Le cartilage

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• Le cartilage

Hang-Korng Ea UMR 606 Université Paris
7 Hôpital Lariboisière
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Dia corvol 6
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Plaque de croissance et formation osseuse
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Cartilage de croissance et formation osseuse

• Ébauche cartilagineuse (d)
• Formation du périchondre
• Fronts dossifications etc

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(No Transcript)
6
Cartilage de croissance
Histo encore
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Différenciation de la plaque de croissance
De Combrugghe, 2001
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myocytes
Myo D, MEF2
Cbfa1 / runx2
ostéoblastes
PPAR?? 2
adipocytes
Cellules souches mésenchymateuses
Sox 9
chondrocytes
9
Différenciation chondrocytaire

• Sox 9 cofacteur sox 5 et 6
• Se lie sur le promoteur de Col II
• Induit la condensation mésenchymateuse
• Inhibe lhypertrophie

Dysplasie campomélique Hypoplasie de tous les
os Inversion sexuelle chez les sujets XY Mort à
la naissance par insu. resp
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Différenciation chondrocytaire Sox5 and 6
Souris KO Sox5 ou Sox6 anomalie minime du
squelette
Souris KO Sox5Sox6 mort in utero
Condensation mésenchymateuse normale
Pas de différenciation chondrocytaire
Plaque de croissance altérée hypertrophie
chondrocytaire précoce
Smitts, 2001
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Différenciation chondrocytaire Runx-2 (Cbfa1)

• Runt-domain family

• Exprimé dans ostéoblastes, chondrocytes
  hypertrophiques

• Différenciation ostéoblastes

• Souris KO Cbfa1

• Pas de formation osseuse endochondrale ni
  intramembraneuse

• Inhibition de lhypertrophie chondrocytaire

Inada, 1999
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GP chondrocyte differenciation Runx-2 (Cbfa1)
Haploinsuffisance de Runx-2 chez lhomme
Dysplasie cléidocrâniale

• Hypoplasie des clavicules

• Retard de ferméture des fontanelles

• Dysplasie squelette

Otto, 1997
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MODULATION DU PHENOTYPE CHONDROCYTAIRE
adipocyte
Cellule multipotente
myocyte
Collagène I, III fibronectine
Cellule préchondrocytaire
BMP-2/4 SOX-9
Chondrocyte différentié
Collagène II
Collagène X,
apoptose
Chondrocyte hypertrophique
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le chondrocyte hypertrophique

• Synthèse de
• Collagène de type X,
• Facteur induisant la formation des vaisseaux
  (VEGF),
• de phosphatase alcaline ? Calcification du
  cartilage,
• Apoptose

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BMP et cartilages

• Famille de facteurs de croissance et membres de
  la famille du TGF b
• BMP 2 et 7, impliqués dans le développement du
  cartilage
• Stimulent la synthèse de collagène et de
  protéoglycanes
• Induit  de novo  la formation de cartilage
• Induit expression de IHH par les chondrocytes
  pré-hypertrophiques

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Indian Hedge hog
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Hedgehog et cartilage
Famille Hedgehog
Ihh sécrété par chondrocytes pré/hypertrophiques
Souris KO Ihh

• Diminution de la prolifération des chondrocytes

• Augmentation des chondrocytes hypertrophiques

• Absence dostéoblaste au périchondre

St Jacques 1999
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Prolifération des chondrocytes rôle des BMP et
de Ihh
IHH sécrété par chondrocyte ZZ BMP sécrété par
chondrocyte YY BMP et Hedgehoge augmentent tous
deux la prolifération des chondrocytes Dune
manière indépendante, Et nont pas deffet direct
sur leur différenciation en chondrocytes
hypertrophiques BMP induit Ihh et Ihh induit
BMP???
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PTHrP
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Cartilage et PTHrP
Sans récepteur fonctionnel PTH/PTHrP
Hypoplasie osseuse
Ossification endochondrale précoce
Karaplis 1994, Lanske 1996
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Acquisition du phénotype hypertrophique rôle de
Ihh et PTHrP
Hedgehog sécrétion par chondrocytes
hypertrophiques induit la sécrétion de PTHrP
par les chondrocytes proliférant Dont les
récepteurs sont sur les Chondrocytes
préhyprtrophiques
PTHrP prévient la différenciation des
chondrocytes préhypertrophiques en hypertrophiques
PTHrP Parathyroid hormone related protein Ihh
Hedgehog
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FGF et cartilage

• FGF famille de facteurs de croissance (9) avec
  plusieurs récepteurs (5)
• Facteur accélérant la différenciation des
  chondrocytes dans le phénotype hypertrophique et
  diminuant leur prolifération.
• Mutation activatrice de FGF-R3 ? maturation trop
  rapide de la plaque de croissance ? nanisme avec
  membres courts achondroplasie

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Achondroplasie
24
Achondroplasie

Achondroplasie nanisme le plus fréquent
(prévalence 4/1000)   Mutation activatrice dans
le domaine trans-membranaire du FGFR 3
différenciation accélérée chondrocytes de la
plaque de croissance
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Interaction of FGF, BMP and Ihh signaling
26
Cartilage chez ladulte
27
(No Transcript)
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Le cartilage articulaire
Matrice extracellulaire
Chondrocytes
Cartilage articulaire
29
Cartilage articulaire
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Matrice extracellulaire

• Collagène de type II, fibrillaire

• Collagènes  mineurs 

• Protéoglycanes agrécane

• Petites molécules non collagéniques

• Petites molécules riche en leucine small
  leucin-rich protein (SLRP)

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Matrice cartilagineuse

• Collagène II spécifique cartilage et vitrée,
  fibrillaire. 90-95 du réseau de collagène
• Collagène IX non fibrillaire associé au II
• Collagène X marqueur des chondrocytes
  hypertrophiques, minéralisation du cartilage
• Collagène VI adhésion des chondrocytes à la
  matrice
• Collagène XI initie la nucléation fibrillaire
• ? Résistance au forces de tension et cisaillement

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Matrice cartilagineuse

• Glycosaminoglycanes
• forte charge négative ? Na ? grandes quantités
  d'eau
• conformation très étirée ? volume considérable
  par rapport à la masse ? résistance au
  forces de compression
• Acide hyaluronique non lié aux protéines, très
  long (25 000 disaccharides)
• Protéoglycanes du cartilage
• Agrécane forme des agrégats de gros
  protéoglycanes, branché sur lacide hyaluronique
• Décorine et biglycane très petits

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Les Glycosaminoglycanes
Dudhia 2005 CMLS
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Acide hyaluronique et agrécanes

• Acide hyaluronique

• Agrécane

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Agrécanes et résistance aux forces de compression
Kiani 2002 Cell Research
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Matrice cartilagineuse III
Les SLRP (Small leucin-rich proteins)

• Nombreuses fonctions cellulaires

• 6 ou 10-11 LRR

• 5 familles

Gpe I décorine, biglycan, asporine
Décorine et biglycan lient collégène II et VI,
régulent formation du réseau
Délétion de décorine et biglycan anomalie des
fibrilles
Gpe II fibromoduline, lumican
Délétion de la fibromoduline arthrose
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Matrice cartilagineuse III

• Protéines non collagèniques
• Matrilines
• Thrombospondines
• Fibronectine
• Tenascine
• Matrix Gla protéine empêche la minéralisation
• Elastine (cartilage élastique)

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MEC et organisation du cartilage
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Le cartilage articulaire
Heinegard 2010 Nat Rev Rheum
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Remodelage du cartilage

• Chondrocytes responsables du renouvellement
  (synthèse dégradation) de la matrice
• Dégradation Protéases métalloprotéases dont
  agrécanases et dérivés oxygénés
• Régulés par des facteurs locaux (cytokines et
  facteurs de croissance) sécrétés par les
  chondrocytes ou les cellules de voisinage
  (synoviocytes, cellules osseuses et
  inflammatoires)

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Interaction os-cartilage
42
Interaction os-cartilage
Fünck-Brentano 2011 Cytokine Growth Factor Rev
43
Sites de clivage de lagrécane
Kiani 2002 Cell Research
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Homéostasie du cartilage
MMP-3, 13 ADAMTS-4 ADAMTS-5
Collagène II Protéoglycanes
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BIOMECANIQUE CHONDROCYTAIRE

• Sensibilité des chondrocytes à la pression
  statique
• et cyclique
• - Étirement, tension, pression, flux
  liquidien, déchirure
• Conséquences
• - ouverture de canaux calciques
• - phosphorylations protéiques
• - expression génique et synthèse protéique
• Intégrines MECANORECEPTEURS

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Stimulation extérieure et signalisation
chondrocytaire
Synthèse de protéases, cytokines, etc
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Stimulation mécanique
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Vieillissement du cartilage
Loeser 2009 Osteoarthritis Cartilage
49
Vieillissement et réponse chondrocytaire
Forsyth 2005 J Gerontol Biol Sci
50
AGEs et arthrose
Advanced Glycation End-products
51
AGEs diminuent la synthèse des protéoglycanes
DeGroot 1999 Arthritis Rheum
52
AGEs augmentent la dureté du cartilage
Verzijl 2002 Arthritis Rheum
53
Vieillissement et arthrose
Anderson 2010 Best Pract Res Clin Rheumatol
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Cartilage arthrosique
? Expression des protéases
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Le cartilage arthrosique
MODIFICATIONS QUANTITATIVES

• Dégradation de la matrice

• Perte cellulaire

NORMAL
OA
MODIFICATIONS QUALITATIVES

• Synthèse dune matrice de moindre qualité
• Modification de létat de différenciation des
  chondrocytes
• Calcification de la matrice