Pulmonale Hypertonie: Was tun, wenn das rechte Herz versagt?

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Pulmonale Hypertonie Was tun, wenn das rechte
Herz versagt?
Was ist neu in der Kardiologie? 12. Januar
2008 Herzzentrum der Universität zu Köln
Stephan Rosenkranz Klinik III für Innere
Medizin Zentrum für Molekulare Medizin
(ZMMK) Herzzentrum der Universität zu
Köln stephan.rosenkranz_at_uk-koeln.de
2
Was tun, wenn das rechte Herz versagt?
3
Was tun, wenn das rechte Herz versagt?
58-jährige Patientin Sklerodermie und
Rechtsherzinsuffizienz
4
Folgen der Rechtsherzinsuffizienz
Forward Failure
Backward Failure
Gestörte LV-Füllung
Periphere Ödeme
Aszites
Dyspnoe
Jugularvenen- stauung
Hypotonie
Körperliche Schwäche
Stauungsleber
Schwindel
Hepatojugulärer Reflux
Synkopen
SCHLECHTE PROGNOSE
5
Folgen der Rechtsherzinsuffizienz
URSACHEN
Forward Failure
Backward Failure
Rechtsherzinfarkt
Pulmonale Hypertonie / Cor pulmonale
Gestörte LV-Füllung
Periphere Ödeme
Aszites
Dyspnoe
Trikuspidalinsuffizienz
Jugularvenen- stauung
Hypotonie
Pulmonalstenose
Körperliche Schwäche
Komplexe Vitien
Stauungsleber
Schwindel
Hepatojugulärer Reflux
Arrhythmogene Rechts- Ventrikuläre Dysplasie
(ARVD)
Synkopen
SCHLECHTE PROGNOSE
6
Folgen der Rechtsherzinsuffizienz
URSACHEN
Forward Failure
Backward Failure
Rechtsherzinfarkt
Pulmonale Hypertonie / Cor pulmonale
Gestörte LV-Füllung
Periphere Ödeme
Aszites
Dyspnoe
Trikuspidalinsuffizienz
Jugularvenen- stauung
Hypotonie
Pulmonalstenose
Körperliche Schwäche
Komplexe Vitien
Stauungsleber
Schwindel
Hepatojugulärer Reflux
Arrhythmogene Rechts- Ventrikuläre Dysplasie
(ARVD)
Synkopen
SCHLECHTE PROGNOSE
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PH-Patienten Funktionelle Klasse bei
Diagnosestellung bzw. Therapiebeginn
TRAX-Register
PH-Register Frankreich
Klasse I 1
Klasse I 2
Klasse II
keine Angaben
Klasse II
Klasse IV
Klasse IV
6
24
13
12
13
Klasse III
Klasse III
63
66
n 674
n 4.994
Humbert M et al Am J Respir Crit Care Med
20061731023
Actelion data on file, 2007
8
PH-Patienten Funktionelle Klasse bei
Diagnosestellung bzw. Therapiebeginn
TRAX-Register
PH-Register Frankreich
Klasse I 1
Klasse I 2
Klasse II
keine Angaben
Klasse II
Klasse IV
Klasse IV
6
24
13
12
13
Klasse III
Klasse III
63
66
n 674
n 4.994
Humbert M et al Am J Respir Crit Care Med
20061731023
Actelion data on file, 2007
9
Prognose bei pulmonal arterieller Hypertonie
Natürlicher Verlauf ohne Therapie
Quelle US-Register (NIH)
Todesursachen 26 sudden death 47
Rechtsherzversagen
Mittlere Überlebenszeit 2.8 Jahre
(DAlonzo et al., Ann Intern Med 1991 115
343-349)
10
Diagnostik der Pulmonalen Hypertonie
Echo
Klinik Leitsymptom Dyspnoe
Klinische Klassifikation WHO / NYHA
Echokardiographie (TTE) RV/RA-Größe/Funktion,
TK-Insuffizienz PAPs, (PAPm), Tei-Index, TAPSE
6-min-Gehstrecke
6-min-Gehstrecke Hinsichtlich Schweregrad,
Therapiekontrolle und Prognose verlässlicher
Parameter
nicht-invasiv
Spiroergometrie peakVO2, VE/VCO2 _at_ AT, max.
RR-Anstieg, etc.
Biomarker BNP / NT-ProBNP, Troponin T, andere
BNP
Ausschluß relevanter Grunderkrankungen
Kollagenosen, chron. LE, HIV, kongenitale Vitien
(Rechts)-Herzkatheter PAPs, PAPm, PCP, PVR,
Herzindex, etc.
invasiv
Vasoreagibilitäts-Testung NO, Iloprost
11
Formen der Pulmonalen Hypertonie
postkapillär
Linkssherzinsuffizienz LVEDP , PCP
präkapillär PAP
Rechtsherzbelastung Cor pulmonale Tod
12
Rechtsherzkatheter-Untersuchung
Definition Pulmonale Hypertonie PAPm gt 25
mmHg PAH PCWP lt 12 mmHg
PCWP
PAP
13
Ätiologie der Pulmonalen Hypertonie Venedig-Klass
ifikation (2003)
1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)
1.1 Idiopathisch (IPAH) Ursache unbekannt
1.2 Familiär (FPAH) Genetische Determination
1.3 Assoziiert (APAH) Kollagenosen,
Re-Li-Shunt-Vitien, HIV, Medikamente/Drogen
(Appetitzügler), portale Hypertension, u.a.
1.4 PAH mit venöser / kapillärer Manifestation
Venookklusive PH (PVOD), pulmonalkapilläre
Hämangiomatose (PCH)
1.5 Persistierende PH des Neugeborenen (PPHN)
2. Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen
atrial, ventrikulär, valvulär
3. Pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankungen /
Hypoxämie
COPD, interstitielle Lungenerkrankungen, SAS,
alveoläre Hypoventilation
4. PH bei chron.-thrombotischen u./o. embolischen
Erkrankungen
(CTEPH) Thromboembolische Obstruktion der
prox./dist. Pulmonalarterien
5. Pulmonale Hypertonie aufgrund anderer
Erkrankungen
Sarkoidose, Langhanszell-Histiozytose,
Kompression der Pulmonalgefäße, u.a.
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Medikamentöse Therapie der pulmonal arteriellen
Hypertonie (PAH)
Medikamentöse Therapie der PAH
Verhinderung des Gefäß-Remodelings
Vasodilatation
15
Pathophysiologie der Pulmonal arteriellen
Hypertonie Ansätze derzeitiger Therapien
Endothelin Rezeptor Antagonisten
Prostazyklin- Analoga
2
1
PDE5- Inhibitoren
3
(Humbert et al., N. Engl. J. Med. 2004 351
1425-1436)
16
Pulmonal arterielle Hypertonie Moderne
Therapieoptionen
BASIS-THERAPIE
O2-Therapie, Antikoagulation, Diuretika
Endothelin- Rezeptor- Antagonisten Bosentan (Trac
leer) Sitaxentan (Thelin)
PDE 5- Hemmer Sildenafil (Revatio) Vardenafil (L
evitra) Tadalafil (Cialis)
Prostazyklin- Analoga Iloprost (Ilomedin) (Venta
vis) Beraprost (Dorner)
Calcium- Antagonisten z.B. Nifedipin (Adalat) Am
lodipin (Norvasc)
Spezifische Signal- Inhibitoren TGF-b BMPR-2 PDGF
Serotonin etc.
KOMBINATIONS-THERAPIE
17
Moderne Therapie der PAH Prostazyklin-Analoga
Hersteller Verabreichung Wirkung N
W Dosierung Zulassung Indikation

Epoprostenol (Flolan) United Therapeutics i.v.
Vasodilatation Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erb
rechen Diarrhoe, Flush 4 ng/kg/min 1995 (FDA),
Europa PAH (NYHA III/IV)
Treprostinil (Remodulin) United
Therapeutics kontin. s.c. / inhalativ
? Vasodilatation Kieferschmerzen Kopfschmerzen E
rbrechen Diarrhoe, Flush 2,5-22,5
ng/kg/min November 2006 (EMEA) PAH (NYHA III)
Iloprost (Ilomedin) (Ventavis) BayerSchering i
.v. / inhalativ Vasodilatation Kieferschmerzen K
opfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush 2,5-5 ,mg
inh. 6-8 x /d Februar 2005 (FDA, EMEA) PAH
(NYHA III)
18
Moderne Therapie der PAH Prostazyklin-Analoga
Hersteller Verabreichung Wirkung N
W Dosierung Zulassung Indikation

Epoprostenol (Flolan) United Therapeutics i.v.
Vasodilatation Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erb
rechen Diarrhoe, Flush 4 ng/kg/min 1995 (FDA),
Europa PAH (NYHA III/IV)
Treprostinil (Remodulin) United
Therapeutics kontin. s.c. / inhalativ
? Vasodilatation Kieferschmerzen Kopfschmerzen E
rbrechen Diarrhoe, Flush 2,5-22,5
ng/kg/min November 2006 (EMEA) PAH (NYHA III)
Iloprost (Ilomedin) (Ventavis) BayerSchering i
.v. / inhalativ Vasodilatation Kieferschmerzen K
opfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush 2,5-5 ,mg
inh. 6-8 x /d Februar 2005 (FDA, EMEA) PAH
(NYHA III)
Therapiekosten 50.000 - 100.000 / Jahr
Komplizierte Applikation (i.v., s.c., inh.)
Nachteile
Kurze Wirkdauer
19
Moderne Therapie der PAH Endothelin-Rezeptor-Anta
gonisten
Hersteller Verfügbarkeit Wirkung
NW Dosierung Zulassung Indikation

Bosentan (Tracleer) Actelion oral dualer ET1-R
ezeptor-Antagonist Anstieg der
Leberwerte Kopfschmerzen Flush, Synkopen 62.5
125 mg bid Mai 2002 PAH (NYHA III)
Sitaxsentan (Thelin) Encysive oral selektiver
ET1A- Rezeptor-Antagonist Anstieg der
Leberwerte Kopfschmerzen, Flush, Synkopen,
Periph. Ödeme 100 mg/d November 2006
(EMEA) PAH (NYHA III)
Ambrisentan (Letairis) (Volibris) Glaxo Smith
Kline oral selektiver ET1A- Rezeptor-Antagonis
t Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen, Flush,
Synkopen, Periph. Ödeme 5-10 mg/d Februar 2007
(FDA) PAH (NYHA III)
20
Moderne Therapie der PAH Endothelin-Rezeptor-Anta
gonisten
Hersteller Verfügbarkeit Wirkung
NW Dosierung Zulassung Indikation

Bosentan (Tracleer) Actelion oral dualer ET1-R
ezeptor-Antagonist Anstieg der
Leberwerte Kopfschmerzen Flush, Synkopen 62.5
125 mg bid Mai 2002 PAH (NYHA III)
Sitaxsentan (Thelin) Encysive oral selektiver
ET1A- Rezeptor-Antagonist Anstieg der
Leberwerte Kopfschmerzen, Flush, Synkopen,
Periph. Ödeme 100 mg/d November 2006
(EMEA) PAH (NYHA III)
Ambrisentan (Letairis) (Volibris) Glaxo Smith
Kline oral selektiver ET1A- Rezeptor-Antagonis
t Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen, Flush,
Synkopen, Periph. Ödeme 5-10 mg/d Februar 2007
(FDA) PAH (NYHA III)
Therapiekosten ca. 42.000,- / Jahr
Nachteil Lebertoxizität
21
Moderne Therapie der PAH Phosphodiesterase
5-Inhibitoren
Hersteller Verfügbarkeit Wirkung
NW KI Dosierung Zulassung Indika
tion
Sildenafil (Revatio) Pfizer oral Hemmung der
PDE5 Hypotonie, Synkopen Kopfschmerzen, Flush
Keine Kombination mit Nitraten 20 100 mg tid
??? Mai 2005 PAH (NYHA III)
Vardenafil (Levitra) BayerSchering oral Hemmun
g der PDE5 Hypotonie, Synkopen, Kopfschmerzen,
Flush Keine Kombination mit Nitraten 10-20 mg
tid keine PAH ?
Tadalafil (Cialis) Lilly oral Hemmung der
PDE5 Hypotonie, Synkopen, Kopfschmerzen, Flush,
Keine Kombination mit Nitraten 5-10
mg/d keine PAH ?
22
Moderne Therapie der PAH Phosphodiesterase
5-Inhibitoren
Hersteller Verfügbarkeit Wirkung
NW KI Dosierung Zulassung Indika
tion
Sildenafil (Revatio) Pfizer oral Hemmung der
PDE5 Hypotonie, Synkopen Kopfschmerzen, Flush
Keine Kombination mit Nitraten 20 100 mg tid
??? Mai 2005 PAH (NYHA III)
Vardenafil (Levitra) BayerSchering oral Hemmun
g der PDE5 Hypotonie, Synkopen, Kopfschmerzen,
Flush Keine Kombination mit Nitraten 10-20 mg
tid keine PAH ?
Tadalafil (Cialis) Lilly oral Hemmung der
PDE5 Hypotonie, Synkopen, Kopfschmerzen, Flush,
Keine Kombination mit Nitraten 5-10
mg/d keine PAH ?
Therapiekosten ca. 10.000,- / Jahr
Nachteil Begrenzte Wirkdauer ?
23
Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie
Problematik der Datenlage
ERA
Prostanoide
PDE5i
BREATHE 1-Studie (Rubin et al., NEJM 2002)
SUPER 1-Studie (Galiè et al., NEJM 2005)
AIR-Studie (Olschewski et al., NEJM 2002)
Primärer Studienendpunkt 6-min-Gehstrecke
Kurze Beobachtungsdauer (12-16 Wochen)
24
Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie
Überlebensdaten
Einfluss einer first-line Bosentan-Therapie auf
das Überleben bei Patienten mit IPAH
(McLaughlin VV et al., Eur Respir. J. 2005 25
244-249)
25
Pulmonal arterielle Hypertonie Was ist die
aktuelle First Line-Therapie?
PROs
Sildenafil
Sitaxsentan
Bosentan

• Preis (20 mg)
• Zuverlässige
• Wirksamkeit
• Verträglichkeit

• Robusteste Datenlage
• (TTCW in 3 Studien)
• Breiteste Datenlage
• innerhalb der PAH
• Größte Erfahrung

• Weniger Leber-
• toxizität
• Gute Kombinierbarkeit
• Selektivität für
• ET1A-Rezeptor

26
Pulmonal arterielle Hypertonie Was ist die
aktuelle First Line-Therapie?
CONs
Sildenafil
Sitaxsentan
Bosentan

• Keine Langzeit-
• daten für 3 x 20 mg
• TTCW-Verbesserung
• nicht dokumentiert
• Vasodilatator, kein
• Anti-Remodeling-
• Effekt
• Rascher Wirkungs-
• verlust ?

• Kosten
• LW-Kontrollen
• erforderlich
• Transaminasen-
• anstieg bei 10
• Therapieabbruch
• bei 3-4

• Kosten
• LW-Kontrollen
• erforderlich
• TTCW-Verbesserung
• nicht dokumentiert
• Datenlage noch
• nicht überzeugend
• (FDA-Entscheidung)

27
Therapie-Empfehlungen PAH
PAH, NYHA/WHO-Klasse III/IV
Basistherapie (C) (Antikoagulation Diuretika
O2)
Kontaktaufnahme mit Expertenzentrum
Akuter Vasoreaktivitätstest
Negativ
Positiv
NYHA/WHO-Klasse III
HDCAA (C)
NYHA/WHO-Klasse IV
Epoprostenol (A) Bosentan (B) Treprostinil
(B) Iloprost iv (C)
Endothelin-R-Antagonisten
dauerhafter Effekt
Bosentan (A), Sitaxsentan (A)
ODER
PDE5-Inhibitoren
Sildenafil (A)
Ja
Nein
Keine Verbesserung oder Verschlechterung Kombinat
ionstherapie?
ODER
Prostanoid-Analoga
Iloprost inh (A), Treprostinil (B) Beraprost (B)
Atrioseptostomie (C) und/oder Lungentransplantion(
C)
Dauertherapie mit HDCAA
ODER
Epoprostenol (A)
(modifiziert nach Galie et al., JACC 2004 43
815)
IPAH/FPAH
28
Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie
NTproBNP (ng/ml)
TAPSE (mm)
6MWD (m)
PAPsyst
100
25
5000
500
80
400
20
4000
60
15
3000
300
PAPsyst (mmHg)
40
200
10
2000
20
100
5
1000
0
0
0
0
3
6
0
3
6
Monate
Monate
29
Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie
initial
Verlauf
PVR 12,9 WE
PVR 10,6 WE
PAPs 84 mmHg
PAPs 87 mmHg
PAPm - PCP
PVR
PAPm 48 mmHg
PAPm 49 mmHg
HZV
PCP 12 mmHg
PCP 12 mmHg
HZV 2,8 l/min
HZV 3,5 l/min
30
Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie
NTproBNP (ng/ml)
TAPSE (mm)
6MWD (m)
cave
PAPsyst
100
25
5000
500
80
400
20
4000
60
15
3000
300
PAPsyst (mmHg)
40
200
10
2000
20
100
5
1000
0
0
0
0
3
6
0
3
6
Monate
Monate
31
Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie
initial
Verlauf
PVR 11,6 WE
PVR 13,6 WE
PAPs 84 mmHg
PAPs 59 mmHg
PAPm - PCP
PVR
PAPm 48 mmHg
PAPm 42 mmHg
HZV
PCP 12 mmHg
PCP 12 mmHg
HZV 3,1 l/min
HZV 2,2 l/min
32
Verlaufskontrollen bei Pulmonale Hypertonie
Prognostische bedeutsame Parameter
Invasive Diagnostik
Echokardiographie
Größe rechter Vorhof Perikarderguss Tei-Index,
TAPSE, dLV-EI
HZV / Herzindex Rechtsatrialer Druck
(RAP) Gemischt-venöse O2-Sättigung
(SvO2) Pulmonal arterieller Druck (PAP) Pulmonal
vaskulärer Widerstand (PVR)
(Raymond et al. J Am Coll Cardiol 2002 39
1214-1219)
33
Offene Fragen und aktuelle Entwicklungen
STADIEN-ORIENTIERTE THERAPIE
KOMBINATION ZUGELASSENER SUBSTANZKLASSEN
ENTWICKLUNG NEUER THERAPIEANSÄTZE
Chronisch-progrediente Erkrankung
Nur temporäre Verbesserung
Bisher keine Heilung !
Bosentan
Sildenafil
fixiert
funktionell
PDGF
Zeit (Monate)
Frühzeitiger Therapiebeginn?
Sequenzielle Kombination ?
ANTI-REMODELING
Goal-oriented therapy ?
Kombination als First-line Therapie ?
Welche Substanzen ?
34
Therapeutischer Benefit bereits in frühen Stadien
der PAH (NYHA II) EARLY-Studie
Reduktion des PVR
Verlängerung der TTCW
110
100
105
80
Placebo
100
Bosentan
60
of baseline PVR at month 6(geometric means)
Patients without the event ()
Placebo n 88
Bosentan n 80
95
40
90
20
Patients are censored at the end of the study
85
0
0
4
8
12
16
20
28
24
32
80
Weeks from treatment start
p lt 0.0001 Wilcoxon
Pts at risk
Treatment effect ?22.695 CL ?33.5, ?10.0
Hazard ratio 0.22795 CL 0.065, 0.798
p 0.0114 log rank
(Galié-N et al. ESC Wien, 2007)
35
Aktuelle Studien zur Kombinationstherapie der
pulmonal arteriellen Hypertonie
STEP-Studie Bosentan plus Iloprost
COMPASS1-Studie Bosentan plus Sildenafil
PVR
PAPm
0
5
Change from Baseline
10
15
P lt 0.0001
20
Sildenafil verringert bei PAH-Patienten, die mit
Bosentan behandelt sind, additiv den PVR und
PAPm
Iloprost zusätzlich zu Bosentan verlängert bei
PAH-Patienten die Zeit bis zur klinischen
Verschlechterung (TTCW)
(Grünig-E et al. ESC Wien, 2007)
(McLaughlin et al., Am J Respir Crit Care Med.
2006 174 1257-1263)
36
Cellular Mediators and Signaling Mechanisms in
PAH Potential Therapeutic Targets
(Newman et al., Circulation 2004 109 2947-2952)
37
Pulmonale Hypertonie Neue Therapieansätze /
Aktuelle Studien
Weitere potentielle Therapieansätze

• Gentherapie
• Serum Elastase-Inhibitoren
• Kalium-Kanal-Modulatoren
• Rho-Kinase-Inhibitoren
• Angiopoietin-1
• Tetrahydrobiopterin
• Serotonin-Rezeptor-Antagonisten
• sGC-Stimulatoren
• Tyrosinkinase-Hemmer (Imatinib)

38
Pathophysiologie der Pulmonalen
Hypertonie Vaskuläres Remodeling
PDGF
39
Tyrosinkinase-Hemmer
Inhibition von PDGF-Rezeptoren Imatinib
(Glivec) bei Pulmonaler Hypertonie
65-jähriger Pat., CREST-Syndrom, Komb.-Therapie
(Iloprost, Bosentan, Sildenafil)
PAPsyst
PAPmean
RAPmean
HMV
mmHg
mmHg
mmHg
L/min
100
100
20
5
4
75
75
15
3
50
50
10
2
25
25
5
1
0
0
0
0
Baseline
Imatinib 200 mg
Baseline
Imatinib 200 mg
Baseline
Imatinib 200 mg
Baseline
Imatinib 200 mg
40
Pulmonary hypertension The future has just
begun...
(H. Olschewski, 2007)