SURDIT

1
SURDITÉS GÉNÉTIQUES I

• Vincent Couloigner
• ORL Pédiatrique, Hôpitaux Robert Debré et Necker

2
Surdité épidémiologie

• Surdité 1 naissance sur 1000
• Surdités génétiques 50 à 75

3

• Liste de tous les gènes de surdité mises à jour
  sur le site hereditary hearing loss home page
  (http//dnalab-www.uia.ac.be/dnalab/hhh/) tenu
  par Guy Van Camp, université dAnvers, et Richard
  Smith, Université de lIowa

4

• Les surdités génétiques sont caractérisées par
• leur mode de transmission
• leur caractère isolé ou syndromique

5
Modes de transmission

• Autosomique dominante
• Autosomique récessive
• Liée à lX
• Mitochondriale

6
Surdités autosomiques récessives

• Les deux parents sont normo-entendants, porteurs
  dune copie (allèle) anormale du gène ? ¼ des
  enfants sourds
• Diagnostique difficile car souvent, il ny a
  souvent quune personne atteinte dans la famille
• Consanguinité fréquente
• Les surdités isolées de transmission autosomique
  récessive sont plutôt demblée sévères à
  profondes et peu évolutives

7
Surdités autosomiques dominantes

• Lun des parents est sourd et porteur dune copie
  (allèle)
• anormale du gène ? la ½ des enfants sont sourds
• Diagnostic facile car il existe des sujets sourds
  sur plusieurs générations
• Expressivité variable variations
  interindividuelles du degré de surdité signes
  associés parfois très discrets voir absents dans
  les surdité syndromiques

8
Surdités autosomiques dominantes

• Surdités isolées de transmission autosomiques
  dominantes de profils évolutifs plus variés que
  ceux des surdités récessives

9
Surdités liées à lX

• Gène porté par le chromosome X
• Garçons 1 seul X
• ? la maladie sexprime
• ? transmission de lX muté à leurs filles
• Filles
• En général, lX muté est compensé par lautre X
  (surdité récessive liée à lX)
• Rarement, surdités dominantes liées à lX (ex
  syndrome dAlport) femmes également atteintes,
  mais moins sévèrement que les hommes

10
Surdités mitochondriales

• Mitochondries éléments situés dans le
  cytoplasme cellulaire et contenant de lADN (ADN
  mitochondrial) 16569 paires de bases
• Transmission par la mère (les mitochondries du
  père restent dans le spermatozoïde au moment de
  la fécondation) ? les hommes et les femmes
  peuvent être sourds
• En théorie, tous les enfants dune mère porteuse
  dune mutation mitochondriale sont sourds

11
Surdités syndromiques et non syndromiques

• Syndromiques 30 des surdités génétiques
• Plus de 400 syndromes
• Isolées 70 des surdités génétiques

12

• Un seul gène peut être impliqué dans
• des surdités autosomiques dominantes ou
  récessives
• ex Cx 26, Cx31, MYO7A
• des surdités isolées ou syndromiques
• ex Cx26, PDS, MYO7A

13
Principaux gènes impliqués dans des surdités

• Transports ioniques
• Potassium KvLQT1/KCNE1, KCNQ4, GJB2 (Cx26), GJB6
  (Cx30), GJB3 (Cx31), GJA1 (Cx 43)
• Acido-basiques PDS (SLC26A4), ATPB6
• Sodium TMPRSS3 (régulateur du canal sodique
  épithélial ENaC?)
• Cellules ciliées
• Stéréocils MYO3A, MYO6, MYO15, MYH9, MYO7A,
  CDH23, Sans, harmonine, STRC
• Jonctions serrées Claudine-14
• Fusion vésicule membrane OTOF (otoferline)
• Polarité cellulaire, motilité cellulaire HDIA1
  (diaphanous)
• Matrice extracellulaire
• Membrane tectoriale collagènes II (2A1), et XI
  (11A2), COCH, TECTA (?-tectorine), OTOA
  (otoancorine)
• Membrane basale collagène IV (4A3,4A4,4A5)
• Facteurs transcriptionnels POU3F4 (oreilles
  gusher ), POU4F3, TFCP2L3

14
Surdités non syndromiques

• Cas sporadiques ou familiaux
• Cas le plus fréquent transmission autosomique
  récessive, avec des surdités habituellement
  congénitales
• Formes dominantes surdités souvent progressives
  et dapparition retardée dans lenfance ou à
  lâge adulte

15
Surdités non syndromiques

• Nomenclature
• DFNA autosomique dominante
• DFNB autosomique récessive
• DFN lié au chromosome X
• Mitochondriale
• Numérotation par ordre chronologique de
  localisation
• Environ
• gt 70 gènes liés à des surdités non syndromiques
  ont été localisés
• 20 gènes ont été identifiés et caractérisés

20
80
1
16

• Nomenclature Gène Possibles syndromes
• DFNA1 HDIA1 (diaphanous)
• DFNA2 KCNQ4
• Cx 31(GJB3) Neuropathie périphérique avec
  surdité Erythrokeratodermia variabilis
  sans surdité
• DFNA3 Cx 26 (GJB2), Cx 30 (GJB6) Kératodermie
  palmoplantaire
• syndrome de Vohwinkel
• KID syndrome
• DFNA5 DFNA5 (rôle inconnu)
• DFNA6 et A14 WFS1 Wolfram syndrome (DIDMOAD)
• DFNA8 et A12 TECTA
• DFNA9 COCH
• DFNA10 EYA4 BOR
• DFNA11 MYO7A (myosine non convent) Usher IB
• DFNA13 COL11A2 Stickler type 3, Marshall,
  OSMED
• DFNA15 POU4F3
• DFNA17 MYH9 (myosine convent) syndromes de
  Fechnter, dEpstein, dAlport avec
  macrothrombocytopénie
• DFNA22 MYO6A (myosine non convent)
• DFNA28 TFCP2L3 (facteur transcriptionnel)
• DFNA36 TMC1 (rôle inconnu)

17

• Nomenclature Gène
  Possibles formes syndromiques
• DFNB1 GJB2 (Cx26)
• DFNB2 MYO7A Usher IB
• DFNB3 MYO15
• DFNB4 SLC26A4 Pendred
• DFNB8 et 10 TMPRSS3
• DFNB9 OTOF
• DFNB12 CDH23 Usher ID
• DFNB16 STRC (protéine stéréocils)
• DFNB18 USH1C (assembling protein) Usher 1C
• DFNB21 TECTA
• DFNB22 OTOA (otoancorine)
• DFNB29 CLDN14(Claudine-14)
• DFNB30 MYO3A (myosine non convent)
• - GJA1 (Cx 43)

18
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
19
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
20
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)

• Au moins 50 des surdités non syndromiques
  récessives et 30-40 de toutes les surdités
  génétiques
• 35delG dans la population européenne et
  nord-américaine
• 1,5 à 2,5 de sujets porteurs dune mutation
• 70 des mutations de GJB2
• 167delT chez juifs ashkénazes 3-4 de sujets
  porteurs de la mutation
• Mutations 35delG et 167delT 50 des surdités
  génétiques congénitales avec un parent sourd,
  10-40 des cas sporadiques en Europe et aux USA

21
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)

• Toutes les mutations de GJB2 ne sont pas
  pathologiques
• Parfois mutations associées Cx 26 / Cx 30

22
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)

• Surdité congénitale, peu ou pas progressive, de
  tous degrés mais le plus souvent profonde, avec
  courbes audiométriques plates ou descendantes
• Vestibulométrie et imagerie doreille normales
• Formes syndromiques atteintes cutanées (KID
  syndrome (kératose, ichtyose, deafness, )

23
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
24
Autres connexines associées à des surdités

• Cx 30 (GJB6) parfois mutations associées
  Cx26/Cx30 DFNA3
• GJB6 proche de GJB2
• Cx 31 (GJB3)
• formes récessives et dominantes (DFNA2)
• Donne aussi une dermopathie autosomique
  dominante erythokeratoderma variabilis
• Cx 32 (GJB1) syndrome de Charcot Marie Tooth lié
  à lX associé à une surdité

25
DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)

• Gène SLC26A4 (ancienne dénomination PDS) ?
  surdité autosomique récessive isolée (DFNB4) ou
  syndrome de Pendred (surdité goitre thyroïdien)
• Pendrine échangeur anionique, notamment Cl-/
  HCO3-
• Exprimé dans la cochlée, dans le vestibule et
  dans le sac endolymphatique

26
DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)

• Surdité demblée profonde ou évoluant par paliers
  avec possibles améliorations partielles
  transitoires de laudition

27
DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)

• Campbell (Hum Mutat 2001, 17) mutations du gène
  PDS (SLC26A4) dans 4/5 familles avec malformation
  de Mondini et dans 5/6 des familles avec
  dilatation de laqueduc du vestibule

• TDM, IRM malformations doreille interne
• dilatation de laqueduc du vestibule Mondini
• anomalies parfois unilatérales

28
DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)

• Devant surdité malformation doreille interne
  évocatrice, rechercher mutation du gène SLC26A4
• Si mutation confirmée
• Bilan thyroïdien (on parle alors de syndrome de
  Pendred)
• En cas de persistance de reliquats auditifs
  utiles, éviter les traumatismes pouvant entraîner
  des dégradations auditives certains sports,
  barotraumatismes,

29
DFNB9 (gène OTOF, otoferline)

• Lotoferline serait impliquée dans le traffic
  vésiculaire présynaptique des cellules ciliées
  internes
• Surdité sévère ou profonde, prélinguale
• Otoémissions conservées au moins temporairement
  et PEA abolis ne plus utiliser le terme de
  neuropathie auditive

30
DFNA2, gène KCNQ4, canal K

• Surdité progressive (début entre 1 et 30 ans)
  touchant initialement les fréquences aiguës
• Acouphènes fréquents
• Gène KCNQ4 canal K situé sur la membrane
  apicale des cellules ciliées externes

31
DFNA9, gène COCH, cochline

• Surdité commençant à ladolescence ou chez
  ladulte , touchant initialement les fréquences
  aiguës et progressant rapidement
• Dans 25, tableau évocateur de maladie de Menière
  (vertiges, plénitude doreille et acouphènes)
  mais courbe audiométrique différente
• Gène COCH, exprimé en grandes quantités dans le
  cochlée ? protéine de la matrice extracellulaire,
  la cochline
• Histologie de rochers de patients atteints
  dépôts cochléaires acidophiles mucopolysaccharidiq
  ues caractéristiques

32
Surdité isolée liée à lX DFN3 (POU3F4,
facteur transcriptionnel)

• Gène responsable, POU3F4, code pour un facteur de
  transcription exprimé durant le développement
  embryonnaire au niveau de loreille interne, du
  rein, du cerveau et du tube neural
• Surdité mixte, avec Rinne audiométrique pouvant
  atteindre 60 dB
• Vestibulométrie le plus souvent une hypo ou une
  aréfléxie

33
Surdité isolée liée à lX DFN3 (POU3F4,
facteur transcriptionnel)

• Les femmes conductrices hétérozygotes peuvent
  présenter une surdité mixte sans malformation
  cochléaire ni déficit vestibulaire
• Risque de geyser avec cophose lors dune
  intervention chirurgicale sur loreille moyenne
• Risques de méningite
• ? vaccins anti HI et anti-Pnc
• ? bonne couverture ATB des infections ORL

34
Surdité isolée liée à lX DFN3 (POU3F4,
facteur transcriptionnel)

• Scanner du rocher conduit auditif interne
  dilaté, large communication entre le conduit
  auditif interne et le tour basal de la cochlée
• Si une intervention chirurgicale de colmatage
  dune FPL est pratiquée, la platine de létrier
  apparaît hypomobile

35
Surdités syndromiques

• Plusieurs centaines de syndromes (voir Gorlin,
  1996)
• Plus dune centaine de gènes identifiés

36
Principales surdités syndromiques
PIGMENTATION, ÉCARTEMENT DES CANTHI Syndrome de
Waardenburg
ŒIL Usher
Récessif
Dominant
Dominant lié à lX
PIERRE ROBIN MYOPIE, CATARACTE Sticklers
REIN, CATARACTE Syndrome dAlport
37
Principales surdités syndromiques
Trois syndromes autosomiques récessifs
Pendred, Usher, Jervell et Lange-Nielsen
Nom du syndrome Transmission Gène muté Principaux signes à rechercher chez le sourd ou sa famille Examens clés
Usher autos réc USH1C (harmonine b) MYO VIIA CDH23 PCDH15 USH1G (SANS) USH 2A USH3  Rétinite pigmentaire Troubles vestibulaires OPH avec FO électrorétinogramme systématique si surdité profonde et anomalies vestibulaires (retard à la marche)
Pendred autos réc SLC26A4  Malformation d'oreille interne Goître hypo- ou euthyroïdien Scanner des rochers Diagnostic moléculaire de la mutation Scintigraphie thyroïdienne, test au perchlorate
Jervell et Lange-Nielsen autos réc KvLQT1 KCNE1 (IsK)  Malaises, mort subite ECG
38
Principales surdités syndromiques
Deux syndromes dominants à bien connaître
Waardenburg et branchio-oto-rénal
Nom du syndrome Transmission Gène muté Principaux signes à rechercher chez le sourd ou sa famille Examens clés
Waardenburg I autos dom PAX3 Mèche blanche, canitie yeux vairons ou très bleus dépigmentation rétinienne dystopie canthale Imagerie oreille Examen ophtalmologique avec fond d'œil
Waardenburg II autos dom MITF SLUG idem mais sans dystopie canthale "
Waardenburg III autos dom PAX3 idem à I malformations des extrémités "
Waardenburg IV autos réc EDNRB EDN3 SOX10 Idem à II Hirschsprung Malformation doreille interne évocatrice "
Branchio-oto-rénal autos dom EYA1  Anomalies oreille ext et/ou moy Fistules et kystes branchiaux Malformations rénales Imagerie oreille Echographie rénale, pouvoir de concentration des urines
39
Principales surdités syndromiques
Nom du syndrome Transmission Gène muté Principaux signes à rechercher chez le sourd ou sa famille Examens clés
Alport dom lié à l'X autos réc autos réc COL4A3 COL4A4 COL4A5 Hématurie puis protéinurie insuffisance rénale Atteintes ophtalmologiques Bandelette urinaire
Stickler autos dom COL2A1 COL11A1 COL11A2  Forte myopie Aspect marfanoïde Syndrome de Pierre Robin Anomalies squelettiques Examen ophtalmologique
Franceschetti ou Treacher Collins ou dysostose mandibulo-faciale Autos dom Treacle Atteinte bilatérale asymétrique Oreille ext microtie, atrésie du CAE Oreille moyenne aplasie mineure Face obliquité des fentes palpébrales, colobome de la paupière inférieure, hypoplasie malaire, micrognatie, fente palatine
40
Syndrome de Pendred (Gène SLC26A4, pendrine)

• Syndrome de Pendred idem à DFNB4 goitre
  thyroïdien
• Le goitre apparaît habituellement dans la
  deuxième décennie de vie une hypothyroïdie sy
  associe dans 50 des cas

41
Syndrome de Usher

• Surdité rétinite pigmentaire première cause
  de surdité malvoyance (vision tubulaire)
• Type I les ¾ des Usher
• Surdité congénitale profonde
• Aréflexie bilatérale avec retard à ma marche
  (après 2 ans)
• Rétinite pigmentaire atteinte clinique vers 10
  ans avec difficultés de vision dans la pénombre ?
  réduction progressive du champ visuel avec
  vision tubulaire anomalies FO dès 3-4 ans
  anomalies précoces détectables par
  lélectrorétinogramme à demander
  systématiquement devant lassociation surdité
  profonde atteinte vestibulaire
• ? limplant cochléaire doit être précoce pour
  obtenir le plus rapidement possible une bonne
  compréhension sans lecture labiale

42
Syndrome de Usher

• Type II surdité moyenne sévère non
  progressive, prédominant dans les fréquences
  aiguës pas datteinte vestibulaire évolution de
  la rétinite proche de celle du type I
• Type III surdité progressive, signes
  vestibulaires variables, évolution de la rétinite
  proche de celle du type I
• Le diagnostic génétique nest pas encore instauré
  en routine ? diagnostic clinique

43
Désorganisation des stéréocils dans le Usher de
type IComplexe harmonine b-cadherine 23-myosine
VII, Sans
44
Syndrome de Jervell et Lange-Nielsen

• Gènes ? KvLQT1 et KCNE1 (IsK) ? canal K situé
  dans la membrane apicale des cellules marginales
  de la strie vasculaire
• Surdité sévère ou profonde congénitale
• ECG allongement du QT (risque de malaises voire
  de mort subite)

KvLQT1/IsK
Vetter et coll., Neuron 1996171251
45
Syndrome de Waardenburg
Wardenburg I autos dom PAX3 Dystopie canthale (100) Racine du nez large (90) Mèche blanche (30) Canitie précoce (20) Yeux vairons (35) ou bleus saphir Dépigmentation rétinienne Dépigmentation cutanée
Wardenburg II autos dom MITF SLUG idem à I mais sans dystopie canthale
Wardenburg III autos dom PAX3 Idem à I malformations des extrémités
Wardenburg IV autos réc EDNRB EDN3 SOX10 idem à I mais sans dystopie canthale Hirschsprung
46
Syndrome de Waardenburg

• Surdité variable, uni- (15) ou bilatérale (20),
  légère à profonde, avec ou sans malformation de
  loreille interne
• Interrogatoire soigneux afin de rechercher dans
  la famille mèche blanche, yeux vairons

Waardenburg de type IV Apex cochléaire
aplati Agénésie des canaux semi-circulaires
47
Syndrome branchio-oto-rénal

• Surdité avec anomalies
• de loreille externe pavillons mal ourlés,
  enchondromes, aplasies doreille, sténoses des
  conduits auditifs
• de loreille moyenne aplasies mineures
  malformation des osselets
• de loreille interne malformations
  cochléo-vestibulaires diverses
• Fistules branchiales multiples les plus
  habituelles préhélicéennes bilatérales, 2ème
  fente avec résidus cartilagineux associés
  évocateurs
• Malformations rénales de sévérité variable,
  diagnostiqués par léchographie

48
Syndrome branchio-oto-rénal
Pavillons mal ourlés (Geneva foundation for
medical education and research)
(Photos extraites de la Monographie du CCA Groupe
sur la surdité de lenfant, Edition 2003)
49
Syndrome branchio-oto-rénal

• En pratique, devant une surdité de perception ou
  mixte associée à un kyste ou à une fistule
  branchiale ou à un enchondrome ou à une
  malformation de loreille externe, faire
  échographie rénale
• 2 gènes identifiés, dont EYA1

50
Syndrome dAlport

• Collagène IV présent dans les membranes basales
• Forme la plus fréquente dominante lié à lX
  (COL4A3)
• Hommes
• Surdité postlinguale progressive durant la
  première décennie
• Hématurie dabord microscopique durant plusieurs
  années ? insuffisance rénale vers 30-50 ans
• Femmes surdité légère hématurie macroscopique
• En pratique bandelette urinaire systématique
  dans le bilan des surdités de perception
  progressives de lenfant car surdité initialement
  isolée ? à répéter au cours de la surveillance
• Il existe aussi des formes autosomiques
  récessives (COL4A4, COL4A5)

51
Syndrome dAlport

• Atteintes ophtalmologiques possibles cataracte

52
Mutations de gènes codant pour des sous-unités de
la vH-ATPase, notamment la sous-unité B1 (gène
ATP6B1)

• Gène codant pour un transporteur, la vH-ATPase
• Surdité de perception et acidose rénale tubulaire
  distale
• Imagerie dilatation de laqueduc du vestibule

53
Surdités mitochondriales

• Une surdité peut survenir comme un symptôme
  supplémentaire dans dassez nombreuses affections
  syndromiques causées par des mutations de
  lADNmt. Il est habituel quune même mutation de
  lADNmt induise des phénotypes variables entre
  différentes familles ou différents patients dune
  même famille

54
Surdités mitochondriales

• Tableaux non spécifiques de myopathies,
  neuropathies, cardiomyopathies, dégénérescences
  rétiniennes, diabète sucré et surdités
• Les syndromes les plus fréquemment associés à des
  surdités sont
• Encéphalopathies mitochondriales
• Acidoses lactiques épisodes AVC-like
• Syndrome de Kearns-Sayre
• Epilepsie myoclonique associée à des red ragged
  fibers
• Diabète sucré

55
Surdités mitochondriales

• 2 mutations peuvent donner des surdités isolées
• 12SrARN
• Fréquents en Asie et en Espagne
• A1555G surdités déclenchées ou non par la prise
  daminosides
• tARNSER(UCN) A7445G deuxième cause de surdité
  mitochondriale possible kératodermie
  palmoplantaire

56
Surdités mitochondriales

• Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD)
• Mutation A3243G
• 0,5 à 2,8 des diabètes (Smith et coll.,
  Ophthalmology 19991061101)

57
Bilan dune surdité de lenfanten pratique
clinique
58

• Examens clinique et paracliniques surdités de
  perception
• Service dORL, Hôpital Necker Enfants malades,
  AP-HP, Paris
• Nom, prénom, date de naissance
  Surdité niveau
• uni ou bilat
• progressive ou non
• Centre et correspondants
• Feuille de précautions surdité
• 100 AES
• 1.Antécédents personnels 
• terme, poids de naissance
• incident en période néonatale (hypoxie,
  hyperbilirubinémie, séjour en réa)
• traumatisme, ototoxiques
• Infection materno-fétale (toxoplasmose, rubéole,
  CMV), HIV, otite(s), méningite.
• en faveur dune atteinte génétique syndromique
  yeux, thyroïde, rein, cœur, fente
  vélo-palatine,
• en faveur de surdité mitochondriale myopathie,
  neuropathie, cardiomyopathie, dégénérescence
  rétinienne, diabète sucré et surdités

59
Intérêt de la détermination du profil évolutif de
la surdité (Age dapparition, Surdité stable ou
évolutive)

• Diagnostique
• surdité progressive évoluant par paliers,
  notamment lors de traumatismes minimes
  malformation oreille interne (Pendred, gusher
  syndrome , )
• surdité progressive débutant dans les fréquences
  aiguës
• sans atteinte vestibulaire DFNA2 (KCNQ4)
• avec atteinte vestibulaire DFNA9 (COCH)
• Pronostique stable ou évolutive, pré- ou
  post-linguale
• Thérapeutique précautions afin déviter les
  situations à risque de dégradation auditive dans
  les surdités progressives sur malformations
  éviter les traumatismes

60
Intérêt du bilan auditif

• Pronostique et prise en charge
• Diagnostique
• Surdité prédominant dans les fréquences graves
  DFNA6/14 (WFS1)
• Surdité mixte
• Pression anormale dans les liquides doreille
  interne du fait dune malformation Pendred,
  Gusher
• Anomalies associées oreille moyenne oreille
  interne BOR

61
Intérêt de la vestibulométrie

• Dépister une atteinte bilatérale de loreille
  interne en cas de surdité unilatérale
• Surdité atteinte vestibulaire
• Usher
• COCH (DFNA9)

62
(No Transcript)
63
Intérêt de limagerie des voies auditives (TDM,
IRM)

• Diagnostique Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg
• Transmission autosomique récessive, Mondini ou
  aqueduc vestibulaire élargi recherche mutation
  du gène SLC26A4 (PDS DFNB4)
• Transmission dominante liée à lX, dilatation du
  canal cochléaire (entre la cochlée et le CAI),
  dilatation globuleuse de la partie interne du
  CAI recherche mutation du gène POU3F4 (DFN3)
• Pronostique
• évolution de la surdité élargissement du canal
  cochléaire ou de laqueduc du vestibule ?
  dégradation auditive par paliers
• possibilités dimplantation cochléaire cochlée
  présente et non ossifiée, nerf auditif présent
• acquisition du langage lésions cérébrales, en
  particulier du cortex auditif
• Thérapeutique précautions (éviter les
  traumatismes) prévention de la méningite en cas
  de malformation doreille interne bilan
  anatomique avant implantation cochléaire

64
Parfois la nature des tests génétiques est guidée
par les résultats du bilan clinique et
complémentaire

• Transmission maternelle atteinte mitochondriale
  (A1555G, A7445G), surdité liée à lX
• Déclenchement ou aggravation de la surdité par
• petit traumatisme Pendred, Gusher
• prise daminoglycosides surdité mitochondriale
  par mutation de type A1555G
• Eléments cliniques dun syndrome (BOR,
  Waardenburg, Stickler, )
• Profil auditif particulier
• Surdité progressive Pendred, Gusher, KCNQ4, COCH
• Surdité mixte (Pendred, Gusher), BOR
• Atteinte préférentielle dans les fréquences
  graves (WFS1)
• OEA présents pendant au moins un certain temps
  (OTOF)
• Atteinte vestibulaire (Usher, COCH)
• Malformation doreille interne au scanner
  (Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg)
• Résultats examens TROC (Thyroïde, Rein, Œil, Cœur)

65
Parfois le bilan clinique et complémentaire
noriente pasvers des tests génétiques
particuliers

• Principaux tests disponibles en clinique dans les
  surdités non syndromiques (Robin, Gen Med, 2004
  6 463) GJB2, GJB6, SLC26A4, WFS1
• La recherche de mutations de GJB2 est
  systématique plus de 50 des surdités
  autosomiques récessives de lenfant et 30 des
  cas sporadiques
• Dans les prochaines années, il est possible que
  de nombreux tests puissent être effectués à
  partir dun seul prélèvement grâce aux puces à
  ADN (microarray platforms)

66
Intérêt des examens génétiques

• Diminuer le nombre dexamens complémentaires
  (mutation GJB2 recherche datteintes rénales,
  cardiaques, ophtalmologiques, thyroïdiennes
  inutiles)
• Disculpabiliser certains parents qui pensent être
  responsables de la surdité de leur enfant
  (infection insuffisamment traitée durant la
  grossesse, prise médicamenteuse, traumatisme, )

67
Intérêt des examens génétiques

• Conseil génétique évaluation des risques de
  récurrence
• Pronostic de la surdité
• Ex mutation GJB2 surdités modérées ou sévères
  habituellement stables, bons résultats de
  limplant cochléaire
• cependant, la corrélation génotype / phénotype
  est faible
• Différentes mutations dun même gêne peuvent
  entraîner des phénotypes très différents
• Une même mutation peut entraîne des phénotypes
  différents en fonction
• De facteurs environnementaux
• Dautres gênes dits modificateurs ( modifying
  genes )

68
Intérêt des examens génétiques

• Même lorsquun seul sujet est atteint dans la
  famille et même si le bilan complémentaire a
  préalablement permis de déterminer létiologie,
  les tests génétiques sont utiles. En effet, ils
  permettent de distinguer une mutation de novo
  dune transmission autosomique récessive avec
  risque datteintes dautres membres de la famille

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Quelques principes

• Lannonce de la surdité est un traumatisme ? être
  très prudent dans ses termes, être à lécoute,
  avoir des entretiens longs et répétés, ne pas
  brusquer les décisions, orienter rapidement vers
  orthophoniste (explication de ce quest la
  surdité, guidance parentale) et vers psychologue,
  respecter la volonté des parents (ex LSF vs
  implant cochléaire)
• La mise en route du traitement prime sur les
  bilans diagnostiques

70
Quelques principes

• La génétique doit être gérée par un généticien
  elle se fait seulement si les parents le
  souhaitent
• Parfois, les enquêtes génétiques peuvent être mal
  perçues
• ressenties comme une démarche deugénisme
• sources de conflits de couple et/ou de conflits
  familiaux (dun point de vue légal, un patient
  porteur dune surdité génétique peut sopposer à
  ce que les autres membres de sa famille en soient
  informés)
• prévenir de certains risques liés aux tests
  détection de fausse paternité
• informer quun bilan génétique négatif ne
  signifie pas que la surdité nest pas génétique

71
Quelques principes

• La surdité nest pas un motif davortement ? pas
  damniocentèse à visée diagnostique

72
Conclusions (1)

• Dialogue attentif et prudent avec lenfant sourd
  et ses parents
• Certaines familles de sourds ne considèrent pas
  la surdité comme une maladie se méfier de ne pas
  employer de termes péjoratifs à propos de la
  surdité tels que handicap,
• A lannonce dun diagnostic de surdité, les
  aspects psychologiques et thérapeutiques de la
  prise en charge doivent primer sur le diagnostic
  étiologique
• Méfiance de nombreuses personnes vis-à-vis de la
  génétique
• Place des tests génétiques dans le bilan des
  surdités de lenfant non encore parfaitement
  définie et en évolution permanente

73
Conclusions (2)

• Les intérêts potentiels de la découverte de
  létiologie dune surdité sont
• de rassurer les parents
• de donner des éléments pronostiques concernant le
  résultat de la prise en charge de la surdité (ex
  si la surdité est associée à une atteinte des
  fonctions cognitives)
• dévaluer les risques de récurrence conseil
  génétique
• de modifier la thérapeutique exemples
• Usher indication dimplantation rapide
• Surdité se dégradant par paliers dans le cadre
  dune malformation doreille interne éviter
  sports et activités à risque de traumatismes
  physiques ou pressionnels,
• Prise en charge des atteintes associées dans le
  cadre de surdités syndromiques
• Le bilan étiologique négatif dans 30 des cas