las RAM
  infrecuentes
• (principalmente de tipo B)
• Tipo
• Frecuencia
• Consecuencias
• Detectar las RAMs raras, mediante
• Detección de señal
• Comprobación hipótesis

38
Las señales...

• Informes espontáneos
• del mercado
• de grandes ensayos
• de etudios de cohorte

Señal vs ruido. Muchos (la mayoría) de los
síntomas o enfermedades en los pacientes tratados
son causados por factores distintos al fármaco
39
Seguridad Post-autorización

• La evaluación de la seguridad es un proceso
  continuo, y la verdadera prueba de fuego comienza
  tras la autorización...
• Diferentes grupos a lo largo de la historia de la
  farmacología han definido los informes periódicos
  de seguridad (IPS) como los documentos que
  facilitan una revisión actualizada de la
  experiencia internacional sobre la seguridad del
  fármaco, en momentos puntuales después de su
  autorización
• Esta información breve y crítica señalará las
  modificaciones sobre SmPc, la necesidad ( o
  ausencia de la misma) de realizar estudios
  pertinentes, etc.

40
Seguridad Post-autorización Grupos de trabajo

• CIOMS II Council International Organizations of
  Medical Sience.
• El grupo de trabajo II desarrolló la estructura
  y contenido que debían incluir IPS. En vigor
  hasta
• ICH-E2C establece las directrices del contenido
  y forma de los IPS en las tres regiones del globo
  
• FDA e IKS lo ha incorporado en sus requerimientos
• EMEA lo incorporo desde el 29 Enero 1999, como
  documento (CPMP/PhVWP/108/99) electrónico en su
  página web
• www.eudra.org/humandocs/PDFs/PHVWP/010899en.pdf
  , y actualizado como volumen 9 en diciembre de
  2001

41
El trabajo de los 6 grupos CIOMS

• CIOMS I (1990) La Notificación Expeditiva
• CIOMS II (1992) Los Informes Periódicos de
  Seguridad
• CIOMS III (1999) Directrices para preparar la
  Información Básica de Seguridad del Producto
  (IBSP o CCDS), Nuevas propuestas para Manuales de
  Investigador, FTs y PP
• CIOMS IV (1998) Evaluación Contínua del
  Beneficio Riesgo para productos comercializados.
  La Evaluación de Señales de Seguridad
• CIOMS V (2001) Desafíos Actuales en
  Farmacovigilancia Recopilación todo lo anterior,
  con especial interés sobre la calidad
• CIOMS VI la seguridad durante el Ensayo Clínico
  (en desarrollo en la actualidad)

42
Nomenclatura ICH

• Todos los documentos de Clinical Safety
• E2A Definiciones y Estándares para la
  Notificación expeditiva (1994)
• E2B Elementos de información para la transmisión
  de informes de reacción adversa (1997)
• E2B(M) Elementos de información para la
  transmisión de notificaciones de casos
  individuales (ICSR)
• E2C Informes Periódicos de Seguridad
• ICH V1 Actualizacion IPS (entra en vigor en
  Agosto 2003)

43
Nomenclatura ICH M

• Asuntos Multidisciplinares
• M1 Terminología Médica MedDRA
• M2 Estándares electrónicos para la transmisión
  de Información Reguladora (ESTRI Electronic
  Standards for Transmission of Regulatory
  Information)
• M3 Cronología de los estudios preclínicos en
  relación con los ensayos clínicos
• M4 Common Technical Document

44
El Volumen 9 Directrices para los
requerimientos, procedimientos, funciones y
actividades Relacionadas con la FV Europea
http//pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-9/pdf/V
ol9en.pdf
45
EL VOLUMEN 9

• La Comisión Europea preparó este volumen, al
  haber sido solicitado por la Normativa y
  Directivas Europeas con objeto de facilitar una
  guía para
• La recogida, verificacion y presentacion de las
  RAM
• Para incluir los requisitos técnicos que permitan
  el intercambio electrónico de la información de
  farmacovigilancia, asi como el diccionario de
  terminos medicos acordado
• Esta guía estara en permanente revision y
  actualizacion como exige un marco legislativo en
  constante evolución, así como las areas tecnicas
  que acompañan a la FV actual.

46
La Estructura del Volumen 9

• Parte I Medicamentos de Uso Humano
• NTMAH
• Base Legal y Propósito
• Notificación de Reacciones Adversas
• Requerimientos de Notificación en Situaciones
  Especiales
• IPS
• Estudios PostAtutorizacion de Seguridad
  promovidos por Compañias
• Evaluación Continua de la FV durante el periodo
  PostAutorizacion

47
La Estructura del Volumen 9

• Parte I Medicamentos de Uso Humano
• Guía y Procedimientos para las Autoridades
  Competentes
• Sobre las Responsabilidades y actividades en FV
• Actividades de FV para CAP
• Gestion de las Crisis para CAP
• Actividades para MRP
• RAS NUIS
• Arbitraje Preocupaciones de Seguridad
• Principios sobre la transmision de informacion de
  FV a la OMS

48
La Estructura del Volumen 9

• Parte II Medicamentos de Uso Veterinario
• Parte III Intercambio Electrónico de Informacion
  de FV en la UE
• Parte IV Referencias legislativas e información
  administrativa

49
Contenido de los IPS

• Introducción
• Principios Generales
• Un informe por producto
• Productos en asociación
• Ambito general de la información
• Productos autorizados a más de un TAC
• Frecuencia de revisión e informe
• Requisitos de frecuencia
• Circunstancias en las que el ciclo de
  presentacion se puede modificar
• Preparacion de los IPS conforme a la fecha de
  nacimiento
• Infomación de Referencia de Seguridad
• Presentación de los datos de casos individuales
• Fuentes de informacion
• Descripcion de la Reaccion
• Listados y/o resumenes tabulados

50
Contenido de los IPS

• Modelo de un IPS
• Introducción
• Situación internacional de la autorización de
  comercialización
• Medidas adoptadas por las Aut. Reguladoras/TAC
  por motivos de seguridad
• Cambios en la Información de Referencia de
  Seguridad
• Pacientes expuestos
• Presentación de casos individuales
• Consideraciones Generales
• Casos presentados en listados
• Presentación de los listados
• Tablas resumen
• Analisis de los casos individuales por el TAC

51
Contenido de los IPS

• Modelo de un IPS
• Estudios
• Nuevos estudios analizados
• Estudios con el objetivo de seguridad
• Estudios publicados
• Otra información
• Relacionada con la eficacia
• Del ultimo minuto (late breaking)
• Evaluación global de la seguridad./Conclusión
• Contenido de los IPS puente (informe resumen)
• No repetir lo ya incluido en IPS, realizar
  referencias cruzadas de las secciones
  interesadas, y siempre debera incluir
• Exposición de Pacientes del periodo global
• Informacion acumulada tabulada por organos y
  sistemas, gravedad y estado de referencia
• Revisión general de los problemas de seguridad
  que surgieron, se han resuelto, o permanecen sin
  resolver en el periodo completo

52
Caracterisiticas principales IPS

• Información referenciada/no-referenciada vs
  esperada/inesperada
• IBSP DOCUMENTO INTERNO por el que se define el
  que una sospecha de reacción
• adversa esté o no referenciada en dicho
  documento, para su notificación periódica
• Ficha técnica define si una sospecha de reacción
  adversa es o no esperada, para su
• notificación expeditiva.
• Posibilidad de modificar la frecuencia de
  presentación de los IPS
• Si se solicita en la solicitud del registro
• O posteriormente mediante una variación tipo II

53
Caracterisiticas principales IPS

• Reconocimiento de diferentes titulares de
  autorización de comercialización
• Inclusión de casos de falta de eficacia para
  especialidades utilizadas en patologías con
  riesgo vital, anticonceptivos y vacunas
• Informes clasificados según
• forma galenica (presentación)
• por indicación
• población expuesta
• Fuentes diferentes a las habituales
• Registros especiales (de malformaciones
  congénitas, etc)
• Centros de Toxicología
• Bases de datos epidemiológicas
• Terminología MedDRA, diagnóstico sobre
  signos/síntomas

54
Modelo y Contenido IPS

• Introducción información se entienda de forma
  individual y en el contexto de otros IPS.
  Referencia a espec. Asociación, otros TAC
• Situación Mundial de la autorizaciónfechas,
  revalidaciones, restricciones, poblaciones
  especiales, etc. Se incluirán los paises de forma
  cronológica, así como los documentos
• de restricción (dear Dr. Letters, etc)
• Cambios en la información de referencia (básica)
  de seguridad IBSP numerados, fechados (fecha
  última revisión). Estos cambios
  incluyen contraindicaciones, precauciones,
  advertencias, RA, interacciones (más información
  referenciada que en la FT)

55
Modelo y Contenido IPS

• Pacientes expuestos
• estimación nº y su método (pacientes-día, nº
  prescripciones, nº unidades
• de dosificación, dosis diaria definida). Se
  separará la información correspondiente a EC.
  Separar por edades, sexo, si relevante.

56
Modelo y Contenido IPS

• PRESENTACIÓN DE CASOS INDIVIDUALES
• Casos incompletos información de seguimiento en
  próximos IPS
• Bibliografía búsquedas evitar duplicados
  (diferentes fuentes)
• NO informes no ratificados por prof. Sanitarios
  (solo en anexo y requeridos)
• Casos presentados en los listados
• Espontáneas las graves y las no-graves
  no-referenciadas
• Estudios (incluyendo uso compasivo) todas las
  graves relacionadas (por promotor y/o
• investigador)
• Bibliografía las graves y las no-graves
  no-referenciadas
• Autoridades reguladoras todas las graves
• Como anexo (si así se solicita) podrían figurar
  las no graves referenciadas

57
Modelo y Contenido IPS

• Presentación del listado
• Se tabularán por órganos y aparatos
• Un paciente una sola vez (salvo dos reacciones
  independientes separadas por
• tiempo) figurando clasificado por RA más grave
• En caso de co-marketing, figurará marca
  notificada
• El listado contendrá los siguientes encabezados
• Nº referencia TAC
• País en el que ocurrió el caso
• Fuente (EC, ESP, BI, AUT)
• Edad y Sexo
• Dosis diaria fármaco sospechoso (y vía)
• Fecha inicio RA (duración tto. Si post-tto, lapso
  entre fin tto. y RA)
• Descripción RA
• terminos del notificador
• si fuera necesario, interpretación TAC

58
Modelo y Contenido IPS

• El listado contendrá los siguientes encabezados
• Desenlace (recuperación, muerte, mejorías
  secuelas) consecuencias para el paciente. Se
  tomará el peor de los desenlaces
• Comentarios, si son relevantes (valoración
  causalidad si desacuerdo con notificador,
  medicamentos concomitantes sospechosos/interacción
  , indicación tto retirada/reexp.)
• Puede ser práctico tener más de un listado (vías,
  indicaciones, etc), para una mejor interpretación
  de los datos

59
Modelo y Contenido IPS

• Tablas resumen
• Se presentarán tablas resumen de los listados,
  con más términos que
• pacientes. Util separar las graves/no graves
  referenciadas/no ref.,etc
• Se facilitará tabla resumen de las no
  graves-referenciadas espontáneas
• Se pueden clasificar tablas por fuente, país, etc
• Los datos de esta tabla resumen contendrán
• Para las graves-no referenciadas tablas
  acumuladas desde primera autorización
• o descripción narrativa de las mismas
• Para el resto solo se incluirán las del periodo
  del informe

60
Modelo y Contenido IPS

• Análisis de los casos individuales
• Se comentarán (brevemente) datos de los mismos,
  p.ej, hallazgos graves
• inesperados concretos (en cuanto a su naturaleza
  importancia clínica,
• mecanismo, frecuencia de comunicación, etc)
  Valoración de casos individuales.

61
Modelo y Contenido IPS

• ESTUDIOS
• Se comentarán aquellos que puedan tener impacto
  sobre la seguridad
• EC, epidemiológicos, toxicología, etc,
  planeados, en curso o
• terminados/publicados
• Nuevos estudios analizados en el periodo IPS
  (diseño, resultados e incluso documentación
  completa en casos pertinentes)
• Nuevos estudios de seguridad planeados, iniciados
  o en curso. Se facilitarán objetivos fecha
  inicio/fin, nº sujetos, resumen protocolo,
  plantean resolver una cuestión de seguridad.
  Resultados análisis intermedio y final en este o
  siguientes IPS
• Estudios publicados resumir las publicaciones
  (incluso resumenes de congresos) con hallazgos
  positivos o negativos de seguridad, y referencia
  bibliográfica

62
Modelo y Contenido IPS

• OTRA INFORMACION
• Relativa a eficacia falta de eficacia inesperada
  (riego vital/anticonceptivos)
• Información de última hora la recibida tras
  punto de cierre, significativa

63
Modelo y Contenido IPS

• EVALUACION GLOBAL DE LA SEGURIDAD
• Se relizará un análisis conciso que tenga en
  cuenta la información de última hora, la del
  periodo y la acumulada hasta la fecha, resaltando
  la nueva información sobre
• Cambio en las características reacciones
  referenciadas (intensidad, desenlace, población
  diana)
• Reacciones graves no referenciadas, perspectiva
  toda inf. previa
• Reacciones no graves no referenciadas
• Aumento de la frecuencia de las reacciones no
  graves referenciadas (comentar si pueden
  reflejar cambio significativo en su incidencia)

64
Modelo y Contenido IPS

• EVALUACION GLOBAL DE LA SEGURIDAD Se debe abordar
  de forma explícita cualquier problema de
  seguridad sobre las siguientes cuestiones
  (señalando también la ausencia de información)
• Interacciones farmacológicas
• Experiencia con sobredosis (intencionada/accidenta
  l ) y su tratamiento
• Abuso/maluso del fármaco
• Experiencias positivas o negativas en
  embarazo/lactancia
• Experiencias en grupos especiales de pacientes
  (niños, ancianos, insuf. Orgán)
• Efectos del tratamiento prolongado

65
Modelo y Contenido IPS

• EVALUACION GLOBAL DE LA SEGURIDAD Se
• Indicar los datos de seguridad que ya no
  concuerdan con la experiencia acumuladaprevia y
  con la IBSP
• Especificar y justificar cualquier acción
  recomendada/iniciada
• Si se tomó la decisión de modificar ficha
  técnica, se presentará la variación del registro
  al mismo tiempo que el IPS, o lo antes posible,
  especificando en el IPS la fecha prevista para la
  variacion.

66
Plazos La frecuencia habitual será

• Cada 6 meses en los 2 primeros a
• Cada año en los siguientes 3 años
• En la primera revalidación
• Posteriormente, cada 5 años
• Este ciclo de frecuencia se puede modificar en
  determinados casos

67
Plazos La frecuencia habitual será

• Solicitud de las autoridades de IPS más
  frecuentes (p.ej. trimestrales)
• .Las nuevas indicaciones, nueva vía de
  administración, nueva forma galénica, o
  diferente población ( respecto la autorización
  inicial), exigen IPS con fechas de inicio que
  arrancan desde estas nuevas autorizaciones
• .IPS con frecuencia mínima de presentación
  quinquenal (cada 5 años, en las revalidaciones) y
  podrían optar a la misma
• las especialidades farmacéuticas genéricas (EFG)
• las especialidades farmacéuticas publicitarias
  (EFP) de prescripción a EFP, o EFP de novo
• con la misma composición cuali-cuantitativa (p.
  activos y excipientes), misma forma galénica y
  vía , y que esté
• autorizado previamente en UE para la(s)
  misma(s) indicación(es), y con una reconocida
  eficacia y perfil de seguridad.
• .Producto autorizado por reconocimiento mútuo,
  que posee una autorización en el estado de
  referencia con una antigüedad igual o superior a
  un año.
• .Retraso de más de un año, en la comercialización
  después de su primera autorización (en todo el
  mundo), se puede postponer el punto de inicio del
  IPS al aniversario dentro del año anterior a su
  primera comercialización.

68
Casos especiales
Acuerdos de licencia
69
Los IPS Puente

• Ademas de los informes semestrales, anuales y
  quinquenales
• Se pueden presentar IPS multiplos de 6 meses con
  informes puente que los unan y que contengan la
  siguiente informacion
• Estimacion de la exposicion durante dicho periodo
• Tablas resumen acumuladas por organos y sistemas,
  gravedad y estado de referencia
• Un resumen de los problemas de seguridad que
  hayan surgido,se hayan resuelto o continuan sin
  resolverse

70
The European Concept Paper
71
The European Concept Paper

• European Concept Paper sobre el cumplimiento de
  las oblicaciones legislativas en materia de FV
  CPMP/PhVWP/161801
• Desarrollado por el PhVWP tras consulta con EMEA
  y las Autoridades EM Competentes
• Adoptado por el CPMP y aceptado por los
  Directores de las Agencias Nacionales
• No es legislacion, pero si tiene caracter de
  directiz normativa
• Es el marco de actuación para realizar
  inspecciones en UE monitorizar cumplimiento y
  las acciones a adoptar en caso de no cumplimiento

72
The European Concept Paper

• Requisitos sobre Sistema El TAC debe disponer de
  un sistema adecuado de FV capaz de generar
• Notificación expeditiva
• Preparación de informes periódicos de seguridad
• Gestionar las restricciones urgentes de seguridad
  asi como las variaciones
• Realizar una monitorización continua del perfil
  de seguridad comunicando cualquier cambio en el
  perfil B/R a los prof. Sanitarios y autoridades
• Cumplir los compormisos con el CPMP (para CAP)
• Realizar auditorias de este sistema
• Los datos de FV deben ser registrados, evaluados
  y estar accesibles al menos en un punto en EEA

73
The European Concept Paper

• La falta de cumplimiento en los IPS pueden
  incluir los siguientes casos
• Presentación falta completa, presentación tardía
  (fuera del ciclo)
• Formato del documento ICH E2C NTMAH
• Escasez de información especialmente en
• Actualizacion de sobre las medidas adoptadas por
  las Autoridades o el TAC por Razones Seguridad
• Cambios en la IBP
• Exposición de Pacientes
• Presentacion de Casos Individuales
• Mala calidad de los informes
• Documentación pobre o insuficiente
• Poca o ninguna evaluación de señales nuevas
• No se destaca la mala utilización
• Ausencia del diccionario médico de terminología
  estandar

74
Conclusiones

• Demasiados requerimientos para un mismo Objetivo.
• La Evaluación de la Seguridad de un Producto no
  se basa en una bola de cristal.
• La producción de multiples informes periódicos
  exige dedicación adminstrativa enorme para la
  Unidad de FV se precisa un programa de gestión
  que automatice estas tareas..
• La llave del éxito consiste en disponer de un
  equipo motivado capaz de superar estas
  dificultades y de las herramientas tecnológicas
  necesarias para la automatización y también
  una mayor integración entre los Reguladores.

75
(No Transcript)