Gestagener som till

1
Gestagener som tillägg till östrogenbehandling
i klimakteriet (HRT)
2
Bakgrund

• Substitutionsbehandling med enbart östrogener
  medför en kraftigt ökad risk för
  endometriecancer.
• Syfte med gestagentillägg vid östrogenbehandling
  hos kvinnor med livmodern kvar
• skydda endometriet och därvid minska risken för
  endometriecancer
• kontrollera blödningar

3
Farmakodynamik

• Gestagenerna utövar en antiöstrogen effekt
  huvudsakligen genom att
• minska DNA-syntesen och därmed minska
  mitosfrekvensen
• nedreglera östrogen- och progesteronreceptorerna
• öka nedbrytningen av östrogener via en ökad
  aktivitet av 17-beta dehydrogenas och
  östrogensulfokinas

4
Tumörutveckling

• Endometriecancer antas uppkomma genom en stegvis
  utveckling från proliferation via hyperplasi
  (utan och med atypi) till cancer. Det är dock
  oklart om hyperplasi utan atypi utgör en reell
  cancerrisk. Avgränsning mellan olika stadier kan
  vara svår.
• Riskindikator incidensen endometriehyperplasi.

5
Hyperplasi
Hos kvinnor som inte östrogenbehandlas är
prevalensen hyperplasi hos asymtomatiska peri-
och postmenopausala kvinnor ca 5 medan
prevalensen hos gruppen som endast omfattar
postmenopausala kvinnor har angivits till ca
2.
6
Exempel på hyperplasi-incidens () i några
utvalda kliniska studier
7
Förkortningar
CEE konjugerade östrogener MPA
medroxyprogesteronacetat E2 östradiol LNG
levonorgestrel NET noretisteron
8
Långsiktiga nytta-/riskeffekter

• Hjärt-kärlsjukdomar - koronar hjärtsjukdom
• Sannolikt medför behandling med enbart
  östrogener en minskad risk för koronar
  hjärtsjukdom. Det råder osäkerhet om huruvida
  gestagentillägg minskar eller upphäver denna
  skyddseffekt.

9
Långsiktiga nytta-/riskeffekter

• Hjärt-kärlsjukdomar - venös trombos
• HRT har i studier förknippats med upp till
  trefaldigt ökad risk för venös trombos. Detta
  motsvarar ca ett nytt fall på 5000 behandlade
  kvinnor och år. Östrogen enbart eller östrogen
  med gestagentillägg medför likartad riskökning.

10
Långsiktiga nytta-/riskeffekter

• Osteoporos
• HRT har visats förhindra postmenopausal förlust
  av benmassa. Jämförande studier har inte påvisat
  någon skillnad i effekten på benmassan vid
  behandling med enbart östrogen jämfört med
  östrogen/gestagenbehandling.
• HRT minskar risken för höft- och
  handledsfrakturer. Uppgifter om
  gestagentilläggets betydelse för frakturrisk är
  dock bristfälliga.

11
Långsiktiga nytta-/riskeffekter

• Östrogenbehandling
• Behandling med östrogen enbart medför en ökad
  risk för endometriecancer. Risken är dos- och
  durationsberoende.
• 10 års behandling med östrogen enbart medför en
  minst tiofaldig riskökning och risken avtar
  successivt under 5 år efter avslutad behandling.

12
Långsiktiga nytta-/riskeffekter

• Endometriecancer
• Livstidsrisken för endometriecancer utan
  östrogenbehandling är under 2.
• Cancer som uppkommer under HRT-behandling har
  bättre prognos än övrig endometriecancer.
• En ökad dödlighet i endometricancer som följd av
  östrogenbehandling har ej kunnat visas.
• Antalet dagar/behandlingscykel som gestagen ges
  avgör graden av riskminskning.

13
Långsiktiga nytta-/riskeffekter

• Bröstcancer
• Behandling med östrogen under flera år synes ge
  en måttlig ökad risk för bröstcancer.
• Östrogenbehandling kan innebära ett tillskott av
  2 bröstcancerfall bland 1000 kvinnor i åldern
  5070 år som behandlats i 5 år (utöver de 46 fall
  som förväntas oberoende av behandlingen).

14
Långsiktiga nytta-/riskeffekter

• Bröstcancer
• Data om effekten av gestagentillägg på
  bröstcancerincidens är sparsamma och
  bristfälliga.
• Risken för bröstcancer förefaller ej påverkas av
  gestagentillägg.

15
Metabola effekter

• Vid hormonell substititutionsbehandling med
  östrogen ses positiva metabola effekter, särskilt
  på lipidmetabolismen.
• Gestagentillägg kan motverka dessa positiva
  metabola effekter. Kunskapsläget är dock
  begränsat.

16
Metabola effekter

• Effekter på lipidmetabolismen
• Mest kunskap finns beträffande oral behandling
  med MPA.
• 0,625 mg konjugerade östrogener och 2,5 mg MPA i
  kontinuerlig behandling har inga negativa
  effekter på HDL,LDL, Lp(a) eller
  triglyceridmetabolism.
• Detsamma gäller MPA i dosen 5 mg om detta givits
  cykliskt under 10 - 12 dagar per månad.
• 5 mg MPA i kontinuerlig tillförsel har i enstaka
  fall påverkat lipidmetabolismen negativt.
• 10 mg MPA har givit ogynnsam inverkan på
  lipidmönstret.
• Klinisk betydelse är oklar.

17
Metabola effekter

• Övrigt
• Inga data talar för att risken för tromboembolisk
  sjukdom vid HRT påverkas av gestagentillägg.
• Gestagener har visats ge kärlkonstriktion.
  Kliniska data för gestageners påverkan vid
  eventuell blodtrycksförhöjning saknas.
• En dosberoende påverkan på glukosmetabolismen har
  setts vid behandling med höga doser MPA. Troligen
  har detta ingen klinisk betydelse för friska
  kvinnor.

18
Biverkningar av gestagener

• Humör
• Många kvinnor får svängningar i humöret vilket
  tycks förekomma med alla typer av gestagen.
• NET i högre dos ger mer uttalad negativ
  humöreffekt
• Vid negativ humöreffekt kan utglesat gestagen
  vara ett alternativ.
• Libido
• Ev. ogynnsam effekt på libido av gestagentillägg
  vid hormonell substitutionsbehandling är inte
  klarlagd.

19
Biverkningar av gestagener

• Vikt och aptit
• HRT med eller utan gestagen påverkar i allmänhet
  ej vikten.
• Gestagen i höga doser kan ge aptitökning.
  Förekommer även hos enstaka kvinnor vid de doser
  som används vid hormonsubstitution i
  klimakteriet. Kvinnor med tidigare PMS kan vara
  en möjlig riskgrupp.

20
Biverkningar av gestagener

• Bröstömhet och svullnad
• Dessa besvär är i huvudsak relaterade till
  gestagentillägget. Mekanismen är okänd.
• Dosberoende effekt har noterats för NET.
• F n saknas studier avseende olika gestageners
  effekt, betydelse av administrationssätt och
  behandlingsmodell.

21
Biverkningar av gestagener

• Acne och hirsutism
• Ej systematiskt studerat vid HRT. Är allmänt sett
  beroende av gestagenets androgenicitet.
• MPA och progesteron saknar androgenicitet.
• LNG / NET har visats ha en viss androgen effekt.
• Om acne eller hirsutism är ett problem bör
  gestagener av androgen typ undvikas.

22
Biverkningar av gestagener

• Myom
• Tillväxt av myom kan förekomma vid HRT. Både
  östrogen och gestagen kan ha betydelse.
• Urogenitala effekter
• En ökad vaginal torrhetskänsla kan
  erfarenhetsmässigt förekomma.

23
Behandling

• Tre gestagener finns godkända för HRT i Sverige
  MPA, NET och LNG.
• NET finns i kombination med östrogen såväl i
  transdermal som peroral beredning medan MPA och
  LNG är godkända för peroral administrering ensamt
  eller i kombination med östrogen.

24
Behandling
25
Behandling

• Upp till 1-2 år efter menopaus rekommenderas
  cyklisk eller sekventiell behandling med
  gestagentillägg varje månad för att god
  blödningskontroll skall uppnås. Annars kan
  kvarvarande ovarialfunktion störa
  blödningsmönstret.
• Senare (gt1-2år efter menopaus) kan kontinuerlig
  kombinerad behandling prövas.
• Kvinnor som genomgått ooforectomi - och som
  därigenom har helt upphörd ovarialfunktion - kan
  få kontinuerlig kombinerad behandling direkt
  efter operationen.

26
Dos/dosduration

• Vid cyklisk och sekventiell behandling bör
  gestagener ges minst tio dagar per månad.
• Utglesad behandling med intervall gt 3 månader
  saknar dokumentation och kan därför ej
  rekommenderas.
• Vid utglesad behandling talar nuvarande data för
  att gestagentillägg skall ges minst 14 dagar.

27
Dos/dosduration

• Dosen av gestagen bör relateras till östrogendos
  och behandlingsregim.
• Högre dos behövs vid cyklisk/sekventiell och vid
  utglesad cyklisk behandling än vid kontinuerlig
  kombinerad regim.
• Vid cyklisk/sekventiell peroral behandling
  rekommenderas 1 mg NET, 10 mg MPA eller 0,25 mg
  LNG.

28
Dos/dosduration

• Vid dålig blödningskontroll kan nämnda doser
  eventuellt ökas.
• Lägre doser av gestagener kan ges vid
  kontinuerlig behandling 5 mg MPA eller 0,5-1 mg
  NET.
• För transdermal tillförsel finns idag endast NET
  som del i kombinationsbehandling.

29
Intrauterint inlägg med levonorgestrel

• 1-årsdata talar för ett gott endometrieskydd.
• Det är dock ännu oklart hur länge skyddet av ett
  inlägg kvarstår.

30
Behandlingskontroll

• Vid nyinsatt behandling är läkarkontakt efter 3-6
  månader önskvärd för uppföljning av
  symtomlindring, blödningsmönster samt
  biverkningar.
• Vid cyklisk/sekventiell behandling kommer ca 90
  av kvinnorna att få bortfallsblödningar. Frånvaro
  av bortfallsblödningar är ej indikation för
  utredning.
• Vid påtaglig variation i blödningsmönstret eller
  vid olaga riklig blödning krävs utredning. Vid
  kontinuerlig behandling är det vanligt med
  småblödningar de första månaderna.

31
Behandlingskontroll

• Vaginalt ultraljud används ibland vid utredning
  av postmenopausala blödningar. Ett tunt
  endometrium uppmätt med ultraljud utesluter dock
  ej hyperplasi eller cancer vid HRT.
• Vid upprepade blödningsavvikelser bör utredningen
  också innefatta endometrieprovtagning för
  mikroskopisk bedömning.
• Andra orsaker till blödningar såsom tumörer i
  cervix eller ovarier skall uteslutas.

32
Huvudbudskap

• Gestagentillägg vid östrogenbehandling ger
  tillfredsställande skyddseffekt vad gäller
  cancerrisk i endometriet
• Upp till 1-2 år efter menopaus rekommenderas i
  första hand cyklisk eller sekventiell behandling
  med gestagentillägg för att uppnå god
  blödningskontroll.
• Senare (gt1-2 år efter menopaus) kan kontinuerlig
  kombinerad behandling eller behandlingsmodellen
  med utglesat gestagentillägg prövas

33
Huvudbudskap

• Utglesat gestagentillägg
• ges under minst 14 dagar
• givet med längre intervall än 3 månader saknar
  dokumentation och bör därför tillsvidare ej
  användas