Studii clinice si evaluarea rezultatelor terapeutice in oncologie

1
Studii clinice si evaluarea rezultatelor
terapeuticein oncologie
2
Etape ale procesului de elaborare a unui
medicament in oncologie
Identificarea produsului Screening Evaluare
preclinica Producere Trialuri clinice de faza
I, II, III, IV Practica medicala generala
3
Generalitati - studii clinice

• Scopul unui trial clinic este de a dovedi
  validitatea si eficienta unei terapii medicale.
• Primele trialuri clinice incepute in anii 50, la
  copii cu leucemie acuta.
• Procesul de validare pentru introducerea in
  practica a unui produs medicamentos dureaza in
  medie 10-15 ani
• aproximativ 5 din 5000 de produse finalizeaza
  acest proces

4
Definitia trialului clinic

• Conform Agentiei Nationale a Medicamentului
  termenul de trial clinic, sinonim cu cel de
  studiu clinic, defineste orice investigatie
  facuta asupra unui subiect uman cu intentia de a
  descoperi sau verifica efectele clinice,
  farmacologice si/sau farmacodinamice ale unui
  produs de investigat si/sau de a constata
  reactiile adverse ale unui astfel de produs
  si/sau de a studia absorbtia, distributia,
  metabolismul si excretia produsului de investigat
  cu scopul constatarii sigurantei si/sau
  eficacitatii acestuia.

5
Trialuri de faza I

• Obiectivul principal este de a determina doza
  maxima tolerata MTD si/sau doza minima
  eficienta se studiaza profilul farmacologic al
  produsului (absorbtia, distributia,
  metabolizarea, excretia si durata de actiune).
• Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat,
  pe loturi mici de pacienti (de obicei sub 10),
  pana cand toxicitatea ajunge la un nivel
  predeterminat sau pana cand apare toxicitate
  neasteptata.
• Tipuri diferite de tumori
• Parametrii cheie ai unui trial de faza I
• Criteriile de includere
• Doza de start si schema de crestere a dozei
• Marimea loturilor la fiecare nivel de doza
• Toxicitatea estimata la care se considera MTD

6
Trialuri de faza II

• Desfasurate pe cateva sute de subiecti (50-200)
• Scopul principal este de a determina eficienta
  produsului (rata de raspuns a unei anumite
  conditii patologice la adminstrarea terapiei
  citostatice, a radioterapiei sau a tratamentului
  combinat) si de a depista efectele adverse.
• Tipuri tumorale mai omogene
• Obiectivele finale pot include raspunsul
  tumoral, durata raspunsului, controlul
  loco-regional si toxicitatea.
• Supravietuirea este un obiectiv secundar.

7
Trialuri de faza III

• un studiu clinic prospectiv de intindere mare
  (cateva sute sau mii de subiecti), ce isi propune
  sa evalueze o interventie experimentala in
  comparatie cu una standard sau de control, sau sa
  compare doua sau mai multe tratamente existente.
• criterii de includere ceva mai laxe, pentru a se
  apropia de practica curenta (de populatia
  generala de bolnavi)
• confirma eficienta si monitorizeaza efectele
  adverse (inclusiv cele tardive)
• obiective principale supravietuirea fara semne
  de boala si supravietuirea globala
• doua sau mai multe brate sau loturi de
  tratament, pacientii fiind repartizati in loturi
  in mod randomizat (aleator - de catre computer,
  nu la alegerea acestora sau a investigatorului).

8
Trialuri de faza IV (post-marketing)

• Integrarea experientei din studiile clinice in
  practica generala
• Loturi mari (sute, mii)
• Loturi reprezentative pentru populatia generala
• Monitorizeaza profilul de siguranta dupa
  aprobarea unui medicament

9
Limitele studiilor clinice

• de principiu pacientii inclusi in studii clinice
  nu trebuie sa aiba boli coexistente sau
  tratamente concomitente
• studiile evalueaza unul sau doua produse
• sunt realizate pe o perioada limitata de timp
• majoritatea nu sunt evaluate la varstnici
• complianta la tratament este mai bine controlata
  in trialuri
• se desfasoara pe un numar mic de pacienti si in
  consecinta nu sunt detectate efecte adverse rare
• In cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare
  analize cumulative (metaanalize) ale mai multor
  trialuri similare (cu aceleasi obiective )

10
Protocolul studiului

• Cel mai important document al unui trial.
• Contine motivatia, obiectivul si logistica
  studiului.
• Reprezinta un acord scris intre investigatori,
  pacient si cercul stiintific realizeaza legatura
  intre diferitii investigatori.
• De el poate depinde succesul sau esecul unui
  studiu.
• Deoarece abordarea terapeutica a cancerului este
  multidisciplinara, la elaborarea protocolului
  trebuie sa participe chirurgi, oncologi
  medicali, radioterapeuti, radiologi,
  anatomo-patologi stastiticieni medicali si
  informaticieni.

11
Obiectivele trialurilor - exemple

• Biostatistic
• Variabile masurabile de laborator, dimensiuni
  fizice masurabile
• Variabile dichotome cu doua valori posibile (de
  ex prezent/absent)
• Timpul pana la eveniment (unde eveniment poate fi
  decesul, recidiva, externarea din spital, etc)
• Altele numararea (de exemplu numarul de unitati
  de sange necesare..), grade (de exemplu gradele
  de toxicitate la tratament)
• Calitatea vietii
• Scale analog vizuale
• Consumul de analgezice

12
Obiective de eficienta

• Rata de raspuns
• Supravietuire
• Supravietuire fara semne de boala
• Timpul pana la progresia bolii
• Durata raspunsului
• Calitatea vietii
• Farmaco-economie (cost-eficienta)

13
Obiective de siguranta terapeutica

• Toxicitati
• Efecte adverse
• Necesitatea modificarii dozelor sau orarului de
  administrare
• Intreruperea tratamentului in perioada studiului

14
Randomizarea

• Repartizarea pe loturi de studiu aleator,
  computerizat, astfel incat factori subiectivi sa
  nu influenteze rezultatele studiului.
• Din punct de vedere al randomizarii putem avea
• Experiment deschis atat subiectul cat si
  investigatorul cunosc ce tratament se
  administreaza fiecarui subiect
• Experiment simplu-orb unul din participanti (de
  obicei subiectul) nu cunoaste produsul
  administrat
• Experiment dublu-orb doi participanti
  (subiectul si observatorul) nu cunosc produsul
  administrat
• Experiment triplu-orb subiectul, observatorul
  si persoana responsabila de administrarea
  produsului nu cunosc produsul administrat

15
Avantajele trialurilor randomizate

• Randomizarea garanteaza ca tratamentul este
  aplicat pacientiilor independent de factorii de
  prognostic.
• Repartizarea in loturi de studiu se face in
  functie de mai multi factori care ar putea
  influenta rezultatele varsta, status de
  performanta, grading tumoral, stadiul bolii.
• Determina omogenitatea bratelor studiului.
• Faciltate
• Selectie obiectiva, neinfluentata de
  subiectivitatea investigatorului (etica)

16
Principii etice

• Principiile etice de baza care trebuiesc
  respectate in studiile biomedicale sau
  comportamentale pe subiecti umani sunt
• Respectul persoanei respect pentru autonomia
  pacientului si asigurarea protectiei persoanelor
  cu autonomie diminuata
• Beneficienta asigurarea binelui persoanei, fara
  sa faci rau, maximizand posibilele beneficii si
  minimizand posibilele inconveniente
• Justitia corectitudine in distribuirea
  beneficiilor sau inconvenientelor in randul
  subiectilor inclusi in studiu.

17
Principii etice

• Drepturile pacientului sunt protejate prin doua
  prevederi importante.
• In primul rand studiul trebuie sa obtina
  aprobarea unui Comitet Institutional de Etica,
• In al doilea rand subiectul participant la studiu
  trebuie sa isi dea acordul prin semnarea
  consimtamantului informat

18
Comitetul Institutional de Etica

• Criteriile esentiale pe baza carora comitetul
  institutional de etica aproba desfasurarea
  studiilor clinice au la baza principiile etice
• Risc minim pentru subiectii studiului
• Risc acceptabil in comparatie cu posibilele
  beneficii
• Selectie echitabila
• Semnarea consimtamantului informat de catre
  subiectii studiului sau de catre reprezentantii
  lor legal autorizati
• Monitorizare pentru asigurarea confidentialitatii
  datelor, siguranta subiectilor, protectia
  drepturilor pacientilor, mai ales in cazul
  categoriilor vulnerabile

19
Avantajele participarii la studii clinice

• Bolnavul beneficiaza de competenta unui grup de
  experti care asigura un standard ridicat al
  bilantului preterapeutic si urmaririi.
• Medicul este obligat sa creasca acuratetea
  investigatiilor diagnostice si terapeutice în
  cadrul standardului impus de expertii care au
  initiat si conduc trialul.
• Rationalizarea procesului de decizie terapeutica,
  decizie care se bazeaza pe date concrete.
• Acces la un tratament potential mai eficient
  decat cele disponibile curent

20
Avantajele participarii la studii clinice

• Ingijire medicala de calitate oferita de medici
  de varf
• Supraveghere atenta pentru efectele adverse
• Uneori tratamente la preturi mai mici sau
  gratuite
• Ajutor pentru noi cercetari din care pot rezulta
  progrese medicale semnificative
• Pentru cei inclusi in grupul de control, ei
  primesc cel putin tratamentul optim la momentul
  respectiv

21
Dezavantajele participarii la studii clinice

• Pacientii pot sa nu primeasca tratamentul
  investigat (in unele cazuri primesc in schimb
  placebo)
• Noul tratament poate sa nu fie mai eficient decat
  cel standard
• Efectele adverse pot fi neasteptate (risc mai mic
  in trialurile de faza III, mai mare in trialurile
  de faza I)
• Noul tratament poate sa aiba efecte adverse
  severe imprevizibile sau poate sa fie mai putin
  eficient decat cel standard
• Companiile de asigurari se poate sa nu acopere
  toate cheltuielile

22
Evaluarea raspunsului la tratament
23
Remisiune completa
Tumora primara limfoganglioni Metastaze
Tratament
Disparitia tuturor semnelor clinice, imagistice
si biologice de boala
24
Remisiune partiala
Tratament
Reducere cu cel putin 50 a dimensiunilor
(produsul diametrelor)
25
Progresie
Tratament
Crestere cu cel putin 25 a dimensiunilor
(produsul diametrelor)
26
Boala stabilizata

• Nu indeplineste criteriile nici de raspuns
  partial nici de progresia bolii
• reducere a dimensiunilor cu mai putin de 50
• crestere a dimensiunilor cu mai putin de 25
• fara aparitia de noi leziuni