NIKOTININ FARMAKOLOJISI

1
NIKOTININ FARMAKOLOJISI

• Dr. Zeynep Aytemur Solak
• Ege Üniversitesi Tip Fakültesi Gögüs Hastaliklari
  AD

2
Nikotin

• Kimyasi
• Farmakokinetigi ve metabolizmasi
• Farmakodinamigi
• - Santral etkileri ve bagimlilik
• - Diger etkileri
• Kardiyovasküler
• Endokrin
• Metabolik
• Immun sistem
• Koruyucu etki

3
Nikotin
4
Nikotinin kimyasi

• Nicotiana tabacum bitkisinin yapraklarindan
  elde edilen bir alkaloid
• Renksiz, uçucu, sivi
• Piridin ve pirolidin halkasi içeren tersiyer amin

N
CH3 I N
5
Nikotinin kimyasi

• Iki steroizomeri vardir
• - (S)-nikotin aktif izomer, nikotinik
  kolinerjik
• reseptörlere baglanir
• - (R)-nikotin zayif kolinerjik reseptör
  agonisti

6
Nikotinin farmakokinetigi ve metabolizmasi

• Bir sigara 0.8 g tütün, 9-20 mg nikotin içerir
• Sigara içici 10nu (1-2 mg) absorbe eder
• - yanarak ayrisma ve tahrip
• - dumanin kismi inhalasyonu
• Ufak moleküllü ve lipofilik - kolay emilim
• Zayif baz
• Hücre membranindan geçisi pHya bagli

7
Nikotinin farmakokinetigi ve metabolizmasi

• Alkali ortamda non-iyonize kolay emilim
• Asit ortamda iyonize güç emilim
• Bronsiyol ve alveollerde
• - toplam yüzey büyüklügü
• - fizyolojik pH
• 10-20 sn içinde SSSne ulasir

Kolay emilim
8
Nikotinin farmakokinetigi ve metabolizmasi

• Yari ömrü 2 saat
• Düzenli içenlerde plazma nikotin düzeyi
• 20-40 ng/mL
• Baslica metabolize oldugu yer karaciger

9
P-450
2-35
4
70-80
(Clin Dermatol, 1998 16 557-64)
10
Nikotinin farmakokinetigi ve metabolizmasi

• Kotinin
• 14-20 saat yari ömür
• Nikotin kullanimini saptamada bir belirteç

11
Nikotinin farmakodinamigi

• Nikotinin etkileri
• beyin, otonomik gangliyon ve nöromusküler
• bileskedeki nikotinik asetilkolin
  reseptörleri
• (nAChRs) araciligiyla gerçeklesir
• Iki tip nikotinik reseptör
• - nöromüsküler (?2ß?? veya ?2ß??)
• - nöronal (? ve ß subgruplari)

12
Nikotinin farmakodinamigiNikotinik
reseptörlerin özelligi
Agonist baglama affinitesi ve uyaranlara
elektrofizyolojik yanitta degiskenlik
fonksiyonel farklilik
Farkli beyin bölgelerinde farkli nikotinik
reseptörler yapisal farklilik
Nikotinin etkilerindeki çesitlilik
13
Nikotinin farmakodinamigi

• Nikotinik reseptör aktivasyonu

Nörotransmitter
salinimi Asetilkolin
Norepinefrin
Dopamin Serotonin ß endorfin Glutamat
ACTH Büyüme hormonu (kolay salinim)
14
Nikotinin farmakodinamigi

• Nikotinin farmakodinamiginin anlasilmasinda 2
• önemli özellik
• Kompleks doz-yanit iliskisi
• Etkileri çok ve karmasik, toksik, terapotik
  degeri
• sinirli
• Kisa süreli maruziyet ile tolerans

15
Nikotinin farmakodinamigi
Doz-yanit iliskisi-1
Düsük doz nikotin
Parasempatik gangliyon ve kalpte sempatik
gangliyon uyarimi
Bradikardi ve hipotansiyon
16
Nikotinin farmakodinamigi
Doz-yanit iliskisi-2
Yüksek doz nikotin
Kromafin hücre uyarimi (katekolamin salinimi)
Sempatik gangliyon uyarimi
Karotik ve aortik kemoreseptör ile vazomotor
merkez uyarimi
Adrenerjik sinir uçlarindan noradrenalin
salinimi
Kalple ilgili parasempatik gangliyon felci
Tasikardi Kan basincinda yükselme
17
Nikotinin farmakodinamigi
Doz-yanit iliskisi-3
Artan dozda nikotin
Gangliyonik blokaj
Bradikardi hipotansiyon
18
Nikotinin farmakodinamigi

• Doz yanit iliskisi-4
• Kronik sigara içenlerde kan basinçlari
  içmeyenlerden daha
• yüksek degildir
• Tolerans
• Kotininin etkisi ?

19
Nikotinin farmakodinamigi
Tolerans-1 Tekrarlanan dozlarda, ilk dozdan daha
az etki
Artan dozda nikotin
Periferik gangliyon depolarizasyonu ve blokaji
Nikotinik asetilkolin reseptör desensitizasyonu
Gangliyon blokaji ve tolerans
20
Nikotinin farmakodinamigi
Tolerans-2

• Agir içicilerde kronik nikotin alimi ile
  beyindeki nikotinik reseptör sayisi artar
  (upregulation)

21
Nikotinin farmakodinamigi
Santral etkiler ve bagimlilik

• Nikotinin bagimlilik özelligindeki yeri
• Tip Örnek
  Bagimlilik etkisi
• Narkotik analjezikler Morfin
  Çok güçlü
• SSS depresanlari Barbitürat
  Güçlü
• Etanol
  Güçlü
• Anestezikler
  Orta
• Anksiyolitikler Benzodiazepin
  Orta
• Psikomotor uyaranlar Amfetamin Güçlü
• Kokain
  Çok güçlü
• Kafein
  Zayif
• Nikotin
  Çok güçlü

Pharmacology 4. ed1999614-32
22
Nikotin ve bagimlilik
.
Beyindeki ödüllendirme yolu psikostimulan ve
pozitif pekistirici etki (mezolimbik
sistem) Dopamin

yoksunluk semptomlariyolu Yüksek kortikal
aktivasyon (locus coeruleus) Norepinefrin
23
Nikotinin farmakodinamigi
Santral etkiler ve bagimlilik
Nikotinin SSSde güçlendirici etki yeri
mezolimbik bölge

• Pozitif güçlendirici etki
• Zevk alma
• ? dopamin
• ? norepinefrin
• ? ß endorfin
• Is performansinda artma
• ? asetilkolin
• ? norepinefrin
• Hafizada iyilesme
• ? asetilkolin
• ? norepinefrin
• ? vazopressin

• Negatif güçlendirici etki
• Anksiyete ve gerginlikte azalma
• ? ß endorfin
• Kilo almaktan kaçinma
• ? dopamin
• ? norepinefrin
• Yoksunluk belirtilerinde iyilesme
• ? asetilkolin
• ? nonkolinerjik nikotinik aktivite?

24
Nikotinin farmakodinamigi
Kardiyovasküler etkileri
Santral etki -Periferik kemoreseptörler -Beyinde
dogrudan etki -Spinal kord kaudal kismina
etki -Intrapulmoner kemoreseptörler (?)

• Periferik etki
• -Adrenal bezlerden
• katekolamin salinimi
• Vasküler sinir uçlarindan
• katekolamin salinimi

Sempatoadrenal aktivasyon
25
(Prev Med 1997 26 412-17)
26
Nikotinin farmakodinamigi
Endokrin etkileri

• ACTH ve kortizol saliniminda artma
• 
  Ruhsal duruma etki
• Artmis kortizol salinimi
• 
  Osteoporoz gelisimine katki (?)
• ß endorfin salinimi
• Osteoporoz

27
Nikotinin farmakodinamigi
Metabolik etkileri

• I. Vücut agirligi üzerine etki (içenler 4 kg
  daha zayif)
• Metabolik hizda artma
• Mekanizma?
• - Olasilikla katekolamin salinimi ile
  iliskili
• (metabolik hiz artisi ß bloker ile
  inhibe)
• - Yag oksidasyonunda artma
• - Leptin düzeyinde azalma
• (leptin, yiyecek aliminin negatif, enerji
  harcanmasinin
• pozitif regülatörü)

28
Nikotinin farmakodinamigi
Metabolik etkileri

• I. Vücut agirligi üzerine etki
• Istahta azalma
• Metabolik hizdaki artisa ragmen beklenen
  kompansatuvar kalori alimi yoktur

29
Nikotinin farmakodinamigi
Metabolik etkileri

• II. Yag metabolizmasi üzerine etki
• Lipoliz
• Serbest yag asitlerinde artma
• LDL ve VLDLde artma

30
Nikotinin farmakodinamigi
Immun sistem üzerine etkileri

• Hedef hücre lizisinde azalma
• T supresör hücre aktivitesinde indüklenme
• Periferik lökositlerin mitojenik yanitlari
  üzerine bifazik etki
• Akut maruziyetle lökosit fonksiyonunda bozulma

31
ÖZET

• Renksiz, uçucu, alkaloid sivi
• Baslica KCde metabolize olur (2-3 saatte)
• Inaktif metaboliti kotinin - yari ömrü daha uzun
• Psikomotor uyaran
• Hücresel düzeyde, santral ve periferdeki farkli
  nAChRs üzerinden nöronal uyari
• Santral etki ile güçlü psikolojik ve zayif
  fiziksel bagimlilik
• Periferik etki ile gangliyon uyarimi tasikardi,
  artmis kan basinci. Bu etkilere hizli tolerans