Dedicn

1
Dedicné nádory prsu BRCA a non-BRCA

• Puchmajerová Alena
• Ústav biologie a lékarské genetiky
• LF2 UK a FN v Motole
• alena.puchmajerova_at_lfmotol.cuni.cz

Praha 26.3.2011
Podporeno VZ FNM 00064203
2
Ca prsu BRCA a non-BRCA

• Riziko ca prsu v CR 6-7

3
Etiologie ca prsu
4
Familiární ca prsu-etiologie

• Významný modifikující faktor rizika ca prsu u
  BRCA pozitivních je radiace

5
Radiace a ca prsu

• Významný modifikující efekt u BRCA pozitivních
• Cím vyšší je kombinovaná dávka, tím vyšší je
  riziko
• Cím nižší je vek expozice, tím je vyšší riziko
• -nejvetší riziko pri expozici v mladém veku
• -pri expozici nad 50 let je riziko minimální

6
Geny odpovedné za ca prsu
Gen Syndrom Nádorová onemocnení
BRCA1 HBOC Karcinom prsu, ovaria, kolorekta, prostaty
BRCA2 HBOC Karcinom prsu, ovaria, kolorekta, prostaty, žluc.cest, žaludku, slinivky, melanom
TP53 LFS Sarkomy, hematologické malignity, karcinom prsu, nádory nadledvin, tumory CNS (chorioidálního plexu)
ATM AT Hematologické malignity, karcinom prsu
STK11 PJS Karcinom prsu, kolorektální karcinom, karcinom pankreatu, karcinom žaludku, pigmentace na rtech
CDH1 HDGC Difusní ca žaludku, ca colon, lobulární ca prsu
PTEN CS Karcinomy štítné žlázy (ne medulární), karcinom prsu, další karcinom (plic, GIT), hamartomy kuže
CHEK2 Nízko penetrující gen, zvyšuje riziko ca prsu 2-4x, vyšší riziko ca štítné žlázy, plic, ovaria, prostaty, mozku, osteosarkomy
7
HBOC

• Etiologie
• -geny BRCA1 a BRCA2
• -gen BRCAX ? RAD51C?? nove objevený gen u rodin
  s ca prsu a ovaria, BRCA negativních. Patogenní
  mutace nalezena u 1.3 nemeckých rodin s ca prsu
  a/nebo ovaria. Vek výskytu ca prsu a ovaria je
  nižší než u BRCA pozitivních. Histopatologické
  rysy jsou podobné jako u BRCA2 podmínených ca
  prsu

8
Rizika ca u nosice/ky mutace genu BRCA1
Ca prsu do 40 let 19
Ca prsu do 70 let až 85
Metachronní ca prsu 37-52
Ca ovarií 26-80
Maligní melanom RR2.58
Kolorektální ca RR4.11
Ca prostaty RR3.33
9
Rizika ca u nosice/ky mutace genu BRCA2
Ca prsu 50-90
Ca ovarií 27
Ca žlucníku a žl. cest RR4.97
Ca pankreatu RR3.51
Ca žaludku RR2.59
Ca prostaty RR4.65
Maligní melanom RR2.58
Kolorektální ca RR4.11
Ca prsu u muže 6
10
HBOC -histopatologie

• Ca prsu u nosicek mutací BRCA genu je odlišný od
  non-BRCA familiárních ca prsu
• BRCA1 karcinomy vetšinou nezralé, high grade,
  vysoce proliferativní, Triple negativní (ER-,
  PR-, HER2-) u 65-80 ca (jen u 10 ca bez BRCA),
  s expresí bazálních markeru jako je bazální
  keratin (známka horší prognosy), P-cadherin,
  epidermální growth factor receptor, casto
  prokázána p53 mutace.
• Medulární ca prsu -10 BRCA1, -1-2 ostatních ca
  prsu
• BRCA2 karcinomy jen sporadicky nezralé, spíše
  ER, PR
• BRCA1 a BRCA2 karcinomy, málokdy exprese HER2
• Studie ukazují, že že dedicné karcinomy s
  negativitou BRCA1/2 jsou heterogenní, fenotypove
  podobné BRCA2 tumorum
• Asociace lobulárního karcinomu prsu s CDH1
  germinální mutací
• Patologické a molekulární vlastnosti dedicných ca
  prsu mohou napomoci specifické lécbe a ovlivnují
  proces mutacního screeningu

11
Kriteria výberu a management v rodinách s vysokým
rizikem ca prsu a/nebo ovaria

• Mutacní screening genu BRCA1/2 má význam, pokud
  pravdepodobnost záchytu mutace je vetší než 20.
• Ruzné metody výpoctu této pravdepodobnosti
  (Manchester skorovací systém, pocítacové programy
  jako jsou BRCAPRO, Tyrer-Cusick, BRODICEA
• Ruzné metody pro výpocet rizika ca prsu v
  rodinách s ca prsu, manuální Clausovy tabulky,
  ruzné pocítacové programy (viz. výše)
• Další individuální kriteria medulární ca prsu,
  tripple negativita ca prsu

12
Indikace k vyšetrení BRCA genu -familiární formy

• -alespon 3 prímí príbuzní (vcetne probanda) s
  diagnosou karcinomu prsu a/ nebo ovaria
  (bilaterální karcinom je brán jako dva nádory),
  bez ohledu na vek
• -2 príbuzní (vcetne probanda) prvního stupne
  (nebo druhého stupne paternálne) s karcinomem
  prsu a/ nebo ovaria, z nichž alespon jeden byl
  dg. pod 50 let veku

13
Indikace k vyšetrení BRCA genu -sporadické formy

• -pacientka s bilaterálnim ca prsu nebo ovaria s
  první diagnozou pod 50 let veku nebo pacientka s
  ca prsu a ovaria v jakémkoliv veku
• -sporadický výskyt unilaterálního karcinomu prsu
  nebo ovaria ve veku pod 35 let
• -muž s karcinomem prsu
• -medulární a atypický medulární karcinom prsu
  (dle laboratore, vhodné do 50 let)
• -karcinom prsu s negativitou estrogenových a
  progesteronových receptoru a HER2 tzv. tripple
  negativní (dle labor. vhodné do 50 let)

14
Indikace k vyšetrení BRCA genu

• -Testováni je indikováno genetikem po genetickém
  poradenství a podepsání informovaného souhlasu.
• -Prediktivní vyšetrení je indikováno po dosažení
  plnoletosti.
• -Prenatálni diagnostika není indikována.
• -Preimplantacní diagnostika není prozatím rutinne
  provádena -je však možná
• CAVE! Hormonální stimulace pri IVF

15
HBOC T.J.
65 ca žaludku
69 ca prostaty
27 ca plic
43 ca ovaria
44 ca prsu a ovarií BRCA1
1984 BRCA1
16
HBOC J.P.
69 let ca plic
1953, ca prsu v 53 letech BRCA1
1943, ca ovaria v 54 letech
1948, ca moc.mech.
1977 BRCA1
1978 BRCA1
17
Schéma sledování zdravých žen-nosicek mutací genu
BRCA1/2
Vyšetrení Od veku Frekvence
Samovyšetrování prsu 21 1x mesícne
Klinické vyšetrení prsu 21 1x za 6 mesícu
UZ prsu 21 1x za 6 mesícu
Mamografie 30-40 1x za rok
MRI prsu 21 1x za rok
UZ brichaTVUZ 21 1x za 6 mesícu
Ca mar. CA 125, CEA, CA 15.3 21 1x za 6-12 mes.
Hemokult 40 1x za rok
Kolonoskopie 45 1x za 3 roky
Kožní vyšetrení 21 1x za rok
Zvážení preventivní adnexektomie a mastektomie
18
Schéma sledování zdravých mužu-nosicu mutací genu
BRCA1/2
Vyšetrení Od veku Frekvence
Samovyšetrení prsu 20 1x mesícne
Hemokult 40 1x rocne
CEA,CA 19.9, PSA, vPSA 45 1x rocne
Kolonoskopie 45 1x za 3-5 let
Vyšetrení per rektum 45 1x rocne
UZ bricha 45 1x rocne
Kožní vyšetrení 21 1x rocne
19
Li-Fraumeni syndrom

• Hereditární predispozice k onemocnení širokým
  spektrem nádoru
• Gen odpovedný za LFS tumor-supresorový gen TP53

20
Li-Fraumeni syndrom

• Nádory typické pro LFS
• -sarkomy (mekkých tkání, kostí)
• -nádory prsu (casný nástup)
• -nádory mozku
• -leukémie
• U detí
• -adrenokortikální nádory
• -rhabdomyosarkomy
• -nádory chorioidálního plexu

21
Li-Fraumeni indikacní kriteria pro testování TP53

• LFS-sy Li-Fraumeni (nález mutace 70)
• proband sarkom (pod 45 let)
• príb. 1. st nádor (pod 45 let)
• príb. 1. nebo 2.st nádor (pod 45 let) nebo sarkom
  kdykoliv
• LFL-sy Li-Fraumeni-like (nález mutace 20-25)
• proband detský nádor,sarkom,n.mozku,ADC tu (pod
  45 let)
• príb. 1. nebo 2.st sarkom,n.prsu,n.mozku,ADC tu,
  leukemie kdykoliv
• príb. 1. nebo 2.st nádor (pod 60 let)

22
Rodokmen LFS c.1
60 let, ca?
4
2
3
41 let ca jícnu
2x CRC 40-50 let
39 let, ca plic
Ca prsu ve 26 letech, TP53
6 mes., ca choriod. plexu, TP53
4 roky adrenokortikální ca, TP53
ca? 14 let
23
Rodokmen LFS c.2
28 let, ca prsu
69 let meningeom
30 let, ca prsu
40 let, ca ovaria
1972, zdráv, TP53
Ve 2.5 letech ca nadledvin, TP53
24
Dispenzarizace osob s prokázanou mutací genu TP53

• Celkové vyšetrení, KO, TK, vyš. moce
• Fyzikální vyšetrení, UZ bricha
• Kompletní neurologické vyšetrení
• Vyšetrení stolice na OK
• U žen sledování prsou a gynekologické vyšetrení
  jako u BRCA
• U mužu vyšetrení varlat
• Prediktivní vyšetrení lze již v detském veku,
  prenatální vyšetrení ci preimplantacní dg. jsou
  možné

25
Peutz-Jeghers syndrom

• Vzácný AD dedicný syndrom hereditární nádorové
  predispozice
• Incidence 1 ze 120 000
• Etiologie mutace genu STK11

26
Peutz-Jeghers syndrom -klinický obraz

• mukokutánní pigmentace
• -periorálne, bukální sliznice,
• -tmave hnedé nebo modré
• hamartomatozní polypy GIT

vysoké riziko malignity -kumulativní riziko
ca do 70 let 81 -kumulativní riziko ca GIT
66 -riziko ca prsu u žen do 60 let 32
-gonadální tumory -ženy ca ovarií a vejcovodu,
deložní hrdlo -muži ca varlat ze Sertoliho bunek
27
Peutz-Jeghers syndrom -doporucení pro pacienty

• Ženy
• od puberty samovyšetrování prsou 1x mesícne, od
  20 let pravidelné vyšetrování prsou klinikem, UZ
  1x rocne, od 35 let mamografie 1x za 2 roky
• od dospelosti pravidelné gynekologické vyšetrení
  1x za 6-12 mesícu, od 20 let vcetne UZ malé pánve
  a cervikální cytologie 1x rocne
• zvážit po ukoncení reprodukce i preventivní
  hysterektomii a adnexektomii
• Muži
• Od 10 let 1x rocne vyšetrení varlat
• Obe pohlaví sledování GIT

28
Cowden syndrom

• Klinický obraz
• hamartomatozní polypy v dutine ústní, GIT
• verukozní kožní léze na obliceji a koncetinách
• fibroadenomy prsu
• makrocefalie
• vysoké riziko ca
• Etiologie mutace v PTEN genu

29
Cowden syndrom

• Riziko ca
• prsu 25-50, prum. okolo 40 let, multifokální a
  bilaterální ca
• ?riziko ca prsu u mužu
• štítné žlázy 10
• endometria 5-10

30
Hereditární difusní ca žaludku (HDGC)

• AD dedicná nádorová predispozice k difusnímu
  karcinomu žaludku
• Etiologie mutace CDH1 genu
• riziko ca žaludku muži 67
• -ženy 83, vyšší riziko CRC
• lobulární ca prsu u žen riziko 39

31
Schéma a význam klinicko-genetického vyšetrení
Primární záchyt specialistou
Klinicko-genetické vyšetrení
familiární výskyt
hereditární forma
rizika pro príbuzné, (doporucení preventivního
sledování)
molekulárne-genetické vyšetrení
germinální mutace
prokázána
neprokázána
prediktivní testování osob v riziku
preventivní sledování
32
HBOC -2004
40 let ca ovarií
59 let ca ovaria 63 let
40 let gyn.ca, 42 let ca prsu
43 let ca ovaria BRCA1
36 let ca prsu
33
HBOC -2010
40 let ca ovarií
59 let ca ovaria 63 let
40 let gyn.ca, 42 let ca prsu
43 let ca ovaria BRCA1
BRCA1 43 let ca prsu
36 let ca prsu
BRCA1 27 let ca prsu
BRCA1
BRCA1-
34
Dekuji za pozornost