An

1
.
Análisis de datos en los ensayosclínicos.El
papel del programadorestadístico
Ferran ChuecosStatistical ProgrammerAlmirall
2
Índice

• Ensayos clínicos. Desarrollo clínico
• Desarrollo clínico
• Ensayos clínicos
• Estadística en los ensayos clínicos
• Programación estadística
• Randomización,
• Programas de análisis y validación de los mismos

3
Desarrollo clínico
4
Desarrollo clínico

• El Desarrollo Clínico es el proceso para
  demostrar la eficacia, seguridad y la eficiencia
  de los nuevos fármacos mediante ensayos clínicos.

5
Objetivos de las distintas fases
6
Ejemplo de un programa de desarrollo clínico

• 28 clinical trials
• 20 Phase I
• Healthy volunteers 351
• 3 Phase II
• Patients 1,034
• 5 Phase III incl. long term safety trials
• Patients 4,097

7
Ensayos clínicos
8
Qué es un ensayo clínico?
Diario Oficial de las Comunidades Europeas
1/5/2001 Toda investigación efectuada en seres
humanos, con el fin de determinar o confirmar los
efectos clínicos, farmacológicos y/o los demás
efectos farmacodiná- micos de uno o varios
medicamentos en investigación y/o de detectar
las reacciones adversas a uno o
varios medicamentos en investigación, y/o de
estudiar la absorción, la distribución, el
metabolismo y la elimina- ción de uno o varios
medicamentos en investigación con el fin de
determinar su inocuidad y/o su eficacia.
9
Definición práctica
Los ensayos clínicos son estudios experimentales
que se llevan a cabo en seres humanos, ya sean
pacientes o voluntarios sanos, con el objetivo de
observar el efecto de una intervención o
tratamiento en el estado de salud de un paciente
o una población
10
Método científico y normativas ICH
ICH Topic E 8 General Considerations for Clinical
Trials
2.2 Scientific approach in design and
analysis Clinical trials should be designed,
conducted and analysed according to sound
scientific principles to achieve their
objectives and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to
ask important questions and answer them with
appropriate studies. The primary objectives of
any study should be clear and explicitly stated.
11
Fases de un ensayo clínico
12
Estadística en los ensayos clínicos
13
Estadística en los ensayos clínicos. Protocolo
Apartados con Implicaciones estadísticas
PROTOCOLO
Apartados puramente estadísticos
14
Estadística en los ensayos clínicos. Protocolo

• APARTADOS CON
• IMPLICACIONES
• ESTADÍSTICAS
• Objetivos
• Características
• Diseño
• Esquema de administración del fármaco
• Tipo de comparación principal (diseño estadístico
• Esquema de las visitas y evaluaciones que se van
  a realizar
• Variables

• APARTADOS PURAMENTE
• ESTADÍSTICOS
• Determinación del tamaño de la muestra
• Poblaciones a tener en cuenta en el análisis
• Métodos / modelos estadísticos

15
Estadística en los ensayos clínicos. Protocolo.
Objetivos

• Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en
  pacientes con una indicación concreta
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis
  múltiples de un tratamiento activo en la misma
  población
• Por tanto, las hipótesis a contrastar son
• Ho Eficacia / Seguridad de activo Placebo
• H1 Eficacia / Seguridad de activo ? Placebo

16
Estadística en los ensayos clínicos. Protocolo.
Variables

• Variable(s) primaria(s) de eficacia
• Variables secundarias de eficacia
• Variables adicionales de eficacia
• Variables de seguridad y tolerabilidad
  (acontecimientos adversos, signos vitales,
  pruebas de laboratorio, ECG, etc.)
• Variables farmacocinéticas
• Variables de calidad de vida
• Variables económicas

17
Estadística en los ensayos clínicos. Preparación
de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente),
se inician otras actividades

• Logística del estudio (Vendors, centros,)
• Randomización
• Statistical Analysis Plan (SAP)
• Statistical Programming Plan (SPP)
• Statistical programs

18
Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Randomización

• Qué es randomizar?
• Randomización
• Wikipedia
• La randomización, es un procedimiento para la
  asignación en los ensayos clínicos, de unidades
  de tratamiento (pacientes) a tratamientos
  alternativos. Consiste en asignar aleatoriamente
  a los participantes en un ensayo a dos o más
  grupos de tratamiento o de control. La
  randomización es una de las formas de evitar los
  sesgos de selección su propósito es posibilitar
  las comparaciones en los grupos de asignación de
  los tratamientos. Su principal ventaja está en
  que permite enmascarar a los pacientes en la
  asignación de tratamiento antes del inicio del
  ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
  quiénes son los pacientes, ni en qué orden
  aparecen, ni qué tratamiento se les asigna.
• Fuente Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de
  Octubre

19
Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Randomización

• Por qué randomizar en un ensayo clínico?
• evitar sesgos ? definición purista
• enmascarar a los pacientes ? definición práctica

20
Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Randomización

• Cómo randomizar?
• Protocolo aprobado (diseño del estudio)
• Número de pacientes
• Tratamientos
• Ratio de la randomización
• Número de pacientes asignados a cada tratamiento
• Tamaño de bloque cada cuantos pacientes se
  repite el ratio de randomización
• Reemplazos?

21
Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Randomización

• Cómo randomizar? ejemplo
• Estudio paralelo, doble ciego
• 18 pacientes
• 2 tratamientos (Activo / Placebo)
• 21
• 12 activos / 6 placebos
• Tamaño de bloque 6 (3 bloques en total)
• Sin reemplazamiento

Paciente Tratamiento Bloque
1 Activo 1
2 Activo 1
3 Placebo 1
4 Placebo 1
5 Activo 1
6 Activo 1
7 Placebo 2
8 Activo 2
9 Activo 2
10 Activo 2
11 Activo 2
12 Placebo 2
13 Activo 3
14 Activo 3
15 Placebo 3
16 Activo 3
17 Activo 3
18 Placebo 3
22
Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Randomización

• Cómo randomizar?
• Generación de la asignación aleatoria.
• Mediante algún sistema informático (SAS) o
  manualmente (tablas). En estudios doble ciego,
  ningún miembro del equipo que realiza el ensayo
  clínico debe conocer la asignación aleatoria.
• Fabricación, etiquetación y envío de la
  medicación a los investigadores por alguien
  externo al equipo.

23
Programación en los ensayos clínicos.
Randomización

• A tener en cuenta!!!
• Durante la fase experimental
• Aperturas individuales del ciego (SAEs)
• Análisis intermedios que requieran el
  conocimiento de los tratamientos (Interim
  analyses)
• Deben ser realizadas por alguien externo al
  equipo que realiza el ensayo clínico.
• Tras la fase experimental
• El ciego se mantiene siempre que
• la base de datos siga abierta (queries
  pendientes)
• Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la
  apertura del ciego y al consiguiente análisis del
  estudio
• En este punto, todo el equipo del ensayo clínico
  conoce, o puede conocer, que ha tomado cada
  paciente del ensayo

24
Estadística en los ensayos clínicos. Fase
experimental.

• Monitorización del estudio
• Entrada de datos
• Statistical Analysis Plan (SAP)
• Statistical programs
• Test Runs
• Identificación de los data erróneos y faltantes
  (missing) data y corrección de los mismos

25
Estadística en los ensayos clínicos. Fase
experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8 General Considerations for Clinical
Trials
3.2.4 Analysis The study protocol should have a
specified analysis plan that is appropriate for
the objectives and design of the study, taking
into account the method of subject allocation,
the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical
approaches to common problems including early
study withdrawal and protocol violations. A
description of the statistical methods to be
employed, including timing of any planned interim
analysis(es) should be included in the protocol
(see ICH E3, ICH E6 and ICH E9)
26
Estadística en los ensayos clínicos. Fase
experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).

• Características de un SAP
• Se empieza a elaborar una vez aprobado el
  protocolo
• Se debe aprobar antes de abrir el código de
  randomización
• Descripción detallada de los modelos y/o métodos
  descritos en el protocolo
• Especificación de las asunciones de los modelos
  y/o métodos estadísticos
• Formato de las tablas, gráficos y listados
• Tiene que ser un manual para la programación
  del análisis
• Cualquier cambio a posteriori del SAP deberá
  ser documentado y justificado de cara a las
  Autoridades

27
Estadística en los ensayos clínicos. Fase
experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).

• Contenidos de un SAP
• Objetivos y diseño (estadístico) del EC
• Poblaciones de análisis
• Definición (estadística) de las variables, tipos
  de variables y orden de relevancia clínica
• Justificación del tamaño de la muestra
• Análisis estadísticos
• Interim analyses
• Tratamiento e imputación de los valores missing

28
Estadística en los ensayos clínicos. SAP.
Variables

• Ejemplo de definición clínica (protocolo)
• Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial
  sistólica (TAS) de los pacientes
• Ejemplo de definición estadística (SAP)
• Cambio en porcentaje en la tensión arterial
  sistólica (TAS) a los 3 meses con respecto al
  valor basal pre-tratamiento

29
Estadística en los ensayos clínicos. SAP.
Variables

• Variable(s) primaria(s) de eficacia
• Variables secundarias de eficacia
• Variables adicionales de eficacia
• Variables de seguridad y tolerabilidad
  (acontecimientos adversos, signos vitales,
  pruebas de laboratorio, ECG, etc.)
• Variables farmacocinéticas
• Variables de calidad de vida
• Variables económicas
• Las del protocolo!

30
Estadística en los ensayos clínicos. SAP.
Variables Principales

• Normalmente, una sola variable (de eficacia)
• Tiene que ser la variable que proporcione la
  evidencia más fuerte en relación con el objetivo
  principal del EC
• Su elección se debe justificar en el protocolo
• El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en
  función de la variable principal
• Las variables secundarias (de eficacia) pueden
  ser
• Variables de soporte para el objetivo principal
  del estudio
• Variables que se refieren a objetivos secundarios
• El papel de las variables secundarias en la
  interpretación de los resultados del EC debe ser
  claramente predefinido en el protocolo. Su número
  debe ser limitado.

31
Estadística en los ensayos clínicos. SAP.
Variables de seguridad

• Particularmente relevantes en la Fase I
  (determinación de la DMT) y Fase III del
  desarrollo (seguridad a largo plazo)
• Datos de seguridad comúnmente recogidos
• Parámetros de laboratorio (bioquímicos y
  hematológicos)
• Signos vitales
• Acontecimientos adversos
• Acontecimientos adversos muy importante
  especificar claramente los procedimientos de
  registro y comunicación y la codificación
  (diccionario) utilizada

32
Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Otras
variables de un EC

• Variables de Farmacocinética
• AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2.
• Fase I absorción, semivida y MDT
• Variables de calidad de vida y farmacoeconomía
• Fases III-IV del desarrollo
• Pueden ser variables de soporte para el registro

33
Estadística en los ensayos clínicos. SAP.
Análisis descriptivo

• El SAP debe incluir una descripción detallada de
  cómo se van a resumir las variables analizadas
• Las medidas que se utilizan para el resumen
  dependen del tipo de variable
• Vars. continuas, distribución aprox. normal
  media (DE)
• Vars. continuas, distr. no normal mediana,
  rangos intercuartil, min.,max.
• Vars categóricas frecuencias y porcentajes
• Tiempos (ej. supervivencia) mediana,
  percentiles
• Número de eventos media o mediana, dependiendo
  de la distribución
• Especificación de las tablas descriptivas que
  deberán ser programadas (por grupos, subgrupos,
  etc.)
• Cualquier variable es analizada descriptivamente

34
Estadística en los ensayos clínicos. SAP.
Análisis inferencial en el SAP

• Descripción de las técnicas estadísticas para la
  comparación principal, las secundarias y las que
  se refieren a subgrupos especiales
• Estadística univariante (t de Student, Ji
  Cuadrado, pruebas no paramétricas, etc.)
• Estadística multivariante justificación y
  especificación de los modelos empleados (tipo,
  características y variables)
• Indicación explícita de los niveles de
  significación empleados para cada prueba
  (estrategias de ajuste o control del a
  requeridas)
• Generalmente solo para variables de eficacia
• y obteniendo una p

35
Estadística en los ensayos clínicos. SAP.
Análisis inferencial en el SAP

• El valor de un p-valor
• Es un índice de la EVIDENCIA del resultado
  observado, de cuánto es FIABLE el resultado
  comparado con su variabilidad
• No nos da ninguna información acerca de la
  RELEVANCIA CLÍNICA del resultado (efecto)
  observado
• Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de
  la H0) porque la p es suficientemente
  pequeña, la decisión se basa en un CRITERIO
  CLÍNICO la tasa de resultados falsos positivos
  que estamos dispuestos a aceptar

36
Estadística en los ensayos clínicos. SAP.
Valores faltantes

• Qué hacer con datos faltantes?
• Para missing aislados a lo largo de un
  seguimiento Valores promedios
• Interpolación linear
• Modelos mixtos para medidas repetidas
• Para datos censurados debido a abandonos
• Utilizar únicamente los valores disponibles
• Last Observation Carried Forward (LOCF)
• Baseline Observation carried Forward (BOCF)
• Estimar los valores (media, mediana, tendencia)
• Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud
  (Mixed Models for Repeated Measures, MMRM)

37
Estadística en los ensayos clínicos. SAP.
Valores faltantes Qué dice la normativa?

• ICH E9 (5.3)
• La presencia de missings es una fuente potencial
  de sesgos
• No existe un único método para solucionar el
  problema
• Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos
  con diferentes métodos) es recomendable
• EMEA Points to Consider on missing data in
  confirmatory trials
• (last draft document, March 2009)
• Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF
  son aceptables si se puede justificar que el
  efecto estimado del tratamiento no resulta
  sesgado a favor del Promotor
• Los métodos de imputación multiple o máxima
  verosimilitud pueden ser usados bajo la misma
  condición y cuando la cantidad de datos missing
  no es importante
• Se recomienda en todo caso una estrategia
  predefinida de sensitivity analyses

38
Programación Estadística. Programas de análisis
39
Programas de análisis estadísticos En qué
consisten los programas de análisis estadísticos?

• La traducción del SAP / Protocolo, a un
  lenguaje de programación estadística (SAS,
  SPSS,) para la generación de los resultados
  requeridos en un ensayo clínico.
• Tablas
• Gráficos
• Listados
• Bases de datos de análisis

40
Programas de análisis estadísticos Creación de
los programas de análisis estadísticos

• Necesarios todas y cada una de las siguientes
  herramientas
• Protocolo / SAP
• CRF / CRF anotado
• Base de datos
• Lista de aleatorización
• Café

41
Programas de análisis estadísticos Creación de
los programas de análisis estadísticos

• El clínico dice en el protocolo Trough forced
  expiratory volume in one second (FEV1)
• El estadístico escribe en el SAP the average of
  the corresponding 23h and 24h values. If one
  time-point is missing then the remaining one will
  be the value.
• El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

42
Programas de análisis estadísticos Creación de
los programas de análisis estadísticos

• La base de datos original tiene un formato de
  este tipo

43
Programas de análisis estadísticos Creación de
los programas de análisis estadísticos

• Y con todo esta información análoga el
  programador ya puede empezar a (llorar)
  programar y generar la siguiente tabla
• suerte del café

44
Programas de análisis estadísticos Creación de
los programas de análisis estadísticos
Drug name Protocol code X/xxxxx/YY ______________
__________________________________________________
________________________________________________ T
able 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of
treatment (LOCF). Descriptive
statistics. Intention-to-treat
population. ______________________________________
________________________________
Active Placebo Visit
Statistic (N616)
(N210) __________________________________________
____________________________ Baseline n
616 210
Mean (SD) 1.410 ( 0.513) 1.388
( 0.511) SE 0.021
0.035 95 C.I.
( 1.370, 1.451) ( 1.318, 1.457)
Median 1.343
1.345 (Min, Max) ( 0.475,
3.260) ( 0.350, 2.825) Day 2 n
605 209
Mean (SD) 1.488 ( 0.536) 1.413
( 0.534) SE 0.022
0.037 95 C.I.
( 1.445, 1.531) ( 1.341, 1.486)
Median 1.430
1.295 (Min, Max) ( 0.465,
3.625) ( 0.315, 3.240) Week 1 n
610 209
Mean (SD) 1.444 ( 0.519) 1.388
( 0.529) SE 0.021
0.037 95 C.I.
( 1.403, 1.486) ( 1.316, 1.460)
Median 1.418
1.300 (Min, Max) ( 0.530,
3.395) ( 0.300, 3.105) Week 4 n
616 209
Mean (SD) 1.434 ( 0.517) 1.378
( 0.522) SE 0.021
0.036 95 C.I.
( 1.393, 1.475) ( 1.307, 1.449)
Median 1.398
1.320 (Min, Max) ( 0.405,
3.455) ( 0.300, 3.050) Source
g\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1
.sas (ddmmmyy) ___________________________________
__________________________________________________
___________________________ MEDICAL
DIVISION/STATISTICS

ALMIRALL
45
Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis

• SAS es el software más aceptado por las
  agencias reguladoras
• Cualquier proceso que realice un programa de
  análisis debe estar documentado en el mismo
  programa (y en inglés)
• Debe contener un encabezamiento que indique el
  nombre del programa, el autor, que hace el código
  escrito, cualquier input al que ataque y
  cualquier output que genere (otras entradas son
  opcionales)
• Para identificar bases de datos o variables
  importantes utilizar nombres autoexplicativos
• Los programas deben estar agrupados por tipo de
  output
• Un programa debe ser trazable (tiene que poder
  ser leído) y ejecutado completamente.

46
Programas de análisis estadísticos Creación de
los programas de análisis estadísticos

• El clínico dice en el protocolo Trough forced
  expiratory volume in one second (FEV1)
• El estadístico escribe en el SAP the average of
  the corresponding 23h and 24h values. If one
  time-point is missing then the remaining one will
  be the value.
• El CRF (anotado, aparece algo tal que así)

47
Programas de análisis estadísticos Creación de
los programas de análisis estadísticos

• El clínico dice en el protocolo Trough forced
  expiratory volume in one second (FEV1)
• El estadístico escribe en el SAP the average of
  the corresponding 23h and 24h values. If one
  time-point is missing then the remaining one will
  be the value.
• El CRF, la base de datos
• El programador estadístico dice
• proc means dataspiros
• var traf
• where timing in (23,24)
• by trd1
• Run

48
Programas de análisis estadísticos Validación de
los programas de análisis

• Los programadores, hacemos bien nuestro trabajo?
• Un error ortográfico es mucho más que un error
  ortográfico.
• Muchas fuentes de entrada con información
  análoga, y variantes a tener en cuenta
• Diferencias de pensamiento a la hora de crear
  variables
• Dedos y miradas en caso de malos resultados
• El SAP no siempre es un mundo perfecto
• Muchas posibles fuentes de error

49
Programas de análisis estadísticos Validación de
los programas de análisis

• Los resultados de un ensayo clínico son críticos,
  minimizar los errores ? validar los programas
  informáticos
• Validación, NO verificación
• PhUSE define validación de la siguiente manera
• is an act, process or instance of determining
  the degree of groundedness or justifiability
  being at once relevant and meaningful
• La verificación asegura la verdad.

50
Programas de análisis estadísticos Objetivos de
la validación

• Sintaxis de los programas hacen lo que se supone
  que hacen
• Manipulación de los datos variables bien
  derivadas
• Resultados sin errores

51
Programas de análisis estadísticos Como validar

• Riesgo controlado
• Programas / macros estándar.
• Revisiones on-line.
• Revisiones externas
• Código defensivo.
• Y si no, pues siempre queda una versión 2

52
Programas de análisis estadísticos Como validar

• Tipos de validación
• Doble programación un segundo programador genera
  la tabla de manera independiente y se comparan
  los resultados. Se utiliza para las variables
  clave o para las tablas específicas de un
  estudio.
• Trazabilidad un segundo programador revisa el
  código garantizando que el programa hace lo que
  dice el encabezamiento. Se utiliza para las
  tablas estándar.
• Pseudo-validación se comprueba que se hayan
  escogido los mismos casos para un output.
  Utilizado principalmente para listados.

53
Programas de análisis estadísticos Cuando validar

• Una sola vez al principio implica una gran
  confianza al final del estudio
• Antes de cada output el método más eficiente y
  caro
• vale aplicar un programa ya validado contra un
  conjunto de datos, a un conjunto de datos nuevo?
• Una sola vez al final del estudio garantizando
  la calidad del estudio (informe final)
• qué pasa con todos los datos intermedios?

54
Estadística en los ensayos clínicos. Cierre de
la base de datos

• Entrados todos los datos y corregidos los errores
• Realización del Blind Data Review Meeting
  (BDRM) para asignar los sujetos a la Poblaciones
  de Análisis (Analysis Populations)
• Safety (Seguridad)
• Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar,
  ITT)
• Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)
• Apertura del ciego
• Programación Ejecución y validación de los
  programas de análisis
• Estadística Revisión y aprobación de los
  resultados preliminares y definitivos
• Estadística Elaboración, revisión y aprobación
  del informe estadístico

55
Informe estadístico

• Descripción de los resultados de los análisis
  estadísticos
• Apartados
• Resumen
• Introducción
• Metodología estadística utilizada
• Poblaciones del estudio
• Resultados
• Conclusiones
• Referencias
• Tablas, análisis estadísticos y gráficos
• La interpretación de los resultados por parte de
  Estadística es estadística, nunca clínica

56
Preguntas?