PNEUMONII COMUNITARE (CAP)

1
PNEUMONII COMUNITARE (CAP)

• Pneumoniile sunt a 6-a cauza de îmbolnavire în
  SUA.
• 2-3 milioane de adulti sunt afectati anual.
• Aproximativ 10 milioane vizite medicale pe an.
• 45000 decese anual în SUA.

Bartlett JG et al. Clin Infect Dis.
199826811-838 Marrie TJ Clin Infect Dis.
199418501-515
2
Etiologia pneumoniilor comunitare
Microorganism Nr. pacienti Necunoscut 61 11,22
9 Bacterian 38 6,866 S. pneumoniae 64.5 H.
influenzae 12.1 M. pneumoniae 7.4 Legionella
spp. 4.0 S. aureus 2.3 Alti patogeni
9.7 Virali 1 197
Fine MJ et al. JAMA,1996275134-141
3
Pneumoniile comunitare Etiologie

• La grupa de vârsta 0-2 ani, etiologia cea mai
  frecventa ramâne cea virala (adenovirusuri,
  parainfluenzae tip 3, RSV)
• H.influenzae a scazut în populatia vaccinata cu
  99 în perioada 1987-1998 (34 la 0,4)
• La grupa de vârsta 2-15 ani, patogenii atipici
  sunt incriminati în 50 din cazuri. La copii cu
  vârste mai mari de 5 ani, serologia pentru C.
  pneumoniae este pozitiva în 31 din cazuri.
• Într-un studiu ce a cuprins pacienti din Seattle
  si Danemarca, la 50 de ani, jumatate din cei
  investigati aveau anticorpi Ig G pentru Chlamid.
  Pneumoniae.
• Legionella pneumophila este responsabila de 2-6
  din cazurile de pneumonii comunitare,
  mortalitatea mentinându-se ridicata (în jur de
  19) datorita dificultatilor de diagnostic si
  tratamentului incorect. Desi mai rar implicata în
  etiologia CAP, mortalitatea globala este identica
  cu cea din pneumoniile datorate pneumococului.
  

4
Pneumoniile comunitare Tendinte

• Sunt contractate din mediul extra-spitalicesc sau
  survin în 48 de ore de la internarea pacientului,
  având un potential sever de morbiditate si
  mortalitate, în lipsa instituirii unui tratament
  precoce si tintit.
• În SUA se înregistreaza anual 3,3 milioane de
  noi cazuri, dintre care 500.000 sunt de etiologie
  bacteriana la pacienti gt 15 ani.
• Modificari recente epidemiologice
• - aparitia gt 40 tulpini rezistente de pneomococ
• - vaccinarea internationala anti HIb a scazut
  numarul de pneumonii cu H. Influenzae tip b
• - vaccinarea anti VSR a dus la modificari
  importante în spectrul etiologic a 0-12 ani.
• - vaccinarea antipneumococica
• - perfectionarea tehnicilor de laborator a dus
  la punerea în evidenta a patogenilor atipici
  (15-35)
• Bacteriemia este prezenta doar în 15-35 din
  cazuri, frecvent flora izolata provine din
  nazo-faringe si nu din parenchimul br. pulmonar!

5
Patogeni Atipici

• Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila,
  Chlamydia pneumoniae.
• Din ce în ce mai frecvent incriminati
  (identificati) ca fiind raspunzatori de pneumonii
  comunitare.
• În 38-50 din situatii, pacienti infectati cu un
  agent tipic sunt purtatori ai unei co-infectii cu
  un microorganism atipic.

Heffelfinger et al. Arch Intern Med
20001601399-1408
6
Pneumoniile comunitare Patogenii atipici

• Dintre cele patru specii identificate de
  Chlamidii, doar tipurile pneumoniae, trachomatis
  si, ocazional, psittaci s-au dovedit a fi
  patogene la om.
• Chalmidia pneumoniae, cel mai frecvent
  intâlnita, are ca unic rezervor natural omul,
  întâlnindu-se de la 4-12 saptamâni de viata.
• Prevalenta în sfera nordica este de 40-50,
  seroconversia majoritara având loc între 5-14
  ani. NU prezinta sezonalitate!
• Este implicata atât în infectii de tract
  respirator superior, cât si inferior.
• Debutul este necaracteristic cu febra, cefalee,
  tuse neproductiva, imagine radiologica de tip
  alveolar sau interstitial uni sau bi laterala
  acompaniata uneori de pansament pleural.
• Exista studii care sugereaza o corelatie între
  prezenta Chlamidiei în tesutul vascular si
  Sd.Kawasaki la copii.
• Dat fiind tropismul ridicat pentru tractul
  bronsic, alaturi de M. pneumnoniae a fost
  incriminata în wheezingul recurent la copii.

7
Pneumoniile comunitare - Patogenii atipici

• Dintre speciile de micoplasme izolate pâna în
  prezent, la om au dovedit patogenitate
  pneumoniae, hominis, genitalium si Ureaplasma
  urealyticum.
• U. urealyticum, cauza cea mai frecventa de
  uretrite negonococice, a fost izolata si din
  tractul respirator al noului nascut.
• Într-un studiu realizat recent (Southwestern
  University Texas), s-a dovedit implicarea U.
  urealyticum în septicemii neonatale, pneumonii,
  meningite, osteomielite, hydrops fetal si abcese
  ale scalpului. Tratamentul cu Klacid pe sonda
  nasogastrica în doze uzuale, a dus la succes
  terapeutic în toate cazurile studiate.
• 88 de copii lt 3 ani care prezentau wheezing din
  primul an de viata (Harvard University-Boston)
  aveau prezent U. urealyticum în 33 din cazuri.
  87 dintre tulpini erau rezistente la
  eritromicina si 80 la tetraciclina. Toate
  tulpinile au fost constant sensibile fata de
  Klacid.

8
Pneumoniile comunitare Concluzii

• Aspectele noi legate de
• modificarile etiopatogenice în CAP
• tehniciile moderne de testare (ELISA,
  PCR), au determinat aparitia unor consensuri în
  ceea ce priveste abordarea terapeutica
• EUROPA Amoxicilina 3 g/zi 10-14 zile în caz de
  raspuns nefavorabil, schimbarea terapiei dupa
  3 zile macrolid (Klacid)
• SUA pacient sub 60 ani, fara patologie cronica
  asociata macrolid 10 zile
• pacient peste 60 ani, cu boli cronice
  asociate cefuroxim sau TMP/SMX sau AP-IBL /-
  macrolid
• pacient spitalizat CAP CS II/III sau
  AP-IBL /- macrolid
• pacient spitalizat CAP sever
  macrolid CS III/ Imipenem/Cipro

9
Probleme în discutie DRSPTWG

• 1. Rezistenta streptococului la ?-lactamine
  influenteaza CAP tratamentul pneumoniilor
  comunitare?
• În SUA, în anul 1997, 28 dintre tulpinile
  identificate de pneumococ erau rezistente la
  penicilina!
• DRUG RESISTANT STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
  THERAPEUTIC WORKING GROUP
• 2. Care este cel mai indicat tratament ambulator
  empiric în pneumoniile comunitare?
• 3. Care sunt tratamentele empirice indicate
  pentru pacientii internati, cu pneumonii
  comunitare?

Heffelfinger et al. Arch Intern Med
20001601399-1408
10
Rezistenta Streptococcus pneumoniae (DRSPTWG)

• Grup de studiu format din clinicieni,
  academicieni si medici practicieni Centres For
  Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta,
  Georgia - Martie 1998.
• Obiective stabilirea recomandarilor pentru
• tratamentul pneumoniilor comunitare
• supravegherea tulpinilor rezistente de
  Streptococcus pneumoniae (DRSP)

Drog Resistent Strept.Pneumoniae Therapeutic
Working Group
Heffelfinger et al. Arch Intern Med
20001601399-1408
11
Etiologia bacteriana a ITR

Agentul infectios ()
Streptococcus Haemophilus MoraxellaBoala pneu
moniae influenzae catarrhalis Otita medie
acuta 30 35 20 25 10 - 15 Sinuzita maxilara
acuta 25 30 20 25 8 - 12 Episoade acute ale
Br.Cr. 7 10 30 35 23 - 25 Pneumonia
comunitara 35 55 15 25 2 - 8
si Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae,
Legionella pneumophila, si rarStaphylococcus
aureus.
Roland Leclercq Professeur, Universite de Caen
Service de Microbiologie, Hospital Cote de
NacreUniversite de Caen France
12
Streptococcus pneumoniae

• Cel mai întâlnit agent patogen
• Genereaza cea mai mare mortalitate si morbiditate
• Profilul de rezistenta cel mai disputat

Roland Leclercq Professeur, Universite de Caen
Service de Microbiologie, Hospital Cote de
NacreUniversite de Caen France
13
Rezistenta pneumococcilor la Penicilina

• 1945 SUA laboratory-mutant rezistent la
  penicilina 1967 Australia primul izolat clinic
  (penicillin- intermediate)
• 1977 Africa de Sud primul pneumococ
  (meningitidis) rezistent la penicilina
• 1978 Spania 10 din pneumococci ne-susceptibili
  la penicilina
• 1979 Franta 2 izolati clinici, rezistenti la
  penicilina
• 1999 Franta gt40 rezistenta la penicilina

Roland Leclercq Professeur, Universite de Caen
Service de Microbiologie, Hospital Cote de
NacreUniversite de Caen France
14
Pandemia pneumococilor rezistenti la penicilina

• 6 regiuni principale cu pneumococci rezistenti la
  penicilina
• America de Nord Alaska
• America de Sud Chile
• Pacificul de Vest Australia
• Africa Africa de Sud
• Europa de Est Ungaria
• Europa de Vest Spania

Roland Leclercq Professeur, Universite de Caen
Service de Microbiologie, Hospital Cote de
NacreUniversite de Caen France
15
Rezistenta pneumococcilor la penicilina în Europa
(19971998)
Suedia 3
Norvegia 9
Polonia 9
Germania 7.1
Marea Britanie 19.5
Republica Ceha 7.1
Irlanda 32.8
Slovacia 51.4
Olanda 3.2
Ungaria 41
Belgia 8
România 41
Franta 53
Portugalia 17.1
Bulgaria 34
Barcelona 51.4
0-10 11-30 31-gt50
Elvetia 14.5
Austria 12.4
Grecia 31.6
Italia 9
Schito et al, JAC 2000, Felmingham et al, JAC
2000
16
Rezistenta S. pneumoniae la macrolide
Rezistenta
Zhanel and Hoban 2002 Doern et al
2001. Felmingham and Harding 2002.
17
DRSPDe unde provin pacientii?

• De ce supraestimeaza studiile incidenta DRSP?
• Se desfasoara în centre medicale universitare
• Includ pacienti bolnavi, spitalizati
• Este mai probabil sa aiba deja o cultura
• bias catre factorii de risc cunoscuti pentru DRSP
• Extreme de vârsta
• Utilizare recenta de antibiotice
• Spitalizare recenta
• Bolnavii cronici spitalizati in institutii
  speciale
• Pacienti imunocompromisi

18
Rezistenta S. pneumoniae la macrolide în Canada
(1997-2001)

• Mecanismele de rezistenta
• ermB
• Metilarea sitului de legare ribozomala
• Rezistenta crescuta la macrolide (MIC90 ?
  64ug/ml)
• Duce la fenotipul MLSB
• Prevalenta în Canada 50
• mefA
• Eflux de macrolide
• Rezistenta scazuta la macrolide (MIC90 4ug/ml)
• Fenotip M
• Prevalenta în Canada 50

Hoban, Wierzbowski Nichol and Zhanel AAC 2001.
19
Rezistenta pneumococcilor la macrolide în Europa
(19971998)
Germania 4.2
Republica Ceha 1.0
Marea Britanie 18.4
Irlanda 12.7
Polonia 6.2
Slovacia 8.3
Olanda 2.4
Belgia 34.0
Franta 47.3
Portugalia 9.3
Grecia 18.1
Barcelona 32.6
0-10 11-30 31-gt50
Elvetia 18.8
Austria 11.4
Italia 42.0
Schito et al, JAC 2000, Felmingham et al, JAC
2000
20
Evolutia rezistentei la fluorochinolone (Canada)
Prescriptii la 100 persoane
R/I
Chen DK, NEJM 1999
21
Concluzii

• Streptococcus pneumoniae s-a modificat rapid în
  cursul anilor 90, în ceea ce priveste
  activitatea în scadere a numeroase clase de
  antibiotice.
• Factorul epidemiologic dominant a fost
  raspândirea clonala a tulpinilor multirezistente.
• Nivelele rezistentei in vitro nu sunt corelate cu
  esecurile clinice când se folosesc beta-lactamaze
  în doze mari.
• Datorita variatiilor geografice ale incidentei
  rezistentelor, se justifica cercetarea
  epidemiologiei locale.
• Este nevoie sa se mentina activitatea
  antibioticelor disponibile si sa se dezvolte noi
  medicamente.

Roland Leclercq Professeur, Universite de Caen
Service de Microbiologie, Hospital Cote de
NacreUniversite de Caen France
22
Suportul Rational al Tratamentului de Prima
Intentie în CAP

• La majoritatea pacientiilor cu pneumonii
  comunitare, agentul cauzal nu poate fi pus in
  evidenta (gt50).
• Exista o paleta larga de patogeni tipici, atipici
  si de asocieri mixte, responsabile pentru CAP.
• Instaurarea precoce a tratamentului CORECT duce
  la ameliorarea rapida a simptomatologiei, cu o
  evolutie mai scurta si mai usoara.

Niederman MS. Fed Pract. 199714 (Suppl 25A)10-14
23
Împiedicarea aparitiei rezistentei la antibiotice
un trebuie indiscutabil

• Pentru a împiedica aparitia rezistentei, terapia
  trebuie sa fie
• potenta
• cât mai tintita pentru o concentratie optima
  in situ
• scurta
• adaptata
• Legea totul sau nimic se aplica de la început,
  de fiecare data!

24

• Care sunt antibioticele de prima intentie
  pentru tratamentul pneumoniilor comunitare în
  epoca Pneumococilor multi-rezistenti?

Heffelfinger et al. Arch Intern Med
20001601399-1408
25
Recomandarile CDC pentru tratamentul
pneumoniilor comunitare

• Macrolide (Claritromicina, Eritromicina, etc.)
• Doxiciclina (sau Tetraciclina)
• ?-lactamine cu activitate buna asupra
  pneumococilor
• CENTRES FOR CONTROL DISEASES

Heffelfinger et al. Arch Intern Med
20001601399-1408
26
Tratamentul Empiric al CAPAntibioticul Ideal

• Trebuie sa fie eficient, atât asupra patogenilor
  tipici (S. pneumoniae, H. influenzae si M.
  catarrhalis), cât si atipici (M. pneumoniae, C.
  pneumoniae si L. pneumophila).
• Sa se concentreze la nivele active antimicrobiene
  în tesutul arborelui respirator, cu o distributie
  echilibrata între spatiul intra si extracelular.
• Sa fie usor de administrat si bine tolerat.

Zhanel et al. Drugs 2000
27
Recomandari pentru managementul empiric al CAP
necomplicate
CDC (5/2000) Macrolide Doxiciclina ?-lactamaze I
DSA (9/2000) Macrolide Doxiciclina Fluorochinolo
ne ATS (2001) Macrolide Doxiciclina
CENTRE FOR DISEASES CONTROL
INFECTIOUS DISEASES SOCIETY OF AMERICA
AMERICAN THORACIC SOCIETY
CDC Center for Diseases Control IDSA
Infectious Diseases Society of America ATS
American Thoracic Society
Heffelfinger et al. Arch Intern Med
20001601399-1408
28
CDC - CONCLUZII

• În ciuda cresterii CMI-urilor, exista putine date
  clinice, care sa sustina ca aparitia de tulpini
  de pneumococ rezistente, este urmata de o
  crestere a ratei de esec terapeutic.
• Macrolidele (KLACID) ramân antibiotice de prima
  intentie în tratamentul infectiilor respiratorii
  comunitare, datorita acoperirii potrivite, atât a
  patogenilor tipici, cât si a celor atipici.
• Macrolidele în asociere cu o ?-lactamina
  reprezinta terapia de prima intentie a
  pacientilor cu pneumonie comunitara, în forme
  moderate si severe.

29
Analiza statistica a succesului bacteriologic în
CAP si în bronsita acuta, utilizând KLACID SR
împotriva tulpinilor sensibile si rezistente ale
S. pneumoniae


ntotal 739 nSpn 67 nS pn sensibil 59 nS
pn rezistent 8
R.Palmer, K. Devcich, J.Notario, ICC Amsterdam
2001
30
Sensibilitatea H. influenzae la macrolide
Focht 1997, Felmingham 1998, Anderson 1998,
Seewald 1998
31
Pneumoniile comunitare Patogeni atipici

• Într-un studiu (Spitalul Universitar din
  Milano), pe un lot de 24 de copii cu M.
  pneumoniae si 11 cu C. pneumoniae, care prezentau
  wheezing, tratamentul cu Klacid a dus la
  vindecarea atât a infectiei respiratorii acute,
  cât si a wheezingului. Rezultatele s-au mentinut
  constante si la trei luni de tratament.
• Un alt studiu clinic (Universitatea din
  Colorado, SUA) a demonstrat normalizarea functiei
  respiratorii la 46 de copii astmatici, dupa un
  tratament de 10 zile utilizând Klacid 1000 mg/zi
  OD. Evaluarea rezultatelor s-a facut la 6
  saptamâni de la terminarea tratamentului.
  

32
Activitatea macrolidelor pe S. pneumoniae si pe
H. influenzae
Zhanel et al. Drugs 2001.




ZZhanel Low and Hoban. AAC 1999.




Zhanel et al. JAC 2000.
LEP lichid epitelial pulmonar
33
Cauzele rezistentei in vitro, succesul clinic

• Fiziologic
• Starea fiziologica modificata a bacteriei în
  timpul infectiei
• Activarea medicamentului de catre gazda
• Efectul Compartment tesutul este cheia
• Efectele anti-inflamatoare ale medicamentului
• Cutiile Petri - un model nepotrivit pentru
• Diferitele compartimente serul vs ELF vs celule
• Prezenta celulelor gazda imune
• Marirea (Waxing) si scaderea (waning)
  concentratiilor medicamentului efectul
  flux-reflux
• Tehnic
• Rezistenta in vitro datorata antibiogramei gresit
  realizata (folosirea precoce a antibioticului in
  cultura)

34
KLACID SR succesul clinic în terapia CAP
35
Avantajele Utilizarii KLACID SR

• Eficienta demonstrata clinic împotriva
  majoritatii (rata de succes clinic 91-100)
  agentilor patogeni tipici din sfera respiratorie
• Acoperire larga a agentilor atipici întâlniti în
  patologia respiratorie
• Distributie activa si concentrare masiva în
  tesuturile arborelui respirator
• Profil de siguranta excelent
• Recomandate de consensurile actuale ale ATS si ERS

Zhanel et al. Drugs 2000 Heffelfinger et al. Arch
Intern Med 20001601399-1408