PCOS

1
PCOSta OHSSyi Önlemeye Yönelik Ovulasyon
Indüksiyonu Stratejileri

• Prof Dr Murat Celiloglu

2.Güncel Üreme Endokrinolojisi, Yardimci Üreme
Teknikleri Kongresi ve 1.Üreme Tibbi Dernegi
Kongresi 17-20 Nisan 2008 Çesme Izmir
2

• Ovarian hiperstimulasyon sendromu (OHSS), asiri
  ovarian stimulasyon nedeni ile olusan, iatrojenik
  ve yasami tehtid eden bir tablodur
• Intra-vaskuler kompartmanin üçüncü bosluga
  kaymasi, masif büyümüs overler, hemokonsantrasyon
  ile karakterizedir

3
INSIDANS

• Genel IVF populasyonunda 0.5-4
• PCOS vakalarinda orta-siddetli OHSS 10.5
• PCO vakalarinda OHSS odss ratio 6.8 (CI 4.9-9.6)

Chen et al,2003 Leman et al,2005
Tummon et al,2005
4
Risk Altindaki PCOS Vakalari

• Genç yas
• OHSS öyküsü
• ?BMI
• E2 seviyeleri (gt3000 pg/mL)
• gt20 folikül hCG uygulama aninda
• Orta boy follikül (lt18mm) dominansi
• gt20 oosit toplanmasi
• hCG kullanilmasi

5
Asiri Cevabin Prediksiyonu

• E2 seviyeleri
• Folikül sayisi
• EFORT
• CCCT
• Inhibin-B
• AMH

6
OHSSin Primer Prevensiyonu

1. Öykü, muayene ve USGden OHSS prediksiyonu
2. PCOSda laparoskopik ovarian drilling
3. PCOSte metformin
4. Low dose gonadotropins
5. GnRH antagonist protokolleri
6. Ovulasyonu tetiklemek için recombinant LH
7. Ovulasyonu tetiklemek için GnRH agonisti
8. IVM
9. Tek embriyo transferi

7
OHSSin Sekonder Prevensiyonu

• hCG iptaliGnRH-a/GnRH antagonistine devam
• Coasting
• Ovulasyonu tetiklemek için GnRH-a kullanimi
• Foliküller aspirasyon
• Düsük doz gonadotropin ve ovarian drilling
• Embriyolarin kriopreservasyonu
• Spontan sikluta sellektif oosit toplanmasi
• Oosit toplama esnasinda albumin uygulanmasi
• Luteal faz desteginde P kullanilmasi

8
OK/Gn-RHa Low Dose Gonadotropin Protokolü

• Agressif pitüiter desensitizasyon
• Tonik LH seviyelerini süprese eder
• FSHa yanit hassasiyetini azaltir
• 5-7 gün OK ve GnRHa overlapping
• Step-down
• Luteal faz destegi P

Damario et al, 1997, Hum Reprod
9
Damario et al,1997, Fertil Steril
10
Endojen LH Surgeni Tetiklemek Için GnRH
Agonistleri

• GnRH antagonistlerinin kullanima girmesi ile
  IVFte GnRH analoglariyla ovulasyonu tetiklemek
  mümkün olmustur
• 8 vakada (triptorelin 0.2 mg) 83 MII oosit
• OHSS yok

Lewit,1996,Hum Reprod De Jong,2001 J Asissist
Reprod Genet
Itskovitz-Eldor et al,2000, Hum Reprod
11
Endojen LH Surgeni Tetiklemek Için GnRH
Agonistleri

• hCG ile karsilastirildiginda toplanan oosit
  sayisi, MII oosit oranlari, fertilizasyon
  oranlari, embryo kalitesi benzer, OHSS
  bildirilmiyor
• Çalismalar küçük, OHSS için tasarlanmis degil
• Gebelik oranlari düsük, düsük oranlari yüksek
• Luteal faz destegi önemli

Fauser et al,2002,J Clin Endocrinol
Metab Humaidan et al,2005, Hum Reprod Kolibianakis
,2005 Hum Reprod
12
Endojen LH Surgeni Tetiklemek Için GnRH
Agonistleri
Babayof et al,2006, Hum Reprod
13
Metformin ve Diger Insülin Sensitizerlari

• VEGFün OHSS patogenezindeki kilit rolü
  bilinmektedir
• Insülin VEGF expresyonu ve salinimini
  artirmaktadir

Doronzo, 2004,Eur J Clin Invest
14
Metformin ve Diger Insülin Sensitizerlari

• 94 vaka 101 IVF siklusu
• GnRH step up protokolü
• Metformin vs plasebo
• Total FSH dozu, ortalama oosit sayisi,fertilizasyo
  n aranlarinda fark yok
• Klinik gebelik (38.5 vs 16.3 )
• OHSS (OR 0.15, CI 0.03-0.76)

Tang et al,2006,Hum Reprod
15

• Metformin IVF vakalarinda OHSS insidansini
  azaltmaktadir (5 RC çalisma 426 vaka sistematik
  rev)
• (OR 0.21 95 CI 0.11-0.41)

Costello,2006,Hum Reprod
16
Laparoscopic Ovarian Surgery (LOS)

• Endikasyonlari
• CC rezistans anovulatuar PCOS
• Persistan LH hipersekresyonu
• Sosyal endikasyon
• LOS OHSS riski olmadan unifoliküler gelisim için
  alternatif bir tedavidir
• OHSS yi önleme konusunda IVF sikluslarinda rutin
  kullanimi için data yetersiz

Farquar,2004,Clin Obstet Gynecol Mathur et
al,2007,Hum Fertility
17
Coasting

• Ilk uygulama non-IVF sikluslarinda (Rabinovici et
  al,1987)
• PCO vakalarinda (Urman et al,1993)
• IVF vakalarinda (Sher et al,1993)

18
Coasting

• Coasting sonucu küçük foliküllerde granulosa
  hücrelerinde apoptoz orani artar, VEGF salinimi
  ve gen aktivasyonu azalir

Garcia-Velasco et al,Hum Reprod,2004
19
Coasting

• Matür foliküller egzojen gonadotropin olmadan
  birkaç gün daha büyümeye devam ederler, ancak
  küçük foliküller apoptosis/nekroza giderler
• Baslangiç günü E2 seviyesinden çok önde giden
  folikülün boyutuna bagli

Garcia-Velasco et al,Hum Reprod,2004
20
Coasting

• Önde giden folikül 16mmye ulasinca gonadotropin
  stoplanir ve hCG için E2 seviyelerinin 3000
  pg/mlnin altina düsmesi beklenir (FSH 5IU/ml)
• Süresi 2-9 gün arasinda degisir
• OHSS insidansi tüm sikluslar için 0.13 riskli
  vakalarda 1.3

Aboulghar et al, Hum Reprod ,2005
21
Aboulghar et al, Hum Reprod ,2005
22
Coasting
Coasting (n96) GnRH antagonist (n94) p
Oosit sayisi 14.065.2 16.57.6 P0.02
Iyi kalite embriyo sayisi 2.211.1 2.871.2 Plt0.0001)
Gün sayisi 2.820.97 1.740.91 Plt0.0001
Aboulghar et al, Reprod Biomed Online,2007
23
IV Albumin Uygulamasi

• Ilk kez 1993te Asch ve ark.i tarafindan
  tanimlandi
• Cochrane meta-analizi 5 kontrollü çalisma, 378
  vaka, siddetli OHSS (OR 0.28, 95 CI 0.11-0.73)
• RC çalismada 976 vaka 40 g albumin vs no
  treatement iki grup arasinda orta ve siddetli
  OHSS arsinda fark yok

Aboulghar et al,2002
Bellver et al,2003, Hum Reprod
24
IV Albumin Uygulamasi

• Albuminin yan etkileri ve maliyeti
• OHSSi engellemek amaci ile rutin kullanimi için
  kanit yetersiz

Mathur, 2007,Hum Fertility
25
Total Embryo Cryopreservation (TEC)

• Fresh ETi yapmamak geç OHSS riskini
  azaltacaktir
• Tüm embriyolarin elektif cryopreservationu vs
  fresh embryo transferi OHSS (0/58 vs 4/67, NS)
• Cryopreservasyonun intra-venous albumine
  üstünlügünü gösteren yeterli kanit yok

Ferraretti 1999,Hum Reprod
D'Angelo Cochrane Database Syst Rev. 2007
26
Total Embryo Cryopreservation (TEC)

• TECGnRH agonisti
• Embryolarin elektif cryopreservationu (n 68) vs
  ilave GnRH agonist uygulamasina devam (1 hafta)
  (n 70)
• Siddetli OHSS 10 vs 0

Endo,2002,Hum Reprod
27
Total Embryo Cryopreservation (TEC)

• TECRAS inhibisyonu (dual renin-angiotensin
  blokaj tx)
• 4 vaka serum E2 8000 pg/ml ACEI (alacepril) ve
  ARB (candesartan) 8 gün embryolar donduruldu
  OHSS izlenmedi
• 10 vaka ortalama serum E29401 pg/ml ACEI
  (enalapril) ve ARB (candesartan) 8 gün embryolar
  donduruldu 2 vakada siddetli OHSS 80 klinik
  gebelik, 40 canli dogum

Ando,2003, Hum Reprod
Ata,2008,Fertil Steril
28
Oositlerin In Vitro Maturasyonu IVM

• PCOSli vakada spontan siklusta elde edilen
  oositten ilk canli dogum,1994te
• Superovulasyon yok, OHSS riski yok

Trounson et al, 1994,Fertil Steril
29
IVM

• Progesteron çekilme kanamasi
• 10-13 cü gün oosit toplanmasi
• In vitro kültür ortami (TCM-199, vb), 24-48h
• ICSI
• Endometriumun hazirlanmasi
• Modifikasyonlar
• hCG 10.000 U 36 h önce
• FSH

30
IVM

• Fertilizasyon oranlari 70-90
• Gebelik oranlari 21.9-38.5
• Canli dogum oranlari 12.8-15.9

Lin et al,2003,Hum Reprod Cha et al,2005,Fertil
Steril Child et al,2002,Obstet Gynecol
31

• Konjenital malformasyon riski (0-7.9)
• Abortus riski (36.8)
• Artmis spindle (43.7 vs 13.6) ve kromozom
  anomalisi (33.3 vs 9.1) oranlarinda artma

Cha et al,2005,Fertil Steril
Li et al,2006,Fertil Steril
32
ÖZET

• OHSS iatrojenik bir problemdir
• Prediktif yöntemler güvenilir olmayabilir
• Düsük FSH baslama dozu
• Minimal hCG dozu
• Protokole metformin ilavesi
• Luteal fazda hCGden kaçinmak
• Coasting, tüm embriyolarin krioprezervasyonu
  OHSSi önlemede etkin yöntemlerdir

33
DIkkatInIz IçIn TESEKKuR EDERIM

• t