Sterilit

1
Sterilità e Tecniche di PMA
Università degli Studi di Padova
2

• Definizioni
• FERTILITÀ capacità di riprodursi degli esseri
  viventi con conservazione delle caratteristiche
  della specie
• STERILITÀ incapacità di concepire dopo almeno 12
  mesi di rapporti sessuali non protetti (tempo
  ridotto a 6 mesi nei soggetti di età più
  avanzata)
• INFERTILITÀ incapacità di portare a termine una
  gravidanza
• Sterilità primaria assenza di precedente
  concepimento
• Sterilità secondaria instauratasi dopo un
  periodo di documentata fertilità.

3

• Nella specie umana la fecondità media non è
  molto elevata solo il 25 delle coppie che ha
  rapporti regolari non protetti ottiene una
  gravidanza nel corso del primo mese ed occorre
  circa 1 anno perché la gravidanza si verifichi
  nel 90 dei casi.

probabilità di grav.
90
50
3
tempo
1 anno
5 anni
2 anni
4

• Epidemiologia
• Nel mondo occidentale il 15 delle coppie ha un
  problema di infertilità
• Lincidenza è in aumento
• ? età media in cui si ricerca una gravidanza
• ? incidenza delle malattie sessualmente trasmesse
• ? incidenza delle OTA (oligoteratoastenozoospermia
  )

5

• Cause di sterilità
• - Fattori maschili
• - Fattori femminili
• - Fattori immunologici e di coppia
• - Sterilità idiopatica (alla fine del percorso
  diagnostico non si ottiene una diagnosi)

35
40
10
15
6

• Cause femminili di sterilità
• Cause endocrine 40
• Cause tubarico-pelviche 35
• Cause uterine 10
• Cause cervicali 5-10
• Cause vaginali 5

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• CAUSE FEMMINILI DI STERILITÀ
• Cause endocrine 40
• Anovulatorietà
• Alterata funzione del corpo luteo
• Alterazioni endocrine extraovariche (iperPRL,
  iperA, distiroidismi)

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• Anovulatorietà
• da causa ipotalamica (di natura organica
  neoplasie, malformazioni, infiammazioni -
  /funzionale anoressia nervosa, amenorrea
  postpillola)
• da causa ipofisaria (soprattutto adenomi,
  iperPRL, raramente sdr. di Sheean)
• da causa ovarica
• sindrome dellovaio policistico
• insufficienza ovarica precoce
• anomalie genetiche (sdr. di Turner e
  mosaicismi)
• esiti di chemio- e radioterapia

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• PCO Syndrome
• ? rapporto LH/FSH
• ? Testosterone libero
• ? DHEAS (di origine surrenalica)
• ? SHBG
• ? Estrone (di origine surrenalica)
• ?Estradiolo
• Alterazione dei meccanismi di feed-back
• Anovulatorietà cronica

10

• Alterazioni dellattività endocrina del corpo
  luteo
• Dovuta ad alterata maturazione follicolare e/o
  inadeguato picco di LH.
• Determina insufficiente produzione di
  Progesterone ? ostacola lannidamento e lo
  sviluppo dellembrione.
• Lovulazione non avviene, come pure non avviene
  la liberazione dellovocita.
• Il follicolo non rotto subisce luteinizzazione.
• I livelli di Progesterone plasmatico sono
  normali.

INSUFFICIENZA DEL CORPO LUTEO
LUF SYNDROME
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• Iperprolattinemia
• PROLATTINA ormone coinvolto in
• - steroidogenesi ovarica (determina riduzione
  della secrezione di GnRH)
• - maturazione follicolare
• - formazione e mantenimento del corpo luteo
• IPERPROLATTINEMIA
• (da causa funzionale/organica)
• ANOVULATORIETA /- AMENORREA

PRL tra 21-29,9 µg/L ? disordini mestruali nel
30 dei casi PRL tra 30-49,9 µg/L ? cicli
anovulatori nel 67,5 casi PRL tra 50-99,9 µg/L
? cicli anovulatori nel 90 casi PRL gt 100
µg/L ? cicli anovulatori nel 100 casi
12

• Alterazioni della funzione tiroidea

Ipotiroidismo Deficit di funzionalità
tiroidea ? FSH e PRL Anovulatorietà

• Ipertiroidismo
• Iperfunzionalità tiroidea
• ?estrogeni circolanti
• Alterazione dei meccanismi
• di feedback
• Anovulatorietà

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• Cause endocrine INDAGINI DIAGNOSTICHE (1)
• Scopo accertare la presenza di ovulazione e di
  un adeguato clima ormonale.
• Indagini di laboratorio
• Dosaggi ormonali il 3 giorno del ciclo mestruale
  per valutare FSH, LH, E2, P, T libero, androgeni
  surrenalici, PRL e TSH
• Dosaggi plasmatici seriati di estradiolo,
  progesterone, LH per identificare il picco
  ovulatorio di LH
• Dosaggio plasmatico del progesterone in fase
  luteale per accertare un corretto funzionamento
  del corpo luteo
• Metodi alternativi ai dosaggi ormonali (meno
  sensibili)
• valutazione delle modificazioni cicliche, quanti-
  e qualitative del muco cervicale
• Test di ovulazione urinari (per la valutazione
  del picco di LH)
• Misurazione della temperatura basale (? t
  corporea ? 0.3C dopo lovulazione)

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• Cause endocrine INDAGINI DIAGNOSTICHE (2)
• Indagini strumentali
• ecografia pelvica transvaginale
• valutazione morfologica di utero ed annessi
• monitoraggio della presenza, numero e sviluppo
  dei follicoli ovarici
• valutazione delle modificazioni dellendometrio
  durante il ciclo mestruale (lo spessore adeguato
  ai fini dellimpianto in fase luteinica è
  compreso tra 8-13 mm)
• biopsia endometriale consente di valutare la
  funzionalità ovarica e di fare diagnosi di
  avvenuta ovulazione.

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• CAUSE FEMMINILI DI STERILITÀ
• Cause tubarico-pelviche 35
• Alterazioni strutturali delle salpingi
  obliterazioni (prev. post-infiammatorie),
  stenosi, fimosi terminale, fibrosi della tonaca
  muscolare, alterazioni dellepitelio ciliato,
  agenesia
• Alterazioni funzionali delle salpingi peristalsi
  anomala, spasmi.
• Eziologia prev. dovuta a processi infiammatori
  (PID, infezioni ascendenti da N.Gonorrheae, C.
  Trachomatis, TBC) endometriosi pregresse GEU,
  esiti cicatriziali di chirurgia addomino-pelvica.

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• CAUSE FEMMINILI DI STERILITÀ
• Cause uterine 10
• Malformazioni (setti, utero bicorne..)
• Polipi endometriali
• Miomi (sottomucosi, intramurali)
• Sinechie
• Cause vaginali 5
• Malformazioni (setti, stenosi)
• Vaginiti (alterazioni del PH)
• Vaginismo

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• CAUSE FEMMINILI DI STERILITÀ
• Cause cervicali 5-10
• Alterazioni quantitative del muco cervicale per
• Deficit di stimolazione estrogenica
• Scarsità dellepitelio secernente (conizzazione ,
  DTC)
• Acidificazione del PH vaginale e ridotta
  capacitazione degli spermatozoi
• Alterazioni qualitative del muco cervicale per
• Cerviciti
• Deficit estrogenico
• Anticorpi anti-spermazoi

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• Indagini diagnostiche per sterilità femminile
• ESAME OBIETTIVO
• ESAMI EMATO-CHIMICI (ovulazione, PRL, TSH)
• INDAGINI STRUMENTALI
• Ecografia pelvica
• Isterosalpingografia/ Sonoisterografia
  valutazione di anomalie della cavità uterina e
  della pervietà tubarica
• Isteroscopia valutazione di canale cervicale,
  cavità uterina e osti tubarici
• Laparoscopia
• INDAGINI DI LABORATORIO
• Tamponi vaginale e cervicale
• Test di compatibilità muco-cervicale

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Isterosalpingografia
Immagine precoce
Immagine tardiva
20
Isterosalpingografia
Utero bicorne
Polipi
Mioma
Asherman
21
Sonoisterosalpingografia
Mioma sottomucoso
Polipo endometriale
22
Isteroscopia
Cavità normale
Polipo endometriale
Sinechia
Setto uterino
23

• Terapia della sterilità femminile
• (variabile a seconda delleziologia)
• Anovulatorietà ? induzione farmacologica
  dellovulazione
• Patologia uterina ? correzione chirurgica
• Patologia tubarica ? correzione chirurgica /-
  conservativa, FIVET
• Patologia cervicale ? terapia antibiotica/estrogen
  ica, IUI
• Endometriosi ? terapia medica, terapia
  chirurgica, FIVET

24

• Cause maschili di sterilità
• Si distinguono 3 categorie
• Problemi ormonali alterata steroidogenesi da
  causa ipotalamica, ipofisaria o testicolare
  (sterilità secretoria)
• Problemi testicolari alterata produzione e/o
  maturazione degli spermatozoi (sterilità
  secretoria)
• Problemi post-testicolari alterato trasporto
  degli spermatozoi, da causa congenita,
  infiammatoria, traumatica (sterilità escretoria)

25

• CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ
• Cause ormonali
• Ipogonadismo primario i testicoli non producono
  testosterone ? ipogonadismo ipergonadotropo
• Ipogonadismo secondario lipofisi non produce FSH
  e LH ? ipogonadismo ipogonadotropo
• Ipogonadismo terziario lipotalamo non produce
  GnRh ? ipogonadismo ipogonadotropo
• CAUSE DI IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO
• CONGENITE malattie genetiche o cromosomiche
  (sdr. di Klinefelter)
• ACQUISITE traumi, interventi chirurgici, tumori,
  radio e chemioterapia

26

• CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ
• Altre cause ormonali
• Iperprolattinemia la causa più frequente, come
  nella donna, è la presenza di un ADENOMA
  ipofisario.
• CONSEGUENZE
• Ipogonadismo, impotenza, oligospermia,
  galattorrea, riduzione della libido, cefalea,
  emianopsia bitemporale.
• Disfunzioni tiroidee
• IPERTIROIDISMO può associarsi a
  malfunzionamento dellipofisi e causare quindi
  alterazioni della spermatogenesi
• IPOTIROIDISMO spesso si associa a iperPRL

27

• CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ
• Problemi testicolari
• Cause congenite/acquisite
• Le cause più frequenti sono
• - criptorchidismo
• - torsione testicolare
• - varicocele
• - infiammazioni e infezioni
• - sostanze tossiche e calore
• - anticorpi antispermatozoo

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• CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ
• Problemi post-testicolari (1)
• OSTRUZIONE delle vie escretrici
• - Infezioni (Clamydia e Gonorrhea)
• - Vasectomia
• - Assenza congenita dei deferenti
• DISTURBI DELLEREZIONE
• - Problemi neurologici
• - Traumi genitali
• - Cause endocrine (iperPRL)
• - Farmaci
• - Abuso di alcool-droghe

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• CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ
• Problemi post-testicolari (2)
• DISTURBI DELLEIACULAZIONE
• - Eiaculazione precoce cause
  organiche/psicologiche
• - Eiaculazione ritardata cause per lo più
  psicologiche
• - Eiaculazione retrograda sempre da causa
  organica (interventi chirurgici a prostata o
  vescica, diabete, neuropatie, farmaci)
• - Aneiaculazione cause psicologiche/organiche
  (traumi spinali)

30

• Indagini diagnostiche per sterilità maschile
• ANAMNESI
• - esposizione ad inquinanti ambientali, sostanze
  tossiche, malattie croniche, uso abituale di
  farmaci, fumo, alcool
• - traumi addominali
• - interventi chirurgici, es. ernie, torsioni
  testicolari, criptorchidismo
• ESAME OBIETTIVO ipotrofia testicolare,
  varicocele, testicolo retrattile, ecc..
• INDAGINI DI LABORATORIO
• - spermiogramma
• - spermiocoltura
• - dosaggi ormonali (testosterone, PRL, LH, FSH)
• - cariotipo e fibrosi cistica
• INDAGINI STRUMENTALI
• - ecografia/ecodoppler scrotale, ecografia
  transrettale
• - eventuale agoaspirato-biopsia testicolare

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• SPERMIOGRAMMA
• PARAMETRI MACROSCOPICI DELLEIACULATO
• caratteristiche reologiche (aspetto,viscosità,
  fluidificazione)
• volume
• pH seminale
• PARAMETRI MICROSCOPICI DEL LIQUIDO SEMINALE
• concentrazione nemaspermica (ml)
• numero totale di spermatozoi per eiaculato
• motilità differenziata per tipo
• morfologia nemaspermica
• valutazione della componente cellulare non
  nemaspermica (leucociti, cellule della linea
  germinativa, cellule epiteliali, emazie, zone di
  spermioagglutinazione, corpuscoli prostatici)

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SPERMIOGRAMMA
WHO 1999
Parametri seminali standard Range di normalità
Volume seminale gt 2 ml e lt 6 ml
pH gt 7,2
Concentrazione spermatozoi gt 20 x 106/ml
N totale gt 40 x 106/eiaculato
Motilità () gt 50 con motilità progressiva (grado a e b) o gt 25 con motilità rapidamente progressiva (grado a)
Morfologia () gt 30 normali
Vitalità () gt 50
Leucociti lt 1 x 106/ml
Immunobead test o MARtest lt 50 spermatozoi mobili con particelle adese lt 50 spermatozoi con particelle adese
33
SPERMIOGRAMMA

• Terminologia utilizzata per la classificazione
  delle caratteristiche del liquido seminale

WHO 2000
Normozoospermia Normale eiaculato
Oligozoospermia Concentrazione spermatica lt 20 x 106/ml
Astenozoospermia lt 50 spermatozoi con motilità progressiva (grado a e b) o lt 25 con motilità rapidamente progressiva (grado a)
Teratozoospermia lt 30 spermatozoi con morfologia normale
Oligo-asteno-terato-zoospermia Alterazione dei 3 parametri suddetti
Criptozoospermia Assenza di spermatozoi nelleiaculato ma presenza di qualche spermatozoo dopo centrifugazione
Azoospermia Assenza di spermatozoi nelleiaculato anche dopo centrifugazione
Aspermia Assenza di eiaculato
34

• Terapia della sterilità maschile
• (variabile a seconda delleziologia)
• Patologia infettiva, infiammatoria ?
  antibioticoterapia
• Ipogonadismo ? Gonadotropine (FSH, hCG)
• Alterazioni anatomiche (criptorchidismo,
  varicocele) ? correzione chirurgica
• Azoospermia ? biopsia testicolare per il recupero
  degli spermatozoi e poi ICSI.

35

• STERILITA IDIOPATICA
• Impossibilità di mettere in evidenza una causa
  responsabile della condizione di sterilità dopo
  lesecuzione di indagini di I e II livello.
• Hanno valore prognostico
• Età della donna
• Durata dellinfertilità
• Attitudine attesa se la partner ha lt 35 anni
• 3 cicli di IUI con blanda stimolazione
  ovarica. Se nessun risultato ? FIVET

36
Approccio clinico alla coppia infertile QUANDO?
Nelle coppie infertili con gt 12 mesi di ricerca
della gravidanza in assenza di fattori di rischio
(è giustificato intervenire prima, entro i 6
mesi, in relazione alletà della donna gt 35
anni). COME? Sempre entrambi i
partners! Applicando liter diagnostico già
illustrato, modulandolo in funzione del quadro
presentato sulla base della storia
clinica. Esecuzione degli esami preconcezionali
secondo DM
37

• Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
• I livello
• Rapporti sessuali programmati
• Inseminazione intrauterina
• II livello
• Fecondazione in Vitro ed Embryo Transfer (FIVET)
• Intracytoplasmic Sperm Injection (ICSI)

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• Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
• INSEMINAZIONI INTRAUTERINE
• Consiste nellintroduzione allinterno della
  cavità uterina, mediante apposito catetere, del
  liquido seminale capacitato.
• SCOPO la concentrazione di spermatozoi mobili
  allinterno della cavità uterina al momento
  dellovulazione.
• INDICAZIONI
• - oligoastenozoospermia lieve/moderata
• - sterilità disovulatoria
• - sterilità vaginale
• - sterilità cervicale
• - sterilità inspiegata

39

• Inseminazioni Intrauterine
• In genere per 3-6 cicli
• Su ciclo naturale (raramente) o stimolato
  (stimolazione ormonale blanda)
• Utilizzo di gonadotropine (rFSH, hp-uFSH, hMG)
  per la crescita follicolare e di hCG per
  linduzione dellovulazione

40

• Inseminazioni Intrauterine
• TAPPE
• Monitoraggio dellovulazione
• Stimolazione ovarica (eventuale)
• Induzione dellovulazione (eventuale)
• Pretrattamento del liquido seminale
• Inseminazione intrauterina
• Sostegno alla fase luteale (eventuale)
• DI SUCCESSO circa il 13 per tentativo
• TIMING DELLINSEMINAZIONE vista la ridotta
  sopravvivenza degli spermatozoi capacitati
  allinterno delle vie genitali femminili, il
  timing dellinseminazione è FONDAMENTALE
• ? entro 24 h se ovulazione spontanea
• ? entro 36 h se ovulazione indotta (hCG)

41

• Inseminazioni Intrauterine
• FATTORE PROGNOSTICO N DI CICLI DI TRATTAMENTO
• Correlato a
• Indicazioni allIUI
• Età della partner
• Durata della sterilità
• Dalla letteratura si evince che
• Pregnancy Rate /ciclo massimo al 1 tentativo
• Pregnancy Rate/ciclo cala ma resta costante nei
  primi 3-4 cicli
• la quasi totalità delle gravidanze si manifesta
  durante i primi 4-6 cicli

4 max 6 IUI ? IVF
42

• Crescita follicolare e induzione dellovulazione
• CLOMIFENE CITRATO
• Antiestrogeno, 50-150 mg/die per 5 gg, da J3/J5,
• Vantaggi semplicità di assunzione, 70 cicli
  ovulatori, bassi costi.
• Limiti scarso controllo della crescita
  follicolare, possibile effetto ? su muco
  cervicale e spessore endometriale, gt 12 mesi di
  utilizzo ? R ca ovarico
• FARMACO DI PRIMA LINEA
• MASSIMO PER 3 CICLI

43

• Crescita follicolare e induzione dellovulazione
• GONADOTROPINE
• Molecole di derivazione urinaria o di sintesi
• Dose iniziale 50-75 UI/die per almeno 5 gg
• FSH plateau dopo 3-5 gg emivita 24 ore
• Possibilità di modificare dose
• Somministrazione sottocutanea
• Azione diretta sui follicoli dotati di recettori
• Vantaggi buon controllo stimolazione, max
  risultati in termini di PR, dose adattabile
• Limiti costi elevati, iniezioni, stretto
  monitoraggio

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• Crescita follicolare e induzione dellovulazione
• MONITORAGGIO
• Dosaggi ormonali plasmatici E2, P, LH
• Ecografie pelviche transvaginali
• Sospendere trattamento se ? 3 follicoli ovarici Ø
  ? 15 mm
• ? ?? R gravidanza gemellare!

45
Inseminazioni intrauterine

• Vantaggi
• Semplicità di esecuzione
• Scarsa invasività
• Bassi costi
• Rispetto della fisiologia della fecondazione
  ovocitaria

• Svantaggi
• (rischio di gravidanza multipla in caso di
  superovulazione)
• N.B. -80 di gravidanze multiple iatrogene
  legata ad IUI.
• -20 ad IVF.
• N.B. superovulazione necessaria per
  limprecisione nella temporizzazione dellIUI

46

• Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
• FIVET
• Consiste nella fecondazione in vitro degli
  ovociti recuperati dopo stimolazione ovarica
  farmacologica e successivo trasferimento degli
  embrioni in cavità uterina.
• INDICAZIONI
• - occlusione tubarica bilaterale
• - endometriosi moderata-severa
• - oligoastenozoospermia grave
• - fallimento di precedenti trattamenti di I
  livello

47
FIVET
48
Protocollo di stimolazione con analoghi GnRH
GnRH analoghi? saturano i recettori per il GnRH e
ne inibiscono lespressione (DOWN REGULATION)
inducendo un blocco dellattività ipofisaria
rhCG
OPU
150 (-225) UI rFSH
OPU
hCG
GnRH Agonist
-14
0
ca. 14
21
-7
7
Stimulation days
49
Protocollo di stimolazione con antagonisti GnRH
Si legano competitivamente con il recettore per
il GnRH ? immediata soppressione delle
gonadotropine endogene, senza il fenomeno del
flare up degli agonisti
0,25 mg GnRH Antagonist
hCG
OPU
150 (-225) I.E. FSH / HMG
Stimulation days
1
2
3
4
5
50

• Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
• FIVET RISCHI E COMPLICANZE
• Complicanze legate alla STIMOLAZIONE OVARICA
  cefalea, gonfiore, sdr da iperstimolazione
  ovarica
• Complicanze legate al PRELIEVO OVOCITARIO
  infezioni, puntura accidentale di strutture
  vascolari, anse intestinali, uretere, vescica
• Complicanze legate all EMBRYO-TRANSFER
  gravidanze multiple, gravidanze extrauterine

51
 
Sindrome da Iperstimolazione Ovarica - OHSS
  Classificazione clinico-strumentale della OHSS
secondo Golan (1989).
52

• OHSS
• COMPLICANZE
• Distress Respiratorio ? ARDS
• Eventi Tromboembolici
• Torsione Ovarica
• Inuff. renale acuta
• Citolisi ed Insufficienza Epatica
• Morte
• FATTORI DI RISCHIO
• Età (inversamente proporzionale al rischio di
  OHSS)
• E2 Plasmatico (direttamente proporzionale al
  rischio non è stato individuato un livello
  soglia assoluto, si suggerisce cautela con
  E2gt3000 pg/ml)
• N di follicoli con ølt10mm (direttamente
  proporzionale al rischioparticolare attenzione
  per le PCOs)
• Precedenti anamnestici di OHSS

53

• Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
• ICSI
• Consiste nella fecondazione in vitro mediante
  MICROMANIPOLAZIONE degli ovociti recuperati dopo
  stimolazione ovarica farmacologica e successivo
  trasferimento degli embrioni in cavità uterina.
• INDICAZIONI
• - oligoastenozoospermia grave (lt 500.000 sptzoi
  mobili nelleiaculato)
• - mancata fecondazione con FIVET
• - utilizzo di gameti congelati
• MESA microsurgical epididymal sperm aspiration
• TESE testicular sperm extraction

54
ICSI
55
Tecniche di Procreazione Medicalmente
Assistita ARTICOLO 5 Possono accedere alle
tecniche di PMA solo coppie di maggiorenni di
sesso diverso, coniugate o conviventi, in età
potenzialmente fertile, entrambi
viventi... ARTICOLO 4 Il ricorso a tecniche
di PMA è consentito solo nei casi di accertata
impossibilità di rimuovere altrimenti le cause
impeditive della procreazione e comunque nei casi
di sterilità o infertilità inspiegate documentate
da atto medico nonché ai casi da causa accertata
e certificata da atto medico... E vietato il
ricorso a tecniche di PMA di tipo
eterologo ARTICOLO 14 Le tecniche di
produzione degli embrioni () non devono creare
un numero di embrioni superiore a quello
strettamente necessario ad un unico e
contemporaneo impianto, comunque non superiore a
tre...
56

• Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
• ARTICOLO 14 E vietata la crioconservazione di
  embrioni...
• Unica eccezione Art.14, comma 3 qualora il
  trasferimento nellutero non risulti possibile
  per grave e documentata causa di forza maggiore
  relativa allo stato di salute della donna
• Art. 14 comma 4 E vietata la riduzione
  embrionaria di gravidanze plurime, salvo nei casi
  previsti dalla legge n.194,22 Maggio 1978...