Universidade Federal de Alfenas

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Universidade Federal de Alfenas
UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II Analgésicos-antiinflama
tórios não-esteróides
Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2012
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CLASSIFICAÇÃO DOS FAINEs, DAINEs OU NSAIDs
Ácidos antranílicos
Derivados do p-aminofenol
ácido mefenâmico
acetanilida, fenacetina, paracetamol (acetaminofen
o)
Oxicans
Salicilatos
piroxicam, meloxicam, tenoxicam
ácido salicílico, ácido acetilsalicílico,
salicilamida, diflunisal
Pirazolidinadionas
fenilbutazona, dipirona (metamizol)
Ácidos aril- ou heteroaril-aromáticos
indometacina, sulindaco, tolmetina,diclofenaco,
etodolaco
Sulidas
nimesulida
Coxibes
Ácidos aril- ou heteroaril-propiônicos
ibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno,naproxeno,
flurbiprofeno, cetorolaco
celecoxibe, rofecoxibe, parecoxibe,valdecoxibe
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PRECURSORES DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
cascas do tronco
Salix sp. (salgueiro, chorão)
Salicilina (um glicosídeo do álcool salicílico)
hidrólise
oxidação
ácido salicílico
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ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA)
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Farmacologia/UFAL
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FAINEs DO TIPO SALICILATOS
ANTI-INFLAMATÓRIOS
Relações estrutura-atividade
- ânion salicilato porção ativa - ácido
carboxílico efeitos colaterais - substituição
ácido por amida mantém analgesia, elimina ação
anti-inflamatória - substituição da carboxila ou
OH afeta potência e toxicidade -OH para posição
p ou m derivados inativos -substituição por
halogênios no anel aromático aumenta potência e
toxicidade -substituição na posição 5 por anel
aromático aumenta atividade antiinflamatória
-sais de ácido salicílico diminuem distúrbios TGI
ácido salicílico
ácido acetilsalicílico
salicilamida
diflunisal
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VERLI, H. (UFRGS)
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Ácidos aril- e heteroaril-aromáticos
etodolaco
indometacina
sulindaco
tolmetina
diclofenaco
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Ácidos aril- e heteroaril-propiônicos
ibuprofeno
fenoprofeno
cetoprofeno
naproxeno
flurbiprofeno
cetorolaco
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FAINEs DO TIPO ÁCIDO ARIL- OU HETEROARIL-ALCANÓICO
RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE -centro de acidez
(relacionado ao ácido carboxílico do ácido
araquidônico) -derivados éster e amida ?
pró-fármacos -distância entre centro de acidez
e anel aromático ou heteroaromático ? ?
distância ? atividade -sistema aromático ?
relação com duplas em 5 e 8 no ácido
araquidônico -metila separando centro ácido do
anel tende a ? atividade anti-inflamatória
profenos -2ª área lipofílica não-coplanar ao
anel aromático ? atividade (dupla
em 11 do ácido araquidônico)
indometacina
ibuprofeno
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COMPARAÇÃO DE PADRÃO ESTRUTURAL ENTRE ÁCIDOS
ARIL-ALCANÓICOS E HETEROARIL-ALCANÓICOS
VERLI, H. (UFRGS)
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FAINEs DO TIPO N-ARIL-ANTRANÍLICO
VERLI, H. (UFRGS)
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METABOLISMO DA INDOMETACINA
glicuronidação
desalquilação
hidrólise
hidrólise
glicuronidação
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METABOLISMO DO DICLOFENACO (oxidações)
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METABOLISMO DO IBUPROFENO
OXIDAÇÕES
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CLASSE DOS OXICANS
BIOISOSTERISMO
piroxicam
meloxicam
ACIDEZ ESTABILIZAÇÃO DE BASE CONJUGADA POR
RESSONÂNCIA
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METABOLISMO DO PARACETAMOL A AGENTE
HEPATOTÓXICO
Qual o papel do antídoto N-acetilcisteína?
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(No Transcript)
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LOCALIZAÇÃO E PAPÉIS DIFERENCIADOS DE COX-1 E
COX-2
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VERLI, H. (UFRGS)
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MECANISMO GERAL DE AÇÃO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
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MECANISMO QUÍMICO DE AÇÃO DO ÁCIDO
ACETILSALICÍLICO
COX
COX
Sítio ativo bloqueado interrupção da síntese de
prostaglandinas
INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL
COX
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COMPARAÇÃO ESQUEMÁTICA DOS SÍTIOS ATIVOS DE
COX-1 E COX-2
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COMPARAÇÃO DE SÍTIO ATIVO DE COX-1 E COX-2
A view of the side pocket found at the side of
the COX-2 active site. The COX-2selective
inhibitor SC-558 is shown in blue, bound in the
active site. Protein residues are shown as van
der Waals spheres valine 434 and valine 523 are
shown in pink. In COX-1, both these residues are
isoleucines the additional bulk contributed by
the two extra methyl groups is sufficient to
close down this small alcove so that no side
pocket is found in COX-1.
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COXIBES - INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2