NAFLD Non-Alcoholic Fatty Liver Disease NASH Non-Alcoholic Steato-Hepatitis

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NAFLDNon-Alcoholic Fatty Liver
DiseaseNASHNon-Alcoholic Steato-Hepatitis
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NAFLD
NASH (circa 10)
STEATOSI
CIRROSI (8-25)
HCC
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Aspetti epidemiologici

• In USA 69 delle ipertransaminasemie NAFLD
• NAFLD colpisce fino al 30 della popolazione USA
• Negli obesi 85 NAFLD (18.5 NASH)
• Diabete di tipo 2 75 NAFLD
• Sindrome metabolica 70 NAFLD (di cui 10
  cirrosi)
• Nell88 delle NASH vi è I.R.

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• NAFLD
• Associata a obesità, dislipidemia, diab. tipo 2
• Cause non determinabili 5-15 dei casi
• Iperattività endocannabinoidi che favoriscono
  lipogenesi e limitano rimozione lipidi da fegato
  e tess.adiposo (?)
• Up-regulation geni coinvolti in metabolismo
  lipidico e trasporto a.grassi
• HCV genotipo 3 fattore favorente

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PREVALENZA NAFLD vs ALTRE EPATOPATIE

• NAFLD fino a 33
• ECA HCV 2
• ECA HBV 0.3-0.4
• Emocromatosi 1200-1400
• Ep. autoimmune fino a 17100.000

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Aspetti clinici

• Aumento AST e ALT
• ?GT e FA variabili
• Positività eco e RMN per steatosi (se gt 33)
• Indistinguibile steatosi da NASH eccetto con
  biopsia epatica
• Istologia steatosi, corpi di Mallory,
  degenerazione balloniforme (necrosi)

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Sindrome metabolica

• Obesità
• Ipertensione arteriosa
• Dislipidemia
• Diabete di tipo 2

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Sindrome metabolica

• Fattore di rischio per malattia cardiovascolare
• Si associa a NAFLD
• Riduce la SVR ad IFN in ECA da genotipo 1

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SM e NAFLD

• Identica prevalenza (20 nella popolazione USA)
• Condividono insulino-resistenza

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OBESITA
Aumento della massa adiposa
Aumento ac.grassi liberi nel sangue portale
Steatosi
Aumentata insulino-resistenza
Riduzione adiponectina
Aumento TNFa
Aumento della fibrogenesi
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ADIPONECTINA e NAFLD

• Ridotti livelli nella NASH e ECA da HCV tipo 3
• NAFLD nel topo migliora con ADP ricombinante
• Aumento livelli dopo eradicazione HCV tipo 3
• In generale bassi livelli ADP predittivi di
  steatosi e di scarsa risposta terapeutica nelle
  ECA HCV
• ( Zografos et al, Am J Gastro 2008)

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• T F N alfa
• Alti livelli sierici predittivi di steatosi
• Terapie anti TFN? prevengono la steatoepatite
  alcolica
• In topi con NASH da deficit di leptina gli
  anticorpi anti TFN? aumentano la sensibilità
  allinsulina e diminuiscono NASH
• Nelluomo diminuiscono le transaminasi in NASH
  trattata con pentossifillina 400 mg x 4 per 1
  anno

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NASH e PERMEABILITA INTESTINALE

• Studi nei topi obesi suggeriscono aumentata
  permeabilità intestinale con aumentata
  endotossinemia e livelli di lipopolisaccaridi
  nel sangue portale, che favoriscono il danno
  epatico

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Effetti steatogeni HCV genotipo 3

• Steatosi nella maggioranza delle ECA HCV 3
• Steatosi correla coi livelli di HCV-RNA 3
• Clearance HCV 3 regressione steatosi
• I.R. rara genotipo 3, comune genotipo 1

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NASH trattamento dietetico

• Aumentare assunzione di fibre
• Dieta ipocalorica con 40 lipidi e 40 zuccheri
• Aumentare attività fisica
• Dopo 1 anno miglioramento istologico nel 45-60
  dei casi

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NASH trattamento farmacologico

• Agenti che aumentano la sensibilità allinsulina
  
• Metformina
• PPAR-? agonisti
• Antiossidanti
• Vitamina E
• Anti TFN?
• pentossifillina

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Metformina

• ? transaminasi (studi aperti)
• lt peso corporeo
• MET vs vit.E vs dieta (a 1 anno superiore per
  riduzione delle transaminasi e steatosi in eco)
• ? istologia

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PPAR- ? agonisti o Glitazoni(peroxisome
proliferators activator receptor)

• Troglitazone
• Pioglitazone
• Rosiglitazone
• Riduzione delle transaminasi, della fibrosi e
  severità istologica

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Effetti Glitazoni

• Aumento numero e differenziazione adipociti
• Aumento uptake ac.grassi negli adipociti
• Ridistribuzione grasso da fegato ad adipociti
• Riduzione I.R.
• Aumento adiponectina
• Riduzione trigliceridi e TFN? plasmatici

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Glitazoni effetti collaterali

• Aumento del peso corporeo
• Epatotossicità!
• Ritenzione idrica
• Cardiotossicità (rosiglitazone)

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Pentossifillina

• 400 mg x 4 per anno
• Riduzione transaminasi p0.03
• Nausea e disturbi intestinali 60
• Drop-outs per intolleranza 35

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UDCA e vit. E nella NASH

• Entrambi inefficaci se usati separatamente
• UDCA 12-15 mg/Kg Vit E 400 mg x2 per 2 anni
  consecutivi gt PL/PL e gt UDCA/PL su riduzione ALT
  e AST, con miglioramento significativo
  allistologia
• (Dufour et al, Clin Gastro Hepatol 2006)