A herediter sensorimotoros neuropathi

1
A herediter sensorimotoros neuropathiák (HSMN)
Charcot-Marie-Tooth betegségek (CMT) genetikai
háttere
Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi
Központ
2
Örökletes neuropathiák klinikai osztályozása
3
Charcot-Marie-Tooth betegség osztályozása
Autoszómális recesszív típusok
Domináns típusok

25ltMNCVslt40m/s
(férfiak)
MNCVsgt40m/s
MNCVsgt40m/s
MNCVs lt30m/s
MNCVslt30m/s

30 ltMNCVs
(nok)
CMT4
CMT1D
CMT1A
CMTX
CMT2
CMT1B
?
AR axonal CMT
CMT1C
1q21
17p11.2
1q23
Xq13-21
1p35-p36
8q21.1
10q21
16p13
8q21.1
11q22
3q13-22
5q23-q33
19q13.3
8p21
8q13
7p14
8q24
?
7q11-q21

10q21
?
11p15
?
LMNA
Cx32
PMP22
NDRG1
19q13
KIF1B?
P0
EGR2
NF-L
GDAP1
?
EGR2
GDAP1
PRX
MTMR2
O. Dubourg, 2002
4
Örökletes neuropathiák genetikai háttere I.
5
Örökletes neuropathiák genetikai háttere II.
6

Az AD CMT típusok genetikai háttere
CMT1A Periferiás Myelin Protein 22 (PMP22),
compact myelin gén duplikáció (1.5 Mb tandem
repeat) 75 funkció-nyeréses mutációk (gén
dózis hatás) domináns pontmutációk (gt40) 25
funkció-nyeréses mutációk (domináns-negatív
hatás) CMT1B Myelin Protein Zero (P0)
pontmutációi (gt80 ) compact myelin,
funkció-vesztéses, ill. -nyeréses mutációk
DSS PMP22 duplikáció és/vagy P0 pontmutáció,
vagy egyéb gének (súlyos CMT1-nek tekinthetõ)
CMTX Connexin 32 (Cx32) gén pontmutációi
(gt65) noncompact myelin, gap junction
protein HNPP PMP22 egyik kópiájának deléciója
(80) (CMT1A mutáció reciprok formája)
pontmutációk is (csonkolt fehérjék)
7
Az AD CMT típusok fenotípusa genetikai tanácsadás
Fenotípus jellemzok tünetek még adott
családon belül is változnak genotípus-fenotípus
korreláció bonyolult penetrancia nem
teljes CMT X nok csak enyhe tünetek v.
tünetmentesek, minimálisan csökkent MNCV
férfiak súlyos tünetek Genetikai
tanácsadás lehetséges, prenatális analízis csak
körültekintéssel
8
A myelinizált axon molekuláris szerkezete a CMT
betegségben szereplo fehérjékkel
Suter et Scherer, Nat.Rev.Neurosci, 2003
9
A Cx32, P0, PMP22, ERG2 és NEFL fehérjék
mutációinak lokalizációja
Suter et Scherer, Nat.Rev.Neurosci, 2003
10
Diagnosztikai DNS vizsgálat folyamata CMT1-ben
1. PMP22 duplikációk vizsgálata (CMT1A
75-a) 1.5 Mbp szakasz egyenlotlen crossing
overjének eredménye meiosis során 5 génpróbával
Southern hibridizálás, fragmentumok
denzitása alapján 2. PMP22 pontmutációk (CMT1A
25-a) SSCP analízis, szekvenálás 3. Cx32
mutációk keresése (CMT1-típusú esetek
15-a) családfa elemzés nem lehet apa?fiú
transzmisszió teljes kódoló régió
szekvenálása 4. P0 pontmutációk (CMT1B) SSCP
analizis, szekvenálás

11
PMP22 CMT1A/HNPP Genetikai háttér

• Autoszómális domináns, variabilis penetranciával
• 17p11.2 régió PMP22 gén duplikációja/deléciója
• Egyenlotlen crossing over a homológ 17. krom.
  között

distalis
CMT1A-REP
chimera CMT1A-REP
1.5 Mb regió
PMP22
proximalis
CMT1A-REP
Centromer
CMT1A
HNPP
12
CMT 1A 17p11.2 duplikáció kimutatása
T
C
13
A CMT genetikai vizsgálatainak hazai tapasztalatai