Angiomax (bivalirudin) in ST Elevation MI

1
Viareggio 7-8 ottobre 2011
La Complessità Clinica in Cardiologia ovvero
curare il paziente e non la malattia Accorgimenti
nellutilizzo dei farmaci cardiovascolari nel
paziente affetto da Insufficienza Renale
Cronica Leoncini M, Giovannini T, Pestelli F,
Tropeano F UO Cardiologia. Ospedale di
Prato
2
Definizione e Classificazione della Malattia
Renale Cronica
Danno renale con o senza riduzione del filtrato
glomerulare
Alterazione strutturale o funzionale che persiste
per almeno 3 mesi, dimostrato dalla biopsia
ovvero, più comunemente, dalla persistente
albuminuria e / o riduzione della funzione di
filtrazione
Prevalenza 10-15 popolazione adulta
Riduzione eGFR/anno - 0,75 ml/min/m2
Stadio Definizione GFR ml/min/1.73 m2
I Danno renale con GFR normale/aumentato gt 90
II Danno renale con lieve riduzione GFR 60 - 89
III Moderata riduzione GFR 30 - 59
IV Severa riduzione GFR 15 - 29
V ESRD richiedente dialisi lt 15 o dialisi
3
Accorgimenti nellutilizzo dei farmaci
cardiovascolari nel paziente affetto da
Insufficienza Renale Cronica
CARDIOPATIA ISCHEMICA SCOMPENSO
CARDIACO FIBRILLAZIONE ATRIALE
4
Rate of CV events with progressively ? GFR
Kaiser Permanente Renal Registry N 1,120,295
Go AS et al. N Engl J Med. 20043511296-305
5
Microalbuminuria ed Eventi CV Studio HOPE
Albumina/creatinina quartili




Rischio Relativo


P lt0.001 vs il primo quartile (RR 1) dopo
aggiustamento per età, sesso, PAS, PAD,
circonferenza addome/anche, diabete e trattamento
Gerstein et al JAMA 2001 286 421-426
6
Cardiac events, diabetes and renal function
Heart Protection Study, placebo group
50
45
38
Percentage with Cardiac events FU 2 years
24
25
0
Normal
Abnormal
Abnormal
Diabete
Renal function
NO Diabete
Lancet 2002 3607-22 Lancet 2003 361
2005-2016.
7

European guidelines on cardiovascular disease
prevention
in clinical pratice
Fourth Join Task
Force European Society of Cardiology and other
societies on cardiovascular disease prevention
in clinical practice
ESC EACPR EASD IDF EUSI ISBM ESH
WONCA Europe EHN EAS Renal impairment as a
risk factor in cardiovascular disease Risk of CVD
rises progressively from microalbuminuria with
preserved GFR to end stage renal disease, when it
is 20-30x that of general population.. .
PARTICULARY vigorous risk factor control needed

European Heart Journal 2007 28 2375-2414
8
(No Transcript)
9
SHARP Eligibility

• History of chronic kidney disease
• not on dialysis elevated creatinine on 2
  occasions
• Men 1.7 mg/dL (150 µmol/L)
• Women 1.5 mg/dL (130 µmol/L)
• on dialysis haemodialysis or peritoneal dialysis
• Age 40 years
• No history of myocardial infarction or coronary
  revascularisation
• Uncertainty LDL-lowering treatment not
  definitely indicated or contraindicated

10
SHARP Major Atherosclerotic Events
25
20
Risk ratio 0.83 (0.74-0.94)
Logrank 2P0.0021
Placebo
15
Simv/Eze
Proportion suffering event ()
10
5
0
0
1
2
3
4
5
Years of follow-up
11
(No Transcript)
12
Caroline S. Fox,
Circulation. 2010121357-365
13
Caroline S. Fox,
Circulation. 2010121357-365
14
Recommendations of antithrombotic drug use in
Chronic Kidney Disease
15
Prevalence of Moderate/Severe CKD and Normal
Renal Function/Mild CKD in Patients With HPPR
Dominick J. Angiolillo
(J Am Coll Cardiol 201055113946)
16
Long-term outcome according to Renal Funcion and
Platelet Responsiveness to Clopidogrel
33.3
MACE
12.3
CKD R
CKD NR
Olivier Morel,
J. Am. Coll. Cardiol. 201157399-408
17
CKD e metabolismo del clopidogrel
CKD
18
Efficacy of new oral P2Y12
Antagonists in Acute Coronary Syndromes in
Relation to Renal Function
Gilles Montalescot,
Circulation 2010, 1221049-1052
19
Efficacy of new oral P2Y12
Antagonists in Acute Coronary Syndromes in
Relation to Renal Function
Gilles Montalescot,
Circulation 2010, 1221049-1052
20
(No Transcript)
21
Death according to Transient and Persistent
dysfunction after contrast induced acute kidney
injury
2003-2008 Pts 1490 CrCl lt 60 ml/min/m2
Persistent CI-AKI 19 FU 5 yrs.
Transient CI-AKI OR 1.3 (1-1.7)
Persistent CI-AKI OR 2.3 (1.4-4.1)
Toso A, Am J Cardiol 2010 105 288-292
Maioli M, J Am Coll Cardiol 2008 52599-604
Maioli M, J Cardiovasc Med 2010 Jun11(6)444-9
22
(No Transcript)
23
(No Transcript)
24
Pts 304, stable CAD, CrCl lt
60ml/min/m2 randomization 2-day before elective
coronary angiography
Toso A, Am J Cardiol 2010 105 288-292
25
2-year Mortality in CKD Patients After MI, PCI,
and CABG
Fadi G. Hage,
J. Am. Coll. Cardiol. 2009532129-2140
26
Olivier Morel,
J. Am. Coll. Cardiol. 2011 57399-408
Outcome according to Renal Funcion (eGRF
ml/min/1.73m2) STENT
THROMBOSIS
14.3
8.7
3.6
3.6 5
60 - 90
30 - 59
eGFR gt 90
lt 30
27
Accorgimenti nellutilizzo dei farmaci
cardiovascolari nel paziente affetto da
Insufficienza Renale Cronica
CARDIOPATIA ISCHEMICA SCOMPENSO
CARDIACO FIBRILLAZIONE ATRIALE
28
Anand I, Circulation 2009 120 1577-1584.
(Secondary analysis Val-HeFT)
No CKD P-
CKD P
No CKD P-
CKD P
CKD 58 Proteinuria 8.
29
EFFETTI a lungo termine attivazione RAAS
Ictus
Aterosclerosi Instabilità placca Vasocostrizione I
pertrofia Vascolare Disfunzione Endoteliale
Ipertensione
A II AT1
Ipertrofia VS Fibrosi Rimodellamento Apoptosi
Insuff. Cardiaca IMA FA
MORTE
GFR Proteinuria Rilascio Aldosterone Sclerosi
Glomerulare
Insuff. Renale

Ruolo chiave dellAngiotensina II e
dellaldosterone
30
Sistema renina angiotensina andosterone e siti di
blocco
31
Ratio of means for change in proteinuria by 49
(6181) randomized studies
Randomized therapy over 1-4
mo over 5-12 mo
ARB vs Placebo 0.57 0.66
ARB vs ACE 0.99
1.08
ACE ARB gt ACE 0.78 0.82
ACE ARB gt ARB 0.76 0.75
Ann Intern Med 2008 148 30-48
32
CHARM-Added Primary outcomeCV death or CHF
hospitalisation

50
538 (42.3)
Placebo
40
483 (37.9)
30
Candesartan
20
10
HR 0.85 (95 CI 0.75-0.96), p0.011Adjusted HR
0.85, p0.010
0
0
1
2
3
years
3.5
Number at risk Candesartan 1276 1176 1063 948 457
Placebo 1272 1136 1013 906 422
33
Combination inhibition of the reninangiotensin
system
Congestive heart failure
The European guidelines recommend that an ARB is
indicated in CHF with ejection fraction lt 40 if
there are CHF symptoms on optimal
standard-of-care therapy with ACE inhibitors
(class of recommendation 1, level of evidence
A). The United States guidelines are slightly
different, and in the most recent 2009 update,
recommendations suggest that an ARB added to an
ACE inhibitor may be considered in symptomatic
CHF but should not be used with other aldosterone
antagonists (class II recommendation, level of
evidence B).
34
Anand I, Circulation 2009 120 1577-1584.
(Secondary analysis Val-HeFT)
Trattamento per 1 anno con valsartan per ridurre
1 evento NNT 35 CKD vs 100 no CKD (morte, Osp
HF, Uso inotropi e/o vasodilatori per 4 hr
senza ricovero).
eGFR gt 60ml/min
SAFETY CKD vs noCKD Discontinuation
Therapy 12.6 vs 9.2 plt 0.0001 Hyperkaliemia 8.5
vs 4.5 plt 0.001
eGFR lt 60ml/min
35
Cice G, J. Am. Coll. Cardiol. 2010561701-1708
36
Doppio blocco del sistema RAA con Acei e/o
sartani e/o Inibitori della renina nella
malattia renale cronica

• Iniziare con basse dosi
• Monitorare (1 sett, 4 sett, 3 mesi, ogni 6 mesi)
  creatinina, GFR e potassio, soprattutto negli
  anziani.
• Creatinina 3-3.5 mg/dl e/o potassiemia 5,5
  dimezzare la dose
• Creatinina gt 3.5 mg/dl e/o potassiemia gt 6 stop
  trattamento.
• Non associare a diuretici risparmiatori di
  potassio.
• Eco arterie renali per escludere stenosi
  significative

37
CKD e Scompenso
eGFR ml/min/m2
Farmaco gt 50 10-50 lt 10
ARB 100 100 100
Nitrati 100 100 100
Alfa-bloccanti 100 100 100
ACEi 100 75-50 50-25
Inibitori renina 100 100 50
Beta B idrofilici 100 75-50 50-25
Beta B lipofilici 100 100 100
Ivabradina 100 100 100
Diuretci tiazidici 100 50-25 NO
Risparmiatori k 100 50-25 NO
Diuretici Ansa 100 100 100
38
Mean change in the serum creatinine level over
the course of the 72-hour study-treatment period
N Engl J Med 2011364797-805.
G. Michael Felker,
39
Accorgimenti nellutilizzo dei farmaci
cardiovascolari nel paziente affetto da
Insufficienza Renale Cronica
CARDIOPATIA ISCHEMICA SCOMPENSO
CARDIACO FIBRILLAZIONE ATRIALE
40
13
4.7
4.6
4.3
4.3
2.6
2.6
2.1
1.5
1.3
1.6
1
60-89
30-59
eGFR gt 90
15-30
Cumulative incidence of atrial fibrillation by
categories of estimated cystatin Cbased
glomerular filtration rate (90, 60 to 89, 60 mL
min1 1.73 m2)
Hazard ratios of atrial fibrillation according to
urinary albumin-to-creatinine ratio (ACR) mg/g
and estimated eGFR
Alvaro Alonso,
(Circulation. 20111232946-2953.)
gt 300 mg/g
30-299
ARC lt 30
41
Risk of STROKE
Warfarin dosage (mg/die)
Risk of BLEEDING
4.7
HAS-BLED score
4.8
4.3
H Ipertensione arteriosa
A Alterata funzione renale (Cr gt 2.27 mg/dl o
dialisi o trapianto) Alterata Funzione epatica
3.9
S Stroke
1.4
B Sanguinamento
1.2
1
L Labile controllo INRs
eGFR ml/min/m2
lt 35
E Età avanzata gt 65 ani
gt60
45-60
D Farmaci o alcool
eGFR ml/min/m2
lt 35
gt60
Ricarda Marinigh,
(J Am Coll Cardiol 201157133948)
45-60
lt 15
42
Novel Oral Agents
Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban (DU-176b) Betrixaban (PRT054021)
Target IIa (thrombin) Xa Xa Xa Xa
Hrs to Cmax 2 1-3 2-4 1-2 NR
CYP Metabolism None 15 32 NR None
Half-Life 12-14h 8-15h 9-13h 8-10h 19-20h
Renal Elimination 80 40 33 35 lt5
Ruff CR and Giugliano RP. Hot Topics in
Cardiology 201047-14 Ericksson BI et al. Clin
Pharmacokinet 2009 48 1-22 Ruff CR et al. Am
Heart J 2010 160635-41
43
Antiaritmici
eGFR ml/min/m2
Farmaco gt 50 10-50 lt 10
Chinidina 100 100 75
Lidocaina 100 100 100
Propafenone 100 100 100
Flecainide 100 50 50
Procainamide 100 100 100
Mexiletina 100 100 75
Sotalolo 100 50 25
Amiodarone 100 100 100
Dronedarone 100 100 NO
Disopriramide 100 100 75
Bretilio 100 100 75
44
Drugs in CKD dosage adjustment according to eGFR
Drugs for rate control in AF
LG ESC 2010
45
Conclusioni

• La prevalenza della CKD è in continuo aumento
• Determinante prognostico in ogni settore della
  cardiologia
• Aumenta il rischio trombotico, tromboembolico ed
  emorragico.
• Potenzia gli effetti collaterali del mdc e dei
  farmaci escreti attivi dal rene.

46
(No Transcript)
47
(No Transcript)
48
(No Transcript)
49
Diagnostica definizione di malattia renale
cronica
Alterazione strutturale o funzionale che persiste
per almeno 3 mesi, dimostrato dalla biopsia
ovvero, più comunemente, come persistente
albuminuria e / o riduzione della funzione di
filtrazione (AHA Science Advisory, 2006).
Creatinimenia lt 1.3 mg /dL nel maschio adulto e
lt 1.02 mg/dL nella donna adulta
Microalbuminuria 30 - 300 mg/24 ore (30 - 300
mg/g creatinina in campione di urina) Macroalbumin
uria oltre 300 mg/24 ore (oltre 300 mg/g
creatinina in campione di urina) Velocità di
filtrazione Glomerulare con formula Modification
Diet and Renal Disease 2
Cistatina C. Cisteina-proteasi rilasciata in
circolo in modo costante da tutti i tessuti,
liberamente filtrata dai glomeruli e
metabolizzata dal tubulo prossimale. Livelli
circolanti indipenti da età, sesso e massa
muscolare ma modificati da fumo, infiammazione
(PCR), terapia steroidea e AR . Rispetto alla
creatininemia, il suo dasaggio serico approssima
la stima del GFR in maniera migliore (7 - 9) ed
ha migliore valore predittivo di comparsa di HF
in pazienti anziani (10) (AHA Science Advisory
2006). Capacità prognostica di eventi CVD nella
CAD nota ancora prima della comparsa di
albuminuria e della caduta del GRF (Ix JH.
Circulation. 2006)
50
Prevalence of ESRD has been rising steadily
11 degli adulti in USA con qualche grado di
danno renale cronico Ritz E, Bakris G. World
Kidney Day hypertension and chronic kidney
disease. Lancet 2009
Crescita nel tempo dei pazienti con ESRD, secondo
registro Americano 2007
USRDS ADR, 2007
51
Progressione e stadi della malattia renale cronica
Stadio Definizione GFR ml/min/1.73 m2
I Danno renale con GFR normale/aumentato gt 90
II Danno renale con lieve riduzione GFR 60 - 89
III Moderata riduzione GFR 30 - 59
IV Severa riduzione GFR 15 - 29
V ESRD richiedente dialisi lt 15 o dialisi
52
Definizione e Classificazione della Malattia
renale Cronica
Danno renale con o senza riduzione del filtrato
glomerulare
Prevalenza 10-15 popolazione adulta eGFR -
0,75 ml/min/anno
53
Definizione e Classificazione della Malattia
Renale Cronica
Danno renale con o senza riduzione del filtrato
glomerulare
Alterazione strutturale o funzionale che persiste
per almeno 3 mesi, dimostrato dalla biopsia
ovvero, più comunemente, dalla persistente
albuminuria e / o riduzione della funzione di
filtrazione
Prevalenza 10-15 popolazione adulta
Riduzione eGFR/anno - 0,75 ml/min/m2
Stadio Definizione GFR ml/min/1.73 m2
I Danno renale con GFR normale/aumentato gt 90
II Danno renale con lieve riduzione GFR 60 - 89
III Moderata riduzione GFR 30 - 59
IV Severa riduzione GFR 15 - 29
V ESRD richiedente dialisi lt 15 o dialisi
54
Definizione e Classificazione della Malattia
renale Cronica
Danno renale con o senza riduzione del filtrato
glomerulare
Prevalenza 10-15 popolazione adulta eGFR -
0,75 ml/min/anno
55
Prevalenza CKD in Ipertensione e Scompenso
Ipertensione
Scompenso
65
80-90
30-50
CKD 15
56
20-30
57
CKD e Scompenso
eGFR ml/min/m2
Farmaco gt 50 10-50 lt 10
ARB 100 100 100
Calcio Antag. 100 100 100
Alfa-bloccanti 100 100 100
ACEi 100 75-50 50-25
Inibitori renina 100 100 50
Beta B idrofilici 100 75-50 50-25
Beta B lipofilici 100 100 100
Ivabradina 100 100 100
Diuretci tiazidici 100 50-25 NO
Risparmiatori k 100 50-25 NO
Diuretici Ansa 100 100 100
58
CHARM-Added Primary outcomeCV death or CHF
hospitalisation

50
538 (42.3)
Placebo
40
483 (37.9)
30
Candesartan
20
10
HR 0.85 (95 CI 0.75-0.96), p0.011Adjusted HR
0.85, p0.010
0
0
1
2
3
years
3.5
Number at risk Candesartan 1276 1176 1063 948 457
Placebo 1272 1136 1013 906 422
59
Combination inhibition of the reninangiotensin
system
Congestive heart failure
The European guidelines recommend that an ARB is
indicated in CHF with ejection fraction lt 40 if
there are CHF symptoms on optimal
standard-of-care therapy with ACE inhibitors
(class of recommendation 1, level of evidence
A). The United States guidelines are slightly
different, and in the most recent 2009 update,
recommendations suggest that an ARB added to an
ACE inhibitor may be considered in symptomatic
CHF but should not be used with other aldosterone
antagonists (class II recommendation, level of
evidence B).
60
Anand I, Circulation 2009 120 1577-1584.
(Secondary analysis Val-HeFT)
No CKD P-
CKD P
No CKD P-
CKD P
CKD 58 Proteinuria 8.
61
European Society of Hypertension Uptade on
Hypertension Management 2001 12 7-9
Hypertension in Chronic Renal Failure
Pharmacological treatment
Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE)
Angiotensin II receptor blockers (ARB)
Renin Inhibitors (RI)
COMBINATION THERAPY
Diuretics
ACE, ARB or RI Diuretics
ACE, ARB or RI Calcium-Antagonist
Calcium Antagonists
ACE or ARB RI
Beta blockers
Beta Blockers Diuretics
Antihypertensive statin antiplatelet
Alpha Blockers
62
(No Transcript)
63
(No Transcript)
64
SHARP Major Atherosclerotic Events
25
20
Risk ratio 0.83 (0.74-0.94)
Logrank 2P0.0021
Placebo
15
Simv/Eze
Proportion suffering event ()
10
5
0
0
1
2
3
4
5
Years of follow-up
65
SHARP Major Atherosclerotic Eventsby renal
status

Risk ratio 95 CI
Placebo
Simv/Eze
(n4620)
(n4650)
Non-dialysis (n6247)
296
(9.5)
373
(11.9)
Dialysis (n3023)
230
(15.0)
246
(16.5)
16.6 SE 5.4
Major Atherosclerotic Event
526
(11.3)
619
(13.4)
reduction
(p0.0021)
1.0
1.2
1.4
0.8
0.6
Simv/Eze better
Placebo better
No significant heterogeneity between non-dialysis
and dialysis patients (p0.25)
66
Le statine prevengono la CIN ?
67
Contrast-Induced Nephropathy (CIN)

• New onset or exacerbation of renal dysfunction
  after contrast administration without other
  identifiable causes
• increase by gt25orabsolute ? of gt0.5 mg/dL

Definition
from baseline serum creatinine
68
Post-procedure increase in serum creatinine
predicts 1-year mortality
Cut-off for CIN
Gruberg et al. J Am Coll Cardiol 2000361542-48
69

Patti G, Am J Cardiol 2008
70
Reji Pappy, in press
Not Randomized Studies
Randomized Studies
71
247 Pts con CrCl lt 60ml/min before coronary
angiography
Randomization short-term 2-day before Cath
Lab
Jo S., Am Heart J 2008
72
(No Transcript)
73
Pts 304, stable CAD, CrCl lt
60ml/min/m2 randomization 2-day before elective
coronary angiography
74
PRevention of contrast-induced nephropathy with
short-term high-dose ATOrvastatin in patients
with chronic kidney disease. A randomized
(PRATO) trial.
Pts 304, randomization 2-day before elective
coronary angiography
IM periprocedurale
P NS
P NS
P lt 0.05
ATORVA 80mg
PLACEBO
Toso A., Am J Cardiol, in press
75
Le statine prevengono la CIN ? NO, in
short-term somministrazione di una statina
lipofilica
76
Pts 228 indipendentemente dalla CrCl,
randomizzazione 7 giorni prima di PCI
Xinwey S, Am J Cardiol 2009
77
Effect of short-termHigh dose statin on
contrast-induced nephropathy after PCI in Acute
Coronary Syndrome Randomized studies
Comparison of Usefulness of Simvastatin 20 mg
Versus 80 mg in Preventing Contrast-Induced
Nephropathy in Patients With Acute Coronary
Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary
Intervention
Am J Cardiol 2009104519 524
Jia Xinwei,
Short-Term, High-Dose Atorvastatin Pretreatment
to Prevent Contrast-Induced Nephropathy in
Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing
Percutaneous Coronary Intervention (from the
ARMYDA-CIN Atorvastatin for Reduction of
MYocardial Damage during AngioplastyContrast-Indu
ced Nephropathy Trial
(Am J Cardiol 2011, in press )
Giuseppe Patti,
78
PRevention of contrast-induced nephropathy with
short-term high-dose ATOrvastatin in patients
with chronic kidney disease. A randomized
(PRATO) trial.
Pts 304, randomization 2-day before elective
coronary angiography
IM periprocedurale
ROSUVASTATINA ?
P NS
P lt 0.05
ATORVA 80mg
PLACEBO
Toso A., Am J Cardiol, in press