De STOP-BPD studie

1
De STOP-BPD studie
Systemic Hydrocortisone To Prevent
Bronchopulmonary Dysplasia in preterm infants
1ste investigatorsmeeting NL
2
Agenda

• Introductie
• Website/CRF/randomizatie
• Kwaliteitscontrole studie
• Medicatie
• Veiligheid en rapportage
• Zuurstof reductietest

3
Agenda

• Onderzoekscredits
• Piggyback studies
• Informed consent
• WVNTTK

4
Stand van zaken Protocol
5
Doel van de studie

• Onderzoeken of hydrocortison, gestart 7-14 d na
  de geboorte, een reductie geeft van de
  gecombineerde uitkomst dood of BPD bij 36 wk PMA
• Onderzoek of een mogelijk positief effect op BPD
  niet gepaard gaat met een (onacceptabele) toename
  van bijwerkingen

6
STOP-BPD design

• Multicenter, dubbelblind, placebo gecontroleerd,
  gerandomizeerd
• Power ARR van 15 (NNT7) bij apriori risk
  60?2x175 inclusies 10 uitval ? totaal 2 x 200
  inclusie in periode van 3 jr
• Follow-up periode van 2 jaar
• 15 NICUs (10 in NL, 5 in BE)

7
Inclusiecriteria

• GA lt 30 wks en/of BW lt 1250 g
• Ventilator dependent tussen 7-14 dagen PNA
• RI (MAwP x FiO2) 3.5
• RI voor gt 12 h/dg en voor gt 48 uur
• Targets SpO2 85-95 en pCO2 of 5.0-7.5 kPa
• targets alleen voor vaststellen RI, na inclusie
  vrij!

8
Inclusiecriteria

• Bredere inclusie dan nu in de praktijk
  gebruikelijk is!

9
Exclusiecriteria

• Chromosomale afwijkingen
• Aangeboren afwijkingen die leiden tot
  compromiteerde longfunctie (hernia, SP-B) of
  luchtweg
• Aangeboren afwijkingen die gepaard gaan met een
  achterstand in PMO
• Steroid gebruik voor inclusie met als doel
  verbetering longfunctie

10
Geen strikte exclusiecriteria

• Sepsis en/of pneumonie
• Effect antibiotica 48 uur afwachten
• Hemodynamische ODB
• liefst screenen bij 7 dg en dan volgens lokale
  protocol zonodig behandelen
• proberen simultaan gebruik indo/ibu en HC te
  voorkomen

11
Randomizatie

• Mogelijk tussen 7-14 dagen PNA
• Hydrocortison of placebo 22 dg
• Eerste dosis binnen 24 uur na inclusie
• Web-based randomizatie
• Gestratificeerd naar centrum en GA
• Meerlingen mogen in dezelfde groep

12
Uitkomsten

• Primair BPD free survival at 36 wks PMA
• BPD volgens NICHD criteria
• Zonodig een zuurstof reductie test
• Secundair
• ..
• Neurodevelopmental outcome at 2 years CGA
• Bayly III MDI/PDI, CP, gehoor, visus, gedrag

13
Stand van zaken Organisatie
14
Steering group

• Anton van Kaam, PI
• Wes Onland/Debbie Nuytemans
• Martin Offringa/Muirne Paap (KEK)
• Maruschka Merkus (CRU-AMC)
• Karin Rademaker (UMCU)
• Filip Cools (UZB, PI Belgie)
• Peter Dijk/Andre Kroon (NL)
• Anne Debeer (BE)

15
Project coordinatie

• MCRN
• Debbie Nuytemans
• Ineke Jansen

16
Monitoring

• Data monitoring committee (DMC)
• Elianne Vrijlandt kinderlongarts, UMCG,
  voorzitter
• Saskia de Wildt klinisch farmacoloog, ErasmusMC
• Ingeborg van der Tweel epidemioloog UMCU
• Trial monitoring
• Clinical research unit, AMC

17
Stand van zaken METC/CCMO
18
METC-AMC

• Protocol is goedgekeurd
• Ammendement ingediend met
• laatste aanpassingen protocol op basis van
  consensus NL centra ingediend
• documenten medicatie
• DMC charter
• Uitslag

19
CCMO

• Bij geneesmiddelen onderzoek naast METC ook CCMO
  aanvraag indienen
• CCMO is extra toets en treedt op als bevoegde
  instantie
• Oordeel lt 14 dg

20
Lokale uitvoerbaarheid

• Streven is voor de zomer in gang zetten
• Voorbereid door projectgroep AMC
• Indienen via lokale PI

21
Stand van zaken Tijdslijn
22
Tijdslijn

• juni 2011 CCMO aanvraag en goedkeuring
• juli 2011 indienen lokale uitvoerbaarheid
• sept 2011 start studie in AMC
• sept-dec 2011 instroom alle centra NLBE

23
Website/CRF/Randomizatie
24
Website
25
Website Standard

• Participating hospitals
• Contact
• Steering committee
• E-mailtelefoon amc
• FAQ
• How do I report a SUSAR?
• Open label treatment
• E-learning (CRF)

26
Website Standard

• Study Information
• Protocol
• DMC charter
• List of definitions
• Presentations
• SToP-BPD ppt
• Publications
• Link BMC
• Parent information
• Patient information (Nederlands, Engels, etc)
• Informed consent

27
Website Documents

• Before randomization
• Standard Operation of Procedure (Draaiboek) (pdf)
• Eligibility form (pdf)
• Flowdiagram inclusion/exclusion (pdf)
• Respiratory index calculator (html)
• Randomization
• Randomisation guideline (ppt)
• CRF in paper guideline (pdfppt)
• After randomization
• CRF in paper and guideline (pdfppt)
• Medication program guideline (printversionppt)
• Preparation protocol (pdf)
• Bedside daily recording forms (pdf)
• Adverse events flow diagram (pdf)
• Transfer off level III hospital
• Letter flyer for local paediatrician (pdf)

28
eCRF

• IP adres ziekenhuis
• E-learning

29
(No Transcript)
30
eCRF Opbouw

• Screening Eligibility
• Randomisation (tweelingen)
• Visits
• Daily reports
• Voorwaarden
• Range
• Validatie
• Derivatie

31
eCRFChange password
32
Screening Eligibility
33
(No Transcript)
34
Randomisatie

• Indien eligible and informed consent

35
(No Transcript)
36
(No Transcript)
37
Visits
38
Daily reports
39
Voorwaarden

• Range
• Validatie
• Voorkoming van type fouten (bv DOB lt DOH)
• Obligatory data (bv if deathyes, than DOD)
• DMC alert procedure (bv GIyes, email)
• Derivatie
• Zwangerschapsduur herhaald
• Calculation data (bv TDIC DIC-DOB)

40
Website eCRF
Vragen?
41
Kwaliteitscontrole studie Good Cinical Practice
(GCP)
42
Stop BPD en CRU samenwerking

• Aandachtspunten voor de onderzoeker voor een
  juiste uitvoering van dit klinisch
  wetenschappelijk onderzoek en het verkrijgen van
  gevalideerde onderzoeksdata

43
Wet- en regelgeving

• Nationaal
• Wetboek
• WOG, WMO, WBIG, KWZ, WBP, WGBO
• Europees
• Directives
• - Clinical Trial Directive (geïmplementeerd
  in NL in de WMO)
• - Data Protection (WBP)
• - Medicine (WOG)
• Internationaal
• - ICH Guidelines (Good Clinical Practice en
  70 andere guidelines)
• - ISO standards (ISO 14155 onderzoek
  medische hulpmiddelen)

44
Geschiedenis

• US Wet op Food Drugs nadruk op veiligheid.
• Sulfa in verkeerde oplossing aan patiënten
  gegeven 100
• 1934 1970 Tuskegee syphilis experiment
• 1947 Nurnberg Code
• Adverse event reporting FDA
• the National Research Act
• Neuroloog uit Almelo verzint patiënten voor
  onderzoek.
• International Conference on Harmonisation
  (ICH)
• Anesthesioloog verzint studie
• 2010 Brief minister Klink 8 april 2010

45
Stop BPD studie en regel/wetgeving

• Wet Bescherming Persoonsgegevens
• Wet Medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen
• Declaration of Helsinki 2008
• ICH- Good Clinical Practice guideline
• Key Word Bescherming

46
Wet bescherming persoonsgegevens

• De wet bescherming persoonsgegevens (WBP) geeft
  een persoon (patiënt) een aantal rechten waardoor
  hij/zij controle kan uitoefenen op het gebruik
  van zijn/haar persoonsgegevens door een een
  verantwoordelijke.
• Rechten van de betrokkene
• Recht op informatie
• Recht op inzage
• Recht op verbetering, aanvulling, verwijdering of
  afscherming
• Recht van verzet
• Het College bescherming persoonsgegevens (CBP)
  houdt toezicht op de naleving van deze wet. Bij
  het CBP moet het gebruik van persoonsgegevens
  worden gemeld, tenzij hiervoor een vrijstelling
  geldt.

47
De belangrijkste aandachtspunten bij dit
onderzoek die voortkomen uit deze regelgeving

• Maximale bescherming voor de proefpersonen.
• Inhoud van het studie protocol
• Selecteer, train en registreer geschikte studie
  personeel.
• Noteer data zorgvuldig.
• Probeer de behaalde reqruitment doelstelling te
  behalen.
• Tijdig en efficiënt de veiligheid rapporteren.
  (al door Maruschka behandeld)
• Correcte archivering.
• Maximale data kwaliteit.
• Houd eenieder geïnformeerd.

48
Maximale bescherming voor de proefpersonen (1)

• Voor de start moet er een goedkeuring zijn van de
  ethische commissie.
• Deze hebben beoordeeld
• het definitieve studieprotocol
• Patiënteninformatie en toestemmingsformulier.
• Protocol uitvoerbaarheid.
• Nationale en lokale wetgeving/ regels moeten
  gevolgd worden

49
Maximale bescherming voor de proefpersonen (2)

• De ouders/ wettelijke vertegenwoordigers van
  proefpersonen moeten voldoende geïnformeerd zijn.
• Deze krijgen voldoende bedenktijd en mogen altijd
  een onafhankelijk advies vragen.
• En geven vrijwillig toestemming.
• Zowel de ouders/ wettelijke vertegenwoordigers
  van de proefpersoon als de persoon die de
  informatie verstrekt dateren en tekenen het
  toestemmingsformulier (IC).
• Men mag zich altijd uit de studie terugtrekken.

50
Inhoud van het studie protocol

• Indien u niet de hoofdonderzoeker bent lees
  vooraf het studieprotocol zorgvuldig. Kijk of
  geplande assessments haalbaar zijn voor uw
  patiënten.
• Vraag om verheldering.
• Volg het protocol nauwkeurig, bij noodzakelijke
  afwijkingen contact opnemen met de
  hoofdonderzoeker. Deze zorgvuldig documenteren
• Maak voor iedereen die betrokken is bij de studie
  het protocol altijd toegankelijk
• Zorg dat alle protocol versies in de studie file
  zitten.

51
Selecteer, train en registreer studiepersoneel.

• Een lijst met al het betrokken
• personeel waarin de taakverdeling
• beschreven staat is verplicht.
• De CVs van de (hoofd)onderzoekers moeten
• gedateerd en gesigneerd zijn.
• Alle betrokkenen moeten
• actuele studieinformatie ontvangen.
• De hoofdonderzoeker is altijd verantwoordelijk
  voor de kwaliteit van
• het studie personeel

52
Noteer data zorgvuldig

• Vul het CRF compleet en naar waarheid in.
• Lees de invulinstructie vooraf zorgvuldig.
• Elke verandering in het CRF moet gedateerd en
  gesigneerd zijn.
• Niet over elkaar schrijven en zeker geen Tip-ex
  gebruiken.
• Source data is het document waar alle data
  als eerste op genoteerd wordt, tenzij er
  duidelijke goedgekeurde afspraken gemaakt zijn
  mag data NOOIT rechtstreeks in een CRF genoteerd
  worden. Alle data moet geverifieerd kunnen
  worden.

53
Correcte archivering

• Wat niet gedocumenteerd is bestaat niet!
• Alle studie documenten moeten worden opgeslagen.
• Toegang tot studie documenten hebben alleen
  bevoegde personen.
• Aan het einde van de studie is de onderzoeker
  verplicht de documenten voor een periode van 20
  jaar te bewaren.
• Maak de files overzichtelijk en actueel.

54
Maximale data kwaliteit.

• Het is de taak en verantwoording van de
  onderzoeker om toe te zien op de kwaliteit van de
  verkregen data door o.a. training personeel en
  het correct volgen van het geschreven studie
  protocol.
• Alle studie data wordt door een vooraf aangewezen
  persoon in een Case Report Form (CRF) genoteerd.
• CRAs, audits en inspecteurs van de
  volksgezondheid moeten toegang krijgen tot de
  medische patiënten gegevens en CRFs.

55
Monitoring

• Monitoren is controleren op patiënt veiligheid en
  kwaliteit.
• Dit wordt gedaan door de Clinical Research
  Associate (CRA)
• Vanuit de CRU (AMC) Clinical Research Unit.
• Monitoring alleen door getrainde/gekwalificeerde
  CRAs (ook GCP!)
• Doel
• Controleren of de rechten en het welzijn van de
  proefpersonen beschermd zijn.
• Controleren of de gegevens uit het onderzoek die
  worden gerapporteerd juist en volledig
  verifieerbaar zijn in brondocumenten.
• Controleren of de uitvoering van het onderzoek in
  overeenstemming is met het/de op dat moment
  goedgekeurde protocol/amendement(en), met WBP,
  WMO, GCP en met eventuele andere relevante
  wettelijke vereisten.

56
Taken van de monitor

• Controleren of er toestemming voor deelname is
  gegeven
• Controleren op in- en exclusiecriteria,
  AE/SAE/SUSAR rapportering
• Controle op kwaliteit van de data
• Controle op het naleven van het protocol
• Controle van de brondocumentatie/ICD/CRF/sitefiles
  (SDV)
• Drug accountability
• Training GCP
• Rapporteren van bevindingen monitorvisites aan de
  sponsor (AMC)
• Bij onjuistheden tussen bron en CRF of in de
  naleving van het studie protocol in samenspraak
  met de onderzoeker of diens waarnemer oplossingen
  aandragen.
• Aan het eind van de studie een close out visite
  met eind verslag
• Tijdens de studie een vraagbaak voor alle GCP
  en/of EC gerelateerde vragen.

57
Houd iedereen geïnformeerd

• Communicatie is de sleutel tot het succes van
  elke klinische studie houd betrokkenen
  geïnformeerd en wordt geïnformeerd.

58
Tot slot
59
Kwaliteitscontrole studie GCP training
60
GCP Training

• Alle betrokkenen bij geneesmiddelenonderzoek
  moeten op de hoogte zijn van de geldende wet- en
  regelgeving
• Leden van het onderzoeksteam die GCP-geschoold
  moeten zijn
• hoofdonderzoeker, arts-onderzoeker, andere artsen
  die meewerken, trialnurses en andere medewerkers
  met een patiëntgebonden taak)
• Bij multicenter onderzoek geldt deze
  trainingsplicht ook voor al het betrokken
  personeel in de deelnemende centra

61
GCP training onderzoekers

• Live-cursus
• 2 dagdelen met afsluitend examen
• voordeel toegespitst op STOP-BPD studie
• middag/ochtend met overnachting?
• e-learning
• algemeen, maar wel flexibel qua tijdsinvestering
• Kosten
• Live 150 euro (n20), E-GCP 100 euro

62
Medicatie
63
HC kuur

• Optimale dosis HC onbekend!
• Lage dosis in RCTs early HC niet effectief
• Dosis van Utrecht in NL het meest gebruikt en
  lijkt (retrospectief) veilig
• Daarom HC schema Utrecht overgenomen in deze
  studie

64
HC kuur

• Hydrocortison Pharmachemie (100 mg/ml)
• Cumul. dosis 72,5 mg/kg (2.5 mg/kg dexa)
• 5 mg/kg/d in 4xdaags voor 7 dg
• 3,75 mg/kg/d in 3xdaags voor 5 dg
• 2,5 mg/kg/d in 2xdaags voor 5dg
• -1,25 mg/kg/d in 1xdaags voor 5 dg
• Totale duur 22 dagen

65
Placebo kuur

• ACE pharmaceuticals Zeewolde, NL
• Mannitol als basis (PH en Osmol idem HC)
• Zelfde oplossing/dosis als HC
• Op de plank 3 jaar houdbaar
• GCP eisen
• slot en grendel, maar wel beschikbaar 7 d/week
• kosten????

66
Studiemedicatie

• Transport via ACE/AMC, aangeleverd in badges van
  10 stuks
• Uitgifte lokaal verloopt via de apotheek(per
  patiënt of per badge)
• Voorraad wordt afhankelijk gebruikt, automatisch
  aangevuld
• Medicatie kit bestaat uit 23 vials

67
Studiemedicatie

• Na randomisatie een medicatieopdracht printen
  vanuit de website

68
(No Transcript)
69
Studiemedicatie

• Oplos- en verdunningsmiddelen uit eigen voorraad
• Medicatie per dag bereiden
• Medicatie afschrijven op aftekenlijst
  studiemedicatie (accountability)

70
Medicatieschema
71
(No Transcript)
72
Dosis aanpassing bij hypertensie

• Indien geen andere oorzaak
• Indien gt 3 keer opgetreden

73
GA 24-26 Systolgt80 mmHg GA 26-28 Systolgt90
mmHg GA gt28 Systol gt 100 mmHg
P97 35
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999
Jan80(1)F38-42.
74
Voorbeeld dosisaanpassing
75
Treatment failure of vroege rescue

• Reden voor overwegen open label rescue
• verslechtering met RIgt10 voor gt6 uur
• geen verbetering (RIlt10) en
• tenminste 10 dg studiemedicatie
• extubatiepoging lt 24 uur starten rescue mislukt
• Rescue met HC volgens studieschema en stop
  studiemedicatie

76
Late rescue treatment

• Patient nog aan de beademing na 22 d
• Extubatiepoging mislukt
• Late rescue mogelijk met HC volgens studieprotocol

77
Veiligheid en rapportage DMC
78
Data Monitoring Committees

• Rollen
• Belang van deelnemers beschermen
• Wetenschappelijke integriteit van de trial
  waarborgen
• Taken
• Uitvoeren interim monitoring (safety en/of
  efficacy)
• Bewaken van uitvoering en veiligheid
• Adviseren over voortgang van de trial
• (e.g. early stop for efficacy, harm or futility)

79
Hoe werkt het?

• Sponsor/Steering Group nodigt uit
• Sponsor/Steering Group schrijft een Charter
• DMC leden hebben inspraak en gaan akkoord met
  protocol en Charter
• DMC houdt (open en) gesloten vergaderingen
• DMC geeft advies aan Steering Group volgens
  richtlijnen in Charter

80
DMC Charter

• Organisatorische zaken
• Specifieke DMC taken in deze trial
• Wanneer evt. interim analyses
• Welke safety en efficacy uitkomsten
• Welke stopping guidelines?

81
Herhaalde (interim-)analyses

• Resulaten gebaseerd op kleine aantallen zijn soms
  misleidend
• Gevaar van fout-positief resultaat door multipele
  testen
• Daarom zijn er statistische richtlijnen, bijv.
  OBrien-Fleming, Haybittle-Peto, Lan-DeMets, maar
  ook speciale technieken, bijv. Sequentieel design

82
Algemene literatuur

• Ellenberg SS, Fleming TR, DeMets DL. Data
  Monitoring Committees in Clinical Trials. Wiley
  2002
• Grant AM et al. (DAMOCLES group) Issues in data
  monitoring and interim analysis of trials Health
  Technol Assess. 2005
• DAMOCLES Study Group, NHS Health Technology
  Assessment Programme. A proposed charter for
  clinical trial data monitoring committees
  helping them to do their job well. Lancet. 2005
  Feb 19-25365(9460)711-22.

83
DMCs in Pediatric Trials

• DMCs should be considered for vulnerable
  populations, such as children
• Only 2 of trials 1996-2002 reported to have a
  safety committee
• Decision-making by DMCs shows limitations
  reporting of DMC-related issues is incomplete
  and heterogeneous

FDA (2006), EMA (2005)
Sammons et al. Acta Paediatr. 2008
Fernandes et al. BMC Pediatrics 2009 Acta
Paediatr. 2011
84
(No Transcript)
85
DMCStopping rules

• Safety
• Efficacy
• Futility

86
DMCStopping rules safety

• Mortaliteit
• SIP
• Hypertensie
• Infectie
• Hyperglycaemie
• Air leaks
• Longbloeding
• PDA

• GI bloeding
• NEC
• IVH/PVL
• ROP
• Afwijkende PMO 2 jr

bekendende bijwerking uit dexa studies
87
DMCStopping rules safety

• Mortaliteit
• SIP
• Hypertensie
• Infectie
• Hyperglycaemie
• Air leaks
• Longbloeding
• PDA

• GI bloeding
• NEC
• IVH/PVL
• ROP
• Afwijkende PMO 2 jr

bekendende bijwerking uit dexa studies
88
DMCStopping rules safety

• Mortaliteit 36 wk
• geschatte incidentie 15-25
• Stoppen bij absolute risk toename van gt10???
• SIP
• geschatte incidentie 6-8?
• Stoppen bij absolute toename AR van gt5???
• Alle andere bijwerkingen wel noteren en bekijken.
  Handelen naar bevinden.

89
DMCStopping rules Efficacy

• Primaire uitkomst dood of BPD 36 wk
• Power op 15 ARR
• In ME dexastudie 25 ARR
• PMO erg belangrijk! Zoveel mogelijk power hebben
  om daar wat van te zeggen
• Alleen stoppen indien ARRgt25?
• Anders doorgaan voor max power PMO?

90
DMCStopping rules Futility

• Indien HC dood of BPD niet reduceert, dan geen
  klinische indicatie meer
• Stoppen voor futility indien
• geen verschil meer kan worden aangetoond én
• geen andere verklaring voor futility (early
  rescue) die een mogelijk effect in subgroepen
  maskeren

91
Veiligheid en rapportage AE/SAE/SUSAR/Alerts
92
(Serious) Adverse Events - (S)AEs

• AE Elk ongewenst medische voorval al dan niet
  verband houdend
• met het (onderzoeks)product.
• Een AE is een SAE indien deze
• De dood tot gevolg heeft
• Levensbedreigend is
• (Verlenging van) Ziekenhuisopname noodzakelijk
  maakt
• Tot blijvende of ernstige invaliditeit leidt
• Een aangeboren afwijking / geboorteafwijking is
• Een ander belangrijk medische voorval is, welke
  niet hierboven wordt genoemd, maar die de patiënt
  in gevaar kan brengen of interventie vereist om
  een van bovengenoemde voorvallen te voorkomen.

93
(Suspected (Unexpected) Serious) Adverse
Reactions - (S(U)S)ARs

• AR elke ongewenste en niet bedoelde reactie op
  de onderzoeksmedicatie waarvan een redelijk
  vermoeden bestaat dat deze in verband kan worden
  gebracht met de onderzoeksmedicatie.
• SSAR Een SSAR voldoet aan de criteria van een
  SAE, waarbij er een mogelijke relatie met het
  onderzoeksmedicijn (het actieve product), het
  vergelijkingsproduct of de placebo bestaat.
• SUSAR onverwachte SAE waarvan een vermoeden
  bestaat dat er een relatie bestaat met de
  onderzoeksmedicatie.
• Een bijwerking is onverwacht wanneer de aard of
  de mate van ernst van de bijwerking niet
  overeenkomen met de bekende informatie over het
  geneesmiddel.

94
Definities oorzakelijk verband

• Niet gerelateerd There is no evidence of any
  causal relationship
• Onwaarschijnlijk There is little evidence to
  suggest there is a causal relationship (e.g. the
  event did not occur within a reasonable time
  after administration of the trial medication).
  There is another reasonable explanation for the
  event (e.g. the patients clinical condition,
  other concomitant treatment).
• Mogelijk There is some evidence to suggest a
  causal relationship (e.g. because the event
  occurs within a reasonable time after
  administration of the trial medication). However,
  the influence of other factors may have
  contributed to the event (e.g. the patients
  clinical condition, other concomittant
  treatments)
• Waarschijnlijk There is evidence to suggest a
  causal relationship and the influence of other
  factors is unlikely.
• Zeer waarschijnlijk There is clear evidence to
  suggest a causal relationship and other possible
  contributing factors can be ruled out

95
Context-specific SAEs - verwachte complicaties

• Studiepopulatie van STOP-BPD studie heeft hoog
  risico op ernstige complicaties, inherent aan de
  onderliggende kritieke conditie en niet
  gerelateerd aan deelname aan de studie
• Verwachte complicaties zijn opgenomen in de
  eindpunten van de studie en worden vastgelegd in
  het CRF op de Morbidity paginas
• Directe, individuele melding van deze
  complicaties zal de veiligheid van deelname aan
  de studie niet verhogen
• Deze complicaties worden in een jaarlijkse
  overzichtslijst gemeld aan de DMC en METC.

96
Andere ernstige complicaties

• Ernstige complicaties die niet voorkomen in de
  lijst van verwachte diagnoses.
• Relatie met studiemedicatie, niet of
  onwaarschijnlijk SAE
• -gt vermelden in CRF op AE pagina
• -gt PI/studiecoördinator binnen 1 werkdag
  informeren
• Relatie met studiemedicatie, mogelijk,
  waarschijnlijk, zeer waarschijnlijk en bekende
  bijwerking van studiemedicatie SSAR
• -gt vermeld in CRF op AE pagina
• -gt informeer PI/studiecoördinator binnen 1
  werkdag
• Relatie met studiemedicatie, mogelijk,
  waarschijnlijk, zeer waarschijnlijk en geen
  bekende bijwerking van studiemedicatie SUSAR
• -gt vermeld in CRF op AE pagina
• -gt informeer PI/studiecoördinator zodra
  voorval bekend is via
• Website Alert procedure.
• PI/studiecoördinator verzorgt melding aan de
  relevante partijen via de geëigende procedures.

97
Website Alert Procedure

• Alert Procedure moet gebruikt worden bij
• Optreden van een SUSAR
• Elk gelijktijdig gebruik van indomethacine/ibuprof
  en en studiemedicatie
• Optreden van een darmperforatie
• Optreden van hypertensie, zoals gedefinieerd in
  protocol
• Gebruik van open label hydrocortison
• Melding moet gebeuren zodra het voorval zich
  voordoet/bekend wordt.

98
Melding ongewenst voorval
AE/AR Vermeld in het CRF op de AE pagina
Nee
Komt het voorval voor in de lijst verwachte
diagnoses of is het voorval ernstig?
Ja
Context-specific SAE Vermeld in het CRF in de
relevante Morbidity section
Komt het voorval voor in de lijst verwachte
diagnoses en daarom directe melding niet van
toepassing?
Ja
Nee
SAE Vermeld in het CRF op de AE pagina. Informeer
de PI/studie coördinator binnen 1 werkdag na
bekendwording.
Niet gerelateerd, onwaarschijnlijk
Vermoedelijke relatie met studiemedicatie?
Mogelijk, Waarschijnlijk, Zeer waarschijnlijk
SSAR Vermeld in het CRF op de AE pagina.
Informeer de PI/studie coördinator binnen 1
werkdag na bekendwording.
Ja (Expected)
Is het voorval een bekende bijwerking van
studiemedicatie, zie SPC/IMPD?
Nee (Unexpected)
SUSAR Vermeld in het CRF op de AE pagina.
Informeer de PI/studie coördinator zodra het
voorval bekend wordt via de website Alert
Procedure.
99
Zuurstof reductie
100
Zuurstofreductie test

• Criteria alleen O2 gedefinieerd
• Afhankelijk zuurstofgrenzen of andere pathologie

101
Belang zuurstofreductie test
Walsh, M., Yao Q. Pediatrics. 2004 114 1305-1311

102
Praktische uitvoering

• Indicatie en voorbereiding
• FiO2 0.21 0.3 met SpO2 90 - 96 of FiO2 gt 0.3
  met SpO2 gt 96
• rugligging en 30 minuten na de voeding

Baseline fase evaluatie (15 min)
elke 60 sec HF, AF, SpO2, ABs
O2? met 2 en flow? tot 0 L/min
Zuurstofreductie
HF, AF, SpO2 in kamerlucht
Observatie periode (1 uur)
Terug naar uitgangssituatie
103
Stopping rules

• SpO2 lt 80 gedurende gt 1 min
• SpO2 80-87 gedurende gt 5 min
• Apneu gt 20s of HRlt80/min voor gt 10s

1 uur SpO2 88 in kamerlucht zonder ABs
? moderate BPD
104
Baseline
Reductie fase
28
22
26
24
Stop test
105
Observatie periode
26
Snor
24
21
106
Hoe vaak?

• Exacte prevalentie BPD in NL?
• Gradering niet genoteerd
• Extrapolatie vanuit literatuur
• NL elk jaar 1000 prematuren (lt 30 wks/1250 g)
• Amerika Stoll et al. Pediatrics 2010 (lt28 wks)
• AMC retrospectief cohort 2004-2008 (lt32 wks)

107
Extrapolatie Amerika

• GA 24-28 weeks 2003-2007
• N8000
• Moderate BPD 24
• SToP-BPD 4000.2496 patiënten in 3 jaar
• 32 te testen kinderen/jaar

108
Extrapolatie AMC

• Aantal kinderen in studie voor test 25-50/jaar
  in NL

109
Logistiek zuurstofreductietest

• Perifeer?
• Vertrouwd zijn met reductietest
• Training perifere kinderarts
• Centraal?
• Afstand indien gelijktijdig
• Kosten?
• Regionaal?
• Research nurse?
• Recording?

110

• Vragen?
• Ervaringen?
• Discussie

111
Onderzoekscredits Financieelwetenschap
112
Ondersteuning

• Medicatie transport verzorgd via AMC
• Logistieke ondersteuning bij opzetten studie
• 300 euro voor elke evalueerbare patient

113
Internationale guidelines

• Co-auteur indien significante bijdrage in
• the concept or design of the study or
• data acquisition or
• data analysis and interpretation and
• writing or revising of the manuscript and
• final approval of the published version
• In principe een co-auteur uit ieder deel-nemend
  centrum

114
Piggybacks
115
Resultaten enquete

• MRI hersenen UMCU, ErasmusMC, LUMC,..AMC..?
• Longinflammatie AMC,
• Longfunctieonderzoek AMC, UMCG, .
• Voeding.?? VUmc?
• Botstofwisseling Isala Zwolle..

116
Procedure

• Piggyback studies lopen naast de hoofdstudie
  (geen versmelting)
• Mensen met dezelfde interesse moeten samen een
  protocol schrijven en METC indiening voorbereiden
• Indiening kan eventueel plaatsvinden binnen het
  AMC (deelname AMC vereist?)

117
Informed consent
118
Informed Consent

• Belangrijk onderdeel van de studie
• Komen hier met de initiatievisite uitgebreid op
  terug met o.a
• Hoe om te gaan met meerdere studies
• Tijdstip van vragen
• Veel gestelde vragen van ouders
• Dos and donts van informed Consent
• .

119

• Vragen?