Gene therapy in

1
Gene therapy in NEUROLOGIA
Blood Brain Barrier
B.B.B.

• AAV
• Cellule

-Via invasiva (Stereotassìa)
-Via sistemica (Endovenosa)

• Immuno-Liposomi

2
PARKINSON
Modelli animali sperimentali
Degenerazione nigrostriatale indotta in primati
mediante MPTP (1, Metil-4Phenil-1,2,3,6
TetraidroPiridina)
-Gene transfer di enzimi chiave nella sintesi di
Dopamina

• TIROSINA Idrossilasi
• Decarbossilasi degli Amminoacidi Aromatici

(Fattore Neurotrofico Derivato da cellule Gliali)
-Trasferimento di geni neuroprotettivi GDNF
(!) Discinesie intrattabili uso di promotori
regolabili
-Cellule staminali (???)
3
STROKE (Ictus)
Modello sperimentale
Legatura dellarteria cerebrale media nei ratti
Trasferimento genico di

• Antagonista del recettore dellIL-1
  (Infiammazione)
• Bcl-2 (Apoptosi)
• Calbindina (Calciotossicità)
• HSP-72 (Chaperon)
• eNOS (Microcircolazione)

(!) Effetti significativi solo con interventi
tempestivi.
4
EPILESSIA
Modello sperimentale di epilettogenesi
Iniezione intraippocampale di acido Kainico
-Trasferimento genico di

• GABA
• NPY
• Galanina

Viene antagonizzata la neurotramissione
eccitatoria di tipo Glutammatergico.
-Cellule

• Engineered fibroblasts rilascio di adenosina
• Cellule immortalizzate rilascio di GABA

(!) Effetto breve (24 dd)
5
S.L.A. (M. di Gerigh)
Modello sperimentale
Animali transgenici con over-espressione del gene
SOD1 mutato
-Trasferimento genico (AAV i.m.) del gene del GDNF
2002
-Trasferimento genico (AAV i.m.) del gene di IGF-1
2003
Topi VEGF-/-
Degenerazione dei
motoneuroni Crossbred VEGF-/- e SOD1G93A
SLA precoce
-VEGF i.c.v.
-Trasferimento genico del gene di VEGF
(!) Retrograde delivery (Giunzione neuromuscolare)
6
Sclerosi Multipla
Modello sperimentale
Encefalomielite Autoimmune Sperimentale
Antagonizzare le citochine proinfiammatorie
(IFN-?, TNF-a, IL-12) TH1

• CCS IFN-ß s.c.
• IL-4, IL-10, TGF-ß
• T cells engineered
• Rimielinizzazione
• Microsfere in PLGA (Poly-lactide-co glycolide)
  MF Cell. Dendritiche (target indiretto-fagocitos
  i)

(TH2)
Terapia genica Indiretta
Oligodendrociti geni ? NGF, PDGF, FGF