RACIONALNA ANTIBAKTERIJSKA TERAPIJA

1
RACIONALNA ANTIBAKTERIJSKA TERAPIJA

• Prof. Dragan Milovanovic
• Farmakologija i toksikologija
• Medicinski fakultet i Klinicki centar Kragujevac

2
TEME

• Terminologija
• Istorijat
• Novine u mehanizmu i rezistenciji
• Farmakoterapija infekcija
• Greške koje treba izbeci

3
TERMINOLOGIJA

• Hemioterapija (engl. chemistry-hemija)
• termin iz 1950-ih godina, upotreba složenih
  hemijskih jedinjenja u terapiji infekcija, u
  širem znacenju se danas korist za sve lekove koji
  ubijaju živu celiju
• mikroorganizama antibiotici
• viših životinja-sisara citostatici (grc. hemo -
  krv)
• Antibiotik
• prirodna substancija koju proizvode
  mikroorganizmi i koja inhibira rast drugih
  mikroorganizma
• Antimikrobni (antiinfektivni) lek
• širi pojam, obuhvata i sintetske supstancije
• Danas su termini antibiotik i antimikrobni lek
  sinonimi

4
LUTANJA KROZ EPOHE Praistorija ? Odsustvo
pisanih tragova, ? 30,000 g. Pecinski
crteži-boje (tehnologija praškva). ? 10,000 g.
Uspešne trepanacije lobanje
5
PRVE CIVILIZACIJE

• Lekovite biljke
• Delovi životinja i ljudi,ekskreti
• Minerali
• Magija, religija, rituali
• 3500 p.n.e. Sumeri. Corba od piva zacinjena kožom
  zmije i oklopom kornjace za iznemogle bolesnike
  znali i za opijum
• 2000 p.n.e. Asirci i Vavilonci. Melem od žuci
  žabe i kiselog mleka za lecnje infekcija oka ali
  tek pošto je bolesnik ispio dobar gutljaj piva i
  pojeo krišku crnog luka
• 2000 p.n.e. Kina, ?Cen Nung Pen Tsao?, car i
  lekar iz dinastije Cu, klasifikacija lekovitog
  bilja i korenja, živa za sifilis

6
Egipatska medicina

• Ako ste vec živeli u Starom veku a morali ste da
  se razbolite onda je za vas bilo najbolje da ste
  to ucinili u Egiptu
• Imotep - 2900 p.n.e. Prvi lekar sveta poznat
  imenom. Naucnik, arhitekta, astronom. Živeo u
  Sakari, blizu prestonice Memfisa. Savetnik
  faraona. "Bog medicine, sin boga Ptaha" (525
  p.n.e.)
• 1500 p.n.e. Egipat, Ebersov papirus. Opis
  lekovitih preparata za spoljašnju i unutrašnju
  primenu iz prethodnih epoha

7
Medicina stare Grcke i Rima Farmakopeje
prepune lekovitih preparata Hipokrat II sa
ostrva Kos (460.-353. p.n.e.) Aleksandrijska
emiprijska škola, III vek. Toksikologija Dioskori
d, rimiski vojni lekar, I vek n.e. ?De Materia
Medica s. Peri iles iatrikes ? oko 750 lekova
biljnog, životinjskog i mineralnog porekla
koji....zaceljuju cireve......isceljuju
rane.... Galen, II vek n.e. Terijak, lek protiv
svih bolesti, 70 sastojaka opijum, diureticka
sredstva i antiseptici
8
Srednjevekovna i renesansna medicina Rani
srednji vek (oko V n.e.). Kontrola asepse i
krvarenja. Uspešne trepanacije. 850. Arapi.
Farmakopeja Kodeks Abu-Musa Džabir, arapska
alhemija crveni eliksir (Au), lek za sve
bolesti 1000. Maje. Gljivica ?cuxum? sa peenog
zelenog kukuruza, za lecenje rana i crevnih
bolesti XVI vek. Prve hemijske sinteze
lekova 1640. Theatrum Botanicum, London.
"Mahovina" sa lobanja, Ung. Sympatheticum za
lecenje rana 1654-1661. Epidemije kuge. Maske
napunjene zacinima da se odagna zadah
smrti Zapisi iz XIX i pocetka XX veka Upotrebe
melema od budji za lecenje rana u narodnoj
medicini naroda Evrope
9
?????? ?????? ????????
?????????
????????
10
XIX vek - principi naucne
medicine 1874. William Roberts, u kulturi
gljivice Penicillium glaucum nema bakterijske
kontaminacije1871 Joseph Lister, uzorci urina
kontminiranog gljivicama ne dozvoljavaju rast
bakterija 1877. Loius Pasteur, Jules Francois
Joubert, kulture bacila antraksa, kontaminirane
gljivicama, ne rastu 1897. Ernest Duchesne (
-1912), francuski student medicine, supstanca
iz gljivice roda penicillium zaustavlja rast
bakterija 1909. Paul Erlich, salvarsan (As)
protiv sifilisa Kraj XIX i poetak XX
veka Testirano više hemijskih jedinjenja kao
antibiotici naputena zbog toksicnosti
Luj Paster (1822-95)
11
Otkrice sulfonamida 1908. Becki hemicar
Gelmo sintetisao sulfanilamid 1932. I.G.
Farbenindustrie, Wuppertal, Nemacka sinteza
Prontosil-a (Klarer and Meitzsch) 1932. Domagk,
prontosil štiti miševe i zeceve od stafilo- i
streptokone sepse Uspešno isprobao na svojoj
bolesnoj cerki 1933. Foerster, uspešno upotrebio
kod odojceta od 10 meseci sa stafilokoknom
sepsom 1935. Colebrook, Kenny, Buttle klinicka
primena kod bolesnika sa puerperalnom sepsom i
meningokonkim infekcijama 1939. Gerhard Domagk
Nobelova nagrada
12
Otkrice penicilina 1928. Fleming, London,
inhibicija kulture stafilokokusa akcidentalno
zagadjenom gljivicama, Penicilin. Odbijen
zahtev za 100USD radi nastavka istraživanja 1938.
Florey, Oksford 1939. Dobija grant od Rokfeler
fondacije 1940. Florey, Chain,
Abraham eksperimenti sa miševima 1941. Klinicko
ispitivanje uz podršku Britanske vlade prvi
bolesnik policajac, penicilin recikliran i iz
urina 1944. SAD. Charles Pfizer, Brooklyn,
komercijalna primena 1945. Sir Alexander
Fleming, Sir Howard Walter Florey
13
Izolacija antibiotika iz mikroorganizama
zemljišta i uvodjenje u klinicku primenu 1948.
Hlortetraciklin 1948. Hloramfenikol, Bolivija,
Bartz 1948. Cefalosporini, obale Sardinije,
Brotzu 1949. Streptomicin, Selman Abraham Waksman
1952. Nobelova nagrada za otkrice
streptomicina 1952. Eritromicin, Filipinski
arhipelag, McGuire 1956. Vankomicin, Indonezija i
Indija, McCormick 1956. Azomicin, preteca
metronidazola, Horie
14
Druga polovina XX veka 1950s, 1960s Blizu
eradikacije nekih zaraznih bolesti (kuga) 1970s
Nove pretnje, Lyme, Legioneloza 1980s Uocen
znacaj rezistencije bakterija 1990s Nedostatak
antibiotika efikasnih za multurezistentne
sojeve
Danas je pozato oko 5,000 antibiotika Oko 1,000
je dobro ispitano Oko 100 su u klinickoj primeni
15
POSTANTIBIOTSKI EFEKAT

• Posle uklanjanja antibiotika bakterije se i dalje
  ne razmnožavaju, još nekoliko minuta do nekoliko
  sati (vreme oporavka)
• Gram () bakterije skoro kod svih antibiotika
  koji na njih deluju
• Gram (-) bakterije inhibitori sinteze proteina i
  nukleinskih kiselina, karbapenemi
• Mehanizam PAE je složen, zavisi od mnogo faktora
• kombinacije antibiotik/bakterija
• uslova inkubacije (pH i dr.)
• odbrambenih snaga organizma (in vivo snažniji,
  Le)
• od koncentracije/vremena izlaganja

16
POSTANTIBIOTSKI EFEKAT (2)

• Grupa I antibiotika
• Važnija je koncentracija od vremena dejstva
  (Concentration-dependent killing)
• Umeren do produžen PAE
• Aminoglikozidi, fluorohinoloni, metronidazol
• Grupa II antibiotika
• Dejstvo više zavisi od vremena izloženosti leku a
  manje od koncentracije (Time-dependent killing)
• Minimalan do umeren PAE
• Beta-laktami, makrolidi, klindamicin
• Produžen PEA
• azitromicin, glikopeptidi, tetraciklini

17
RACIONALNI TERAPIJSKI PRISTUP

• Izbor leka
• Doziranje
• Trajanje terapije
• Kombinacije antibiotika
• Antibiotska profilaksa
• Najcešce greške

18
IZBOR ANTIBIOTIKA

• Empirijska terapija (iskustveno)
• Prema identifikovanom uzrocniku i antibiogramu
• Osetljivost bakterija na antibiotike
• metod disk-plocica (antibiogram)
• kvantitativni podaci MIK i MBK
• Problemi sa antibiogramom
• nemogucnost adekvatnog uzorakovanja (pneumonija)
• kontaminacija uzoraka (Staphylococcus
  epidermidis)
• zahtev specijalne kultivacije (npr. Legionella)
• diskrapanca aktivnosti antibiotika in vivo i in
  vitro

19
Izbor antibiotika (2)

• Baktericid ili bakteriostatik
• imunološki status (neutropenija) i vrsta
  infekcije (meningitis)
• Status bolesnika
• alergija na lek
• starost/uzrast
• farmakokinetski faktori
• funkcija bubrega i jetre
• trudnoca i dojenje
• farmakogenetika izonijazid (acetilacija)
• lokalizacija infekcije

20
Izbor antibitika (3)

• Poželjna pik-koncentracija na mestu infekcije
• 4MIC, kod normalnih imunoloških snaga i 1MIC pa i
  manje, kod imunosupresivnih bolesnika 8-16MIC
• Antibiotici teško prolaze u
• ocnu vodicu/oko, prostatu, mozak, spinalnu
  tecnost, abscese (dreniraj gnoj)
• Teška terapija je kod meningitisa,
  osteomijelitisa (min. 4 nedelje), inficiranih
  zalistaka (nagomilavanje bakterija u fibrinu),
  infekcija kod stranog tela (veštacki kuk)
• Mikroorganizmi u fagocitima (mikobakterije,
  legionele, i sl.) zahtevaju lekove koji
  penetriraju te celije
• Imunološki status neutropenija (lt0.5x109/L),
  asplenija

21
EMPIRIJSKA TERAPIJA

• Izbor antibiotika na osnovu klinicke verovatnoce
  najcešcih uzrocnika, pravi uzrocnik je
  nepoznat/nije izolovan.
• budi siguran da se radi o bakterijskoj infekciji
• uzmi uzorak za mikrobilogiju
• formuliši mikrobilošku dijagnozu (verovatni
  uzrocnik)
• odredi antibiotik koji bi verovatno delovao
• promeni lek prema rezultatima mikrobioloških
  analiza
• Ministarstvo zdravlja Republike Srbije. Vodic
  antibiotske terapije u opštoj praksi, 2004.

22
(No Transcript)
23
DOZIRANJE

• Antibiotici za koje je važnije vreme
• maksimiziranje dužine izloženosti leku (slab PAE)
• optimizacija doziranja (znacajan PAE)
• Antibiotici za koje je važnija koncentracija
• maksimiziranje koncentracije leka (1-2 puta
  dnevno)
• Farmakokinetiski parametri znacajni za doziranje
• Maksimalna koncentracija u plazmi - Cp
• Poluvreme eliminacije - T1/2
• Površina ispod krive, koncentracija/vreme - AUC
• Vreme tokom kojeg je koncentracija leka iznad
  MIC/MBC

24
Doziranje (2)

• Koncentracija antibiotika u krvi korelira sa
  antimikrobnim dejstvom.
• Maksimalna koncentracija (pik)
• uzorci se uzimaju posle 30? (i.v.), 1h (i.m),
  1-2h (p.o.)
• Minimalna koncentracija (korito, engl. trough)
• 30? pre naredne doze
• Monitoring/individualizacija doziranja toksicni
  antibiotici
• aminoglikozidi amikacin, gentamicin
• glikopeptidi vankomicin

25
TRAJANJE TERAPIJE

• Nema univerzalnog pravila (7 dana)
• Najcešce se odredjuje empirijski, a zavisi od
• mikroorganizma, mesta infekcije, faktora
  organizma
• Kratkotrajno
• cistitis (3 dana), putnicka dijareja (3 dana),
  lakši otititis (5 dana), negonoroicni uretritis
  (7 dana)
• Srednje dugo
• pneumonija (10-14 dana), streptokokni faringitis
  (10 dana), sinuzitis (10-14 dana)
• Dugotrajno
• endokarditis (28 dana), osteomijelitis (42 dana)
• Za teške infekcije, još 3-5 dana od pojave
  afebrilnosti

26
KOMBINOVANJE ANTIBIOTIKA

• Lecenje mešovitih infekcije (npr. abdominalna
  sepsa)
• cefalosporini (gram negativni) metronidazol
  (anaerobi)
• Teške infekcije nepoznatog uzrocnika ("pokrivanje
  spektra")
• penumonija cefalosporini (gram pozitivni i
  negativni respiratorni patogeni) makrolidi
  (mikoplazme, hlamidije)
• Pojacanje antibakterijskog dejstva
• penicilini aminoglikozidi
• Sprecavanje selekcije rezistentih sojeva
  (antituberkulotici)

27
Rizici kombinovanja antibiotika

• Povecanje toksicnosti
• nefrotoksicnost vankomicin gentamicin
• Selekcija rezistentnih sojeva
• upotreba antibiotika širokog spektra
• Povecanje troškova lecenja
• 1/3 budžeta za bolnicke lekove se odvaja za
  antibiotike
• Smanjenje klinicke efikasnosti - bakteriostatik i
  baktericid
• lecenje pneumonije penicilinima i tetracilkinima
  (jedinstveno)

28
ANTIBIOTSKA PROFILAKSA

• Od 30-50 slucajeva antibiotici se koriste za
  sprecavanje infekcije, a ne za lecenje vec
  manifestne infektivne bolesti
• Faktori koji idu u prilog uspeha profilakse
• pojedinacna doza, efikasnog i netoksicnog leka
• meta je specificni mikrooganizam
• primena odmah po inokulaciji ili neposredno po
  prvim znacima infekcije
• Pokušaji prevencije kolonizacije mikroorganizmima
  koji se nalaze u prirodnom okruženju pacijenta
  obicno su bez uspeha (!)

29
Medicinska profilaksa

• Penicilin G - prevencija infekcije streptokokom A
• Prevencija gonoreje ili sifilisa nakon polnog
  kontakta
• Trimetoprim-sulfometoksazol kod rekurentnih
  urinarnih infekcija Ešerihijom koli
• Prevencija endokarditisa kod bolesnika sa
  veštackim ili oštecenim zaliscima kod
  stomatoloških intervencija
• Kliconoša TBC, izonijazid ukucanima

30
Hirurška profilaksa

• Racionalni pristup
• Virulencija bakterija
• Stepen devitalizovanog tkiva
• Prisustvo stranog tela (implantati)
• Stanje organizma
• Aplikacija
• jedna doza antibiotika, i.v. 2 sata pre incizije
• plus intraoperativno ako je operacija duža od 3
  sata
• Izbor antibiotika zavisi od vrste operacije
• cefalosporini G1,2 , vankomicin, metronidazol
• Dugotrajna upotreba antibiotika posle operacija u
  principu nije korisna a može biti i štetna

31
NAJCEŠCE GREŠKE

• Mikroorganizmi ne reaguju na antibiotike (virusi)
• Lecenje febrilnosti nejasnog uzroka
• sistemske bolesti veziva, maligniteti, TBC
• Nekorišcenje strategije suzdržavanja ili odložene
  primene antibiotika
• otitis media, gušobolja, kijavica, kašalj, akutni
  sinuzitis
• Propisivanje antibiotika širokog spektra u lakšim
  infekcijama kao prvi izbor
• Rutinsko propisivanje uz telefonsku konsultaciju
• Neadekvatno doziranje i dužina lecenja
• dati vece doze i/ili duža terapija kod teških
  infekcija ili recidiva

32
NAJCEŠCE GREŠKE (2)

• Neadekvatna adjuvantna terapija (anemija)
• Preširoka lokalna primena antibiotika
• penicilini u liofilizatu !
• Nedostatak bakteriološke potvrde infekcije
• cesto se ne može izbeci (u skoro 1/2)
• Dugotrajna parenteralna terapija
• nema opšteg pravila, ali svakih 48-72 sata
  razmotriti mogucnost primene oralnog antibiotika
• Insistiranje na neefikasnom protokolu, bez
  konsultacije sa ekspertom