Gliome

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Gliome

• Molekulare und biochemische Ursachen neuraler
  Krankheiten II
• Florian Hauchwitz

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Gliederung

• Die Extrazelluläre Matrix (EZM)
• Kollagen
• Fibronectin
• Proteoglykane Glucosaminoglykane (GAG)
• Angiogenese
• Zellmigration
• Allgemein im Gehirn
• Was sind Gliome?
• Invasion des Gehirns
• Therapie
• Zusammenfassung

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Extrazelluläre Matrix

• EZM wichtig für mechanische Funktion
• z.B. in Knochen und Sehnen, dort ist viel EZM
• Im Muskel oder der Epidermis eher wenig EZM
• dort trägt das Cytoskelett die mechanische Last
• Im Bindegewebe ist viel EZM und hat versch.
  Eigenschaften
• zäh u. beweglich in Sehnen und Dermis der Haut
• hart u. dicht in Knochen
• federnd u. stoßdämpfend im Knorpel
• weich u. durchscheinend im Auge
• EZM ist größter Bestandteil, Zellen sind überall
  verstreut

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Extrazelluläre Matrix

• Kollagen (Fasterprotein) sorgt für Zugfestigkeit
• lange, steife, dreisträngige helikale Struktur
• drei Polypeptidketten bilden Superhelix
• Fibrillen und Fasern als übergeordnete Strukturen

Alberts et al., Lehrbuch der molekularen
Zellbiologie, 3. Auflage 2005
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Extrazelluläre Matrix

• Kollagen
• innerhalb der Helices keine H-Brücken
• Stabilität durch sterische Abstoßungen
• jeder 3. Rest muss Glycin sein

Stryer, Berg, Tymoczko, Biochemie, 6. Auflage
2007
Stryer, Berg, Tymoczko, Biochemie, 6. Auflage
2007
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Extrazelluläre Matrix

• Vorzeitige Aggregation in der Zelle wäre fatal
• Abhilfe Sequenzen an den Ende der Peptidkette,
  die das verhindern
• Kollagenase schneidet diese Enden außerhalb der
  Zelle ab
• Matrixproteasen dienen zum Auf- und Abbau
• spielen auch eine Rolle bei einigen Krankheiten
  (u.a. Krebs)

Prokollagen
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Extrazelluläre Matrix

• Wie wird das Kollagen mit der Zelle verbunden?
• Rezeptorprotein Integrin (Heterodimer mit a- und
  ß-Untereinheit)

Alberts et al., Lehrbuch der molekularen
Zellbiologie, 3. Auflage 2005
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Extrazelluläre Matrix

• Proteoglykane als Füllmaterial
• widerstehen Druckkräften
• mit Glykosaminoglykanen (GAG) verbunden
• GAGs bestehen aus Disaccharideinheiten
• mindetens ein C-Atom hat eine negative Ladung

Stryer, Berg, Tymoczko, Biochemie, 6. Auflage
2007
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Extrazelluläre Matrix

• Viele GAG-Ketten binden an einem zentralen
  Protein (meist Hyaluronsäure)
• Makromolekül entsteht
• Molekulargewicht mehrere Millionen Dalton

Alberts et al., Lehrbuch der molekularen
Zellbiologie, 3. Auflage 2005
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Angiogenese

• Ausbildung von Kapillaren durch Sprossung
• Zellen werden durch Fibroblast Growth Factor
  (FGF) oder Vascular Endothelial Growth Factor
  (VEGF) aktiviert
• Komplexer Prozess
• Bindegewebe wird lysiert
• Zellausläufer migrieren in das Gewebe
• Kapillaren entstehen aus Endothelzellen durch
  Proliferation und Migration
• bestimmte Gene steuern Umwandlung zu Arteriole,
  Arterie, Venole oder Vene

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Angiogenese
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Zellmigration
Alberts et al., Lehrbuch der molekularen
Zellbiologie, 3. Auflage 2005
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Zellmigration

• Im Gehirn 2 Arten der Migration
• Tangential
• parallel zu Hirnventrikeln
• Neurone wandern so zu ihrem Bestimmungsort
• mit sich selbst oder Axonen verbunden, formen
  Ketten
• Radial
• Wanderung entlang von Gliazellen

http//www.youtube.com/watch?v4TwluFDtvvY
http//www.youtube.com/watch?vZRF-gKZHINk
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Gliome

• Was sind denn eigentlich Gliome?
• Hirntumore des Zentralnervensystems (ZNS)
• Unterschiedliche Differenzierung
• Oligodendrogliom
• Ependymom
• (malignes) Glioblastom
• (malignes) Retinoblastom
• Astrozytom
• weitere Einteilung nach WHO-Klassifikation (Grade
  I-IV)
• 1863 erstmals von Rudolf Virchow erwähnt

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Gliome

• Genereller Prozess der Invasion (3-stufig)
• Gliome binden an die EZM
• Sekretierte Proteasen lösen die EZM stellenweise
  auf(Cystein- Serinprotease, Matrix-Metalloprote
  inase (MMP))
• Aktive Bewegung der Tumorzellen in den freien
  Raum (450 2700 µm)
• Integrine der ß1-Familie sind notwendig für das
  Eindringen
• Invasion kann durch ß1-Inhibitor gestoppt werden
• normales, erwachsenes Gehirn Hyaluronsäure,
  Heparin und Chondroitinsulfat
• dies sind keine Liganden für ß1-Integrine
• maligne Gliome produzieren u.a. Vitronectin,
  Tenascin

Bindestellen für ß1-Integrine
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Gliome

• Gliome können ihre eigenen EZM-Komponenten
  herstellen, wenn das nötig ist
• Gliome brauchen auch O2 und Nährstoffe
• Neu gebildete Blutgefäße dienen auch der
  Proliferation, Invasion und Migration
• Bewegung entlang der Kapillarenmembran
  (insbesondere Astrozytome)
• Endothelzellen sekretieren auch MMPs, das machen
  sich die Tumorzellen zu nutzen

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Therapie

• Kaum möglich, da die Tumore durch einzelne
  Zellmigrationen schlecht zu entfernen sind
• Überlebenszeit 9 12 Monate (WHO-Grad III-IV)
• Chemotherapie wenig erfolgreich
• Möglichkeiten Anti-Intgerine, Protease-Inhibitore
  n, Anti-angiogenetische Mittel

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Zusammenfassung

• Multidimensionaler Prozess
• Tumorzellmigration hängt stark von der
  EZM-Struktur ab
• Bindungen an die EZM sind sehr spezifisch
• Tumorzellen können selber EZM-Proteine
  synthetisieren
• Migration entlang von bestimmten Routen
  (tangential als auch radial)
• Angiogenese ist dem Tumorwachstum sehr hilfreich

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Quellen

• Alberts et al. Lehrbuch der molekularen
  Zellbiologie, 3. Auflage, 2005
• Stryer, Berg, Tymoczko Biochemie, 6. Auflage,
  2007
• Giese et al. Migration of Human Glioma Cells on
  Myelin in Neurosurgery, 1996, Nr. 38, S.
  755-762
• Paulus et al. Diffuse Brain Invasion of Glioma
  Cells requires ß1 Integrins in Laboratory
  Investigation, 1996, Nr. 75, S. 819-824
• Goldbrunner, Bernstein, Tonn ECM-mediated Glioma
  Cell Invasion in Microscopy Research and
  Technique, 1998, Nr. 43, S. 250-257
• Sobeih, Corfas Extracellular factors that
  regulate neuronal migration in the central
  nervous system in Int. J. Devl. Neuroscience,
  2002, Nr. 20, S. 349-357
• http//www.ncbi.nlm.nih.gov/
• http//www.wikipedia.de
• http//www.youtube.com

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Danke!

• Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!