FEJLOD

1
FEJLODÖTT A PAJZSMIRIGY GYÓGYÁSZAT AZ ELMÚLT 50
ÉVBEN? Dr. Földes János Szt. János Kórház
2
Új irányzatok a betegségek aetiopathogenesisének
a kutatásában (1950-2003)

1. Idegrendszer hatása a hypophysis thyreoidea
   rendszer muködésére
2. Stressz elmélet
3. Környezeti tényezok
4. Autoimmunitás
5. Molekuláris biológiai hatások

Ezek összefüggésben való értékelése tette
lehetové a pajzsmirigy betegségekrol alkotott
tudásunk robbanásszeru fejlodését!
3
1951. Greer A hypothalamus hypophysist
szabályozó muködésének kimutatása 1951. Gross,
Pitt-Rivers A T3 felfedezése 1956. Rose,
Witebsky Kísérletes autoim. thyreoiditis
kiváltása 1956. Roitt-Doniach Pm. ellenes
antitestek Hashimoto-thyreoiditisben 1956. Adams,
Purves, McKenzie LATS kimutatása B-kóros
betegek szérumában 1962. Copp, Cameron A
calcitonin felfedezése 1966. Schally, Guillemin
TRH felfedezése 1970. Braverman T4T3 átalakulás
szövetekben 1972. Volpe Sejtes immunitás
jelentosége autoim. thyr. betegségekben 1989. Naga
yama TSH receptor molekuláris szekvenciájának
feltárása 1990. Nikoloff Szenzitív TSH assay
bevezetése a diagnosztikában 1994. Paschke TSH
receptor gén szomatikus mutációjának
ismertetése 1996. Dai Natrium-jodid symporter
(NIS) karakterizálása és klónozása
4
Pajzsmirigybetegségek felismerésére adott
lehetoségek 50 évvel ezelott

1. Betegségek egy része rátekintéssel felismerheto
2. Alapanyagcsere sok tényezo befolyásolja hiba
   volna a Krogh meghatározásról, mint szuro
   vizsgálatról lemondani elegendo klinikai
   képnek nem megfelelo esetben szérum fehérjéhez
   kötött jód vizsgálat elvégzése
3. Szé. feh. jód. Óvatosság jód kontamináció
   lehetosége
4. Pajzsmirigy 131I felvétel költséges, elozo
   terápia sokáig befolyásolja értékét vér össz
   radioaktivitás 48/2 órás teszt (48 éve)
5. Hamolszky-teszt (46 éve)
6. Sze. koleszterin
7. EKG
8. Rtg

5
Pajzsmirigy diagnosztikában alkalmazott módszerek
2003-ban
Pajzsmirigy felvételi görbe Szcintigráfia
(különbözo izotópokkal) RIA-IRMA-IMA
tesztek T4-FT4, T3-FT3, TSH-sTSH TBG,
TG, Tg-Ab, TPO-Ab, TRAB, calcitonin,
TRH-terheléses teszt, rhTSH
alkalmazása Vékonytu biopszia, immuncitológia UH,
CT, MR, PET Vizelet jód ürítés
6
Pajzsmirigy göbök vizsgálatának fejlodése
1950-59 Klinikai megfigyelés 1960-69 Szcintigráfia
1970-79 Ultrahang vizsgálat 1980-89 Vékonytubiops
zia 1990- Immuncitokémiai vizsgálatok
7
Szemléletváltozás

• Pajzsmirigy hormonszintek értékelésének a
  megváltozása
• Hormonképzés megváltozása (hyper.- hypothyreosis)
• Pajzsmirigy destructio következtében fokozott
  hormonkiáramlás (thyreoiditis)
• Jatrogén okok (jód bevitel)
• Pajzsmirigyhormont-köto proteinek megváltozása
  (TBG, FDH)
• Célszervek pajzsmirigyhormonra adott
  reagálóképességének megváltozása
  (pajzsmirigyhormon rezisztencia)

8
Golyva hypothyreosiscretenizmus multinod.-uninod
golyva hyperthyreosis típusa pajzsmirigy
carcinoma típusa graviditas - ujszülött
Jódszegénység hatása a pajzsmirigy betegségeire
9
Kelet Jutland jód-bevitel40-70 mg/d Izlandjód-bevitel300 mg/d
Basedow-kór 38,9 84,4
Multinod. tox. golyva 47,3 6,2
Soliter tox. adenoma 8,6 6,9
Subacut thyreoiditis 4,2 2,5
Lanberg, P. et al. J.Intern.Med 1991 229 45.
10
Papillaris/follicularis cc. ráta Ausztriában
1952-1995
Periódus Jód ellátottság Papill cc. Follic cc. Papill/follic ráta
1952-1959 IDA 17 83 0,2 1
1970-1975 rIDA 54 46 1,1 1
1984-1989 rIDA 72 28 2,6 1
1990-1995 ISA 80 20 4,0 1
Lind, P. et al. Thyroid 2002 10 903.
11
(No Transcript)
12
Mi az autonom adenoma ?
Egyetlen pajzsmirigysejt szomatikus mutációja
indítja el azt a monoclonalis sejtszaporulatot
amely végül göbképzodést és adott esetben
hyperfunctiot (toxicus adenoma) eredményez. A
szoliter göbök tehát monoclonális adenomák.
13
Hogyan járul hozzá a jódszegénység a TSH-R
mutációjához?
Jódszegény területeken a pajzsmirigyet a TSH
útján krónikusan enyhe stimuláció éri. Ez az
ingerlés TSH dependens H2O2 képzés és
másodlagosan megnövekedett szabad gyök képzodés
útján mutagén környezetet teremt. A TSH
megnövelve a sejt replicatiót, több mutáció
fixálódik még annak kijavítása elott és így
megnövekszik a létrejött mutációk gyakorisága.
Lehetséges, hogy a jódszegénység modulálja a
mutáción átesett sejtek további
fejlodését. Összegezve Jódszegény területeken,
ahol mérsékelten csökkent a jód-bevitel, a
jódszegénységnek kitett pajzsmirigyben a nagyobb
mutagén terhelés és megnövekedett proliferatio
felelossé teheto a TSH-R gyakoribb mutációjáért.
Corvillain, B. et al. Clin.Endocrinol. 2001 55
143..
14
Basedow-kór aetiológiájának feltételezése 50
évvel ezelott
Basedow-kórban a fokozott pajzsmirigyhormon
elválasztás az adenohypophysis fokozott TSH
elválasztásának a következménye. Ezek szerint a
hyperthyreosis lényegében véve partialis
hyper-pituitarismus. Pont 50 évvel ezelott Werner
S.C. vetette fel elsoként azt a gondolatot, hogy
a hyperthyreosis nem az elülso lebeny
közvetítésével keletkezik. Adams és Purves, majd
McKenzie az 1956-tól kezdodo évtizedben mutatták
ki a Long-Acting Thyroid Stimulator-t.
15
TSH Receptor Antibody (TRAb) módszerek
Ellenanyag Funkció Kimutatási módszer
TBII(Thyroid binding inhibiting immunoglob.) Gátolja 125I kötodést receptorokhoz (nem különíti el stimuláló és blokkoló antitesteket) Receptor assay solubilis disznó vagy rhTSH-R alkalmazásával
TSAb(Thyroid stimulating antibodies) Stimulálja a cAMP képzodést, jód felvételt Sejt bioassay (FRTL-5/ CHO-TSH-R TSH indukálta -os cAMP képzés növekedés (norm.-hoz viszonyítva)
TBAb/TSAb(TSH receptor blocking antibody) Gátolja TSH indukálta cAMP képzodést, jód felvételt, Tg. szintézist Sejt bioassay. TSH indukálta -os cAMP képzés gátlása (norm.-hoz viszonyítva)
TGI(Thyroid growth stimulating antibody) Pm. sejt növekedést stimulálja FRTL-5 sejtek3H-thymidin felvétel
16
Szív (extrasyst., pitvarfibr., bal kamra
hypertrophia) Subclin. hyperthyr. Csont
(osteoporosis)
Subclin. hypothyr. hypercholest. art. scler.
gynec. depresszío eltérések
Van összefüggés Z Mya et al. 2000Hak et al. 2000
Nincs összefüggés Z Tunbridge 1977Ladenson et
al. 1994
17
Subclin. Hypothyr. természetes lefolyása 10 év
alatt
57 szublkin. hypothyr. marad 34 manifeszt
hypothyr.-be ment át (kockázati tényezok (TSH gt
20mE/l, antiTPO pozitivitás, 131I th. utáni
állapot) 9 TSH norm. szintre tért vissza
Szubklin.hypothyr.
McDermott. J.Clin.Endocrinol. 2001 86 4585.
18
Thyreoidológia fejlodésének újabb mérföldkövei

1. Szurés
2. Prevenció
3. Gondozás

19
USA-ban különbözo szervezetek ajánlásai
pajzsmirigy szuroprogram elvégzésére
American Thyroid Assoc. 35 évesnél idosebb nokön 5 évente
American Assoc. Clin. Endocrinol. Idosebb betegek, elsosorban nok
College of American Pathology 50 év feletti nok, geriátriai betegek
Amer. Assoc. Family Practitioners 60 év feletti betegek
Amer. College Obstetrics and Gynecology Pajzsmirigybetegségre magas rizikófaktorú nokön
Amer. College of Physicians Szurés nem ajánlott
U.S. Preventive Services Task Force Kiterjedt szurésre nincs bizonyíték
20
Pajzsmirigy szuroprogram elvégzésének javallatai
(egységes megítélés nélkül)

• újszülöttek szurése
• autoim. betegségben szenvedo nok 1-tip. diab.
  mel.-ben szenvedok, akik gravidok óhajtanak lenni
• pajzsmirigybetegség családi elofordulása
• graviditás elso trimesterében (különös
  tekintettel postpartum dysfunctio, Hashimoto
  thyreoiditis, megelozo Basedow-kór esetén)
• meddoség, sikertelen in-vitro megtermékenyítés
• amiodaron kezelés megkezdése elott alatt
• ismeretlen eredetu tachycardia, ESY. pitvar
  fibr., osteoporosis
• idosekben gyöngeség fáradékonyság
  aluszékonyság
• hypercholesterinaemia
• már meglévo betegség gondozása esetleges
  progresszió kimutatására, valamint alkalmazott
  kezelés monitorozására, szövodmények elkerülésére
  és a compliance megállapítására

21
Elsodleges prevenció Megelozoen egészséges
egyéneken új betegségek kifejlodésének a
megelozése (pl. jódszegény területeken a jódozott
konyhasó program. Svájc 1930-62-80-98 Kína
1960-93 Ausztria 1963-90) Másodlagos prevenció
Látens (szubklinikus) kórképek manifeszt
betegséggé történo kifejlodésének a
megakadályozása (szuroprogramok! pl. pajzsmirigy
göbök, szubklin. hypo.- ill. hyperthyreosis
felderítése, adott esetben annak
kezelése) Harmadlagos prevenció Ez magába
foglalja a manifeszt betegségek szövodményeinek a
megelozését, illetve kezelések monitorozását
szövodmények létrejöttének a megakadályozására
Laarberg, P. Thyroid 2002 12 837. Cooper, D.S.
és Ridgeway, E.Ch. Thyroid 2002 12 925.
22
Colorado szuroprogram eredményei
T4 substitutioban részesülo egyének (n1525) T4 substitutioban részesülo egyének (n1525)
Jó volt a gondozás? Jó volt a gondozás?
Euthyreosis 60,1
Hypothyreosis 0,7
Subclin. hypothyreosis 17,6
Hyperthyreosis 0,9
Subclin. hyperthyreosis 20,7
Canaris, G.J. et al. Arch.Intern.Med. 2000
160526.
23
Klinikailag betegségmentesnek tuno diff. thyr.
cc. beteg követésének algoritmusa 6-12 hónappal a
mutét és 131I kezelés után
T4 suppr. th. alatt szé. Tg meghatározás
Tg. nem mutatható ki rhTSH stimulálást követo Tg
Tg. kimutatható Nyak UHMellkas
RTG Megfontolandó a mutét vagy 131I terápia
Tg lt 2
Tg gt 2
Kezelést követo egész test szcinti.
Tg. vizsgálat T4 suppr th alatt pozitív
negatív
További leképzo vizsgálat (pl. FDG-PET, CT)
Mazzaferri et al. J.Clin.Endocrinol 2003 88
1433..
24
Mi szükséges a diff. thyr. cc. betegek
követéséhez totalis (közel totalis)
thyreoidectomia 131I ablatio után (2003)
RIA IRMA IMA tesztek kifejlesztése Tg TgAb
sTSH rhTSH teszt Szcintigrafia (dg-post
therapia metast, kimutatás) UH SPECT MR
PET Vékonytu biopszia immuncitokémia Mellkas
rtg. A mellkas rtg kivételével, mindegyik az
utolsó 50 év kifejlesztésének eredménye!
25
Hypothyreosis kezelése Hyperhyreosis kezelése
Szárított pajzsmirigy ex! T3 T4 T3 T4 Problémák Készítmények hormontartalmának stabilitása hormontartalom standardizálása jód terápia dityrin ex! mercapto imidazol propylthiouracyl Li-karbonát perklorát kálium béta-receptor blokkolók (adj. kezelés) 131I-terápia sebészeti megoldás
(Henessey, J.W. Levothyrosine a new
drug? J.Clin. Endocrinol 2003 88 279.)
26
50 évvel a thyreostatikus készítmények bevezetése
után, melyek a mai napig tisztázásra váró
problémák?

1. Mikor melyik készítményt alkalmazzuk (MMI vagy
   PTU)?
2. Melyik készítmény kevéssé toxikus?
3. Melyik gyógyszerrel végzett kezeléskor jobb a
   compliance?
4. Hogyan hatnak a készítmények az azt követo 131I
   terápiára?
5. Meddig tartson a kezelés?
6. Mennyiben befolyásolja a készítmény dózisa a
   kezelés elhagyása után a tartós remisszió esélyét?

27

• Kezelés elkezdésekor mennyi legyen a készítmény
  adagja?
• A készítménnyel együtt (vagy azt követoen) adott
  T4 mennyiben javítja a kezelés elhagyása után a
  tartós remisszió esélyét?
• Melyik beteg látszik a thyreostatikus kezelés jó
  jelöltjének?
• Szükséges thyreostat. készítményeket adni a 131I
  terápia elott, az azt követo átmeneti
  pajzsmirigymuködés-romlás kivédésére?
• -gal megjelolt pontban a Li karbonát kezelés
  szerepe?Cooper, D.S. J.Clin.Endocrinol.Metab.
  2003 88 3474.

28
Radiojód th.-t illeto elso közlemény 1946-ban
jelent meg. Hazai vonatkozásban 45 éve
alkalmazzuk. Mégis a problémák tömege maradt
fenn

• Fix vagy számított aktivitással történjen?
  Mennyi legyen a leadandó dózis?
• Subclin. hyperthyr. mikor kezelendo?
• Mi a jó terápiás eredmény?
• Antithyreoidea elokezelés mennyiben befolyásolja
  th. eredményt?
• B-kóros TAO betegen lehet-e 131-I th.-t végezni?
• Lehet radiojód th.-t végezni gyerek és
  serdülokorban?

29

• Totalis thyreoidect. után diff. thyr. cc-betegen
  mikor érdemes ablatiot végezni?
• Érdemes 131-I th. után dg. szcintigráfiát
  végezni van-e stunning effektus?
• Hogyan történjen DTC betegen kezelést követoen
  betegek követése? Mikor lenne célszeru alkalmazni
  a rhTSH-t?
• Nagy 131-I aktivitással végzett th. után kell-e
  számolni a carcinoma incidencia növekedésével?

Fél évszázada fennálló problémák, melyeknek egy
része csak napjainkban látszik tisztázódni.
30
ATA Meeting ATA Meeting
1971 2003
Abstractok száma 60 229
Súly 97 gr 612 gr
Singer, G. Thyroid 2003 13 611.
31
(No Transcript)
32
Hyperthyreosissal járó szemtünetek leírása 50
évvel ezelott
Szemfényesség tág szemrés Braun tünet
nevetéskor a szemrés megfeszül Dalrymple
tünet szemrés tág, iris felett és alatt a selera
körkörös fehér csík formájában
kilátszik Graefe féle jel lefelé tekintéskor a
selera fehér csík formájában kilátszik Jaffe
tünet homlokráncolási képtelenség Joffroy tünet
felfelé nézéskor homlokráncolás elmarad Moebius
tünet beteg nem tud konvergálni Rosenbach féle
jel becsukott szemhéj finomhullámú
tremora Stellway tünet ritka pillacsapás Malignus
exopthalmus Említett szemtünetek a
hyperthyreosis diagnosztikájában abban az idoben
játszott központi szerepét tükrözik.
33
Opthalmopathia súlyossági fokának rövidített
osztályozása (NOSPECS osztályozás Werner 1969,
1977)
Class Definition
0 No physical signs or symptoms
I Only signs, no symptoms (eyelid lag, etc.)
II Soft tissue involvement (symptoms-signs)
III Proptosis
IV Extraocular muscle involvement
V Corneal involvement
VI Sight loss (optic nerve involvement)
Grades 0-a-b-c according to severity of signs and symptoms Grades 0-a-b-c according to severity of signs and symptoms
34
Klinikai aktivitás score (CAS) 10 tétele
Fájdalom 1. Fájdalom, nyomásérzés a szemgolyó mögött (utóbbi 4 hét) 2. Felfelé-oldalra nézéskor fájdalom (utóbbi 4 hét)
Vörösség-belöveltség 3. Vörös-belövelt szemhéjak 4. Conjunctiva diffúz belöveltsége
Duzzadtság 5. Szemhéjak megduzzadása 6. Chemosis 7. Megduzzadt caluncula 8. 1-3 hónap alatt 2mm-t meghaladó proptosis fokozódás
Funkció romlás 9. Szemmozgás romlás bármely irányban (1-3 hónapja) 10. Látásélesség romlás
Mindegyik tétel 1 pont. Minél nagyobb a pontok
összege (CAS érték) annál valószínubb a kezelés
eredménye.Mourits, M. Clin.Endocrinol. 1997
77 9.
35
TAO kivizsgálása (2003)

• NOSPECS osztályozás
• Klinikai aktivitás score
• Hertel vizsgálat
• MR, CT, UH
• 11In-octreitide szcintigráfia
• Pajzsmirigy irányú kivizsgálás
  FT4-FT3-TSH-TRAb-anti-TPO Ab.

36
Szuroprogram elvégzésének a feltételei

• A vizsgálandó állapot gyakori legyen az általános
  népességben.
• A kórkép mutasson összefüggést a morbiditással
  és/vagy mortalitással.
• A betegség korai fázisában nem ismerheto fel.
• A betegséget korai fázisban kell felismerni és a
  beindított kezelés akadályozza meg a
  progressziót.
• A betegség felismerésére álljon rendelkezésre
  egyszeru, biztonságos, olcsó, szenzitív és
  specifikus módszer.
• Szubklinikus hypothyreosis a második kivételével
  mindegyik feltételnek megfelel.