POUR

1
POUR
UTILISATION DE LA PROTEINE C RECOMBINANTE
HUMAINE (XIGRIS) AU COURS DU TRAITEMENT DES
PATIENTS PRESENTANT UN SEPSIS SEVERE
DESC Réanimation médicale Saint Etienne 02
Juin 2005

• SERRE Stéfanie
• ROQUES Adrien

2
CHOC SEPTIQUE EN FRANCE
Annane et al. AJRCCM 2003
3
SEPSIS Physiopathologie
Infection
? Coagulation? Fibrinolyse
? Inflammation
Réponse endothéliale
Détruire les bactéries
Limiter lextension de linfection
Extension systémique

• Sepsis

4
Hémostase les 4 systèmes
tPA
PAI-1
fibrinolyse
anti-fibrinolyse
coagulation
anticoagulation
THROMBINE
TFPI AT III PCA
5
Effets du sepsis sur lhémostase
PAI-1
? tPA
anti-fibrinolyse
fibrinolyse
coagulation
anticoagulation
? TFPI ? AT III ? PCA
THROMBINE
6
THERAPEUTIQUES / CHOC SEPTIQUE

• Etudes
• - TFPI recombiné
• OPTIMIST JAMA 2003
• - ATIII plasmatique
• KYBERSEPT JAMA 2001

PAS DE MODIFICATION SUR LA MORTALITE
7
Les concentrations plasmatiques de Protéine C
diminuent au cours du Sepsis
120
100
80
Protéine C()
60
40
20
fièvre
6
12
18
24
36
48
60
72
heures
Mesters et al. Crit Care Med. 2000282209-2216
8
Dysfonction du système PC-PCA

• ?synthèse hépatique PC
• ? expression endothéliale thrombomoduline
• ? expression recepteur endothélial PC
• ? fraction libre PS
• Inhibition PCA par PAI-1
• Consommation PCA

9
Effet antithrombotique
FT
Effet antiapoptotique
THROMBINE
IIa
TM
IIa
PC
PCA
PCA
EPCR
Effet profibrinolytique
Réduction de la réponse inflammatoire
10
Effets de le Protéine C Activée
Effets du sepsis sur lhémostase
fibrinolyse
anti-fibrinolyse
fibrinolyse
PCA
Anticoagulation
coagulation
Anticoagulation
Effets anti-inflammatoires Effets antiapoptotiques
11
Efficacy and Safety of Recombinant Human
Activated Protein C for Severe Sepsis
Gordon R. Bernard, M.D., Jean-Louis Vincent,
M.D., Ph.D., Pierre-Francois Laterre, M.D.,
Steven P. LaRosa, M.D., Jean-Francois Dhainaut,
M.D., Ph.D., Angel Lopez-Rodriguez, M.D., Jay S.
Steingrub, M.D., Gary E. Garber, M.D., Jeffrey D.
Helterbrand, Ph.D., E. Wesley Ely, M.D., M.P.H.,
Charles J. Fisher, M.D., for The Recombinant
Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in
Severe Sepsis (PROWESS) Study Group
Volume 344699-70 March 8, 2001
Number 10
12
Etude PROWESS

• Etude randomisée, multicentrique,
• en double aveugle, contrôlée contre
• placebo chez les patients adultes
• présentant un sepsis sévère
• Objectif primaire
• Effet sur la mortalité toutes causes confondues à
  28jours
• n1690

13
Caractéristiques des patients
Type dadmission ()  Médical Chirurgical
programmée Chirurgicale urgent
72,6 6,2 21,2
73,5 5,8 20,7
Sévérité de la maladie () Choc septique
Ventilation avant la perfusion
71,4 74,3
75,5 77,6
Défaillance dorgane ()  1 2 3 4 5
24,2 32,5 26,0 13,8 3,6
25,3 31,8 25,2 14,0 3,6
14
Résultats de PROWESS données de la population
globale et du sous-groupe avec au moins 2
défaillances dorgane
15
Résumé de toutes les causes de mortalité à J 28
Population globale de PROWESS
NNT 16
35
30,8
- 6,1
30
24,7
25
p0,005
20
Pourcentage de patients décédés
15
drotrécogine alfa (activée) (N850)
Placebo (N840)
10
5
0
G. Bernard et al, Efficacy and safety of
recombinant activated protein C for severe sepsis
(PROWESS), N Engl J Med. 2001344699-709.
16
Courbe de survie de Kaplan-Meier
Population globale de PROWESS
100
90
XIGRIS (N850)
80
Pourcentage de Survivants
Placebo (N840)
70
P0,006
(test de log-rank stratifié)
0
0
7
14
21
28
Jours du début de la perfusion jusquà 28 jours
G. Bernard et al, Efficacy and safety of
recombinant activated protein C for severe sepsis
(PROWESS), N Engl J Med. 2001344699-709.
17
Résumé de toutes les causes de mortalité à J 28

• Sous-groupe ? 2 DO de PROWESS

NNT 13
35
33,9
30
- 7,4
26,5
25
20
Pourcentage de patients décédés à J28
p0,006
15

drotrécogine alfa (activée) (N634)
Placebo (N637)
10
5
0
G. Bernard et al, Efficacy and safety of
recombinant activated protein C for severe sepsis
(PROWESS), N Engl J Med. 2001344699-709.
18
Courbe de survie de Kaplan-Meier
Sous-groupe ? 2 DO
100
90
XIGRIS
80
(N634)
Pourcentage de Survivants
70
Placebo
(N637)
P 0,006
60
0
7
14
21
28
Temps de survie - jours
19
Analyse par sous-groupe Mortalité en fonction du
nombre de défaillances dorgane




20
Analyse par sous-groupe Mortalité en fonction du
score APACHE II

-0,2
-11
21
Taux de mortalité dans létude en ouvert ENHANCE
(partie US)
35
30,8
30
24,7
26,4
25
20
Pourcentage de patients décédés à J28
drotrécogine
drotrécogine
Placebo
alfa
15
alfa
(N840)
(activée)
(activée)
10
(N850)
(N273)
5
0
Etudes
Etude PROWESS Population globale (N1690)
en ouvert (ENHANCE US)
critères dinclusion et dexclusion identiques à
ceux de lessai PROWESS
Bernard GR al, Efficacy and safety of Drotrecogin
alfa (activated) in the treatment of adult
patients with severe sepsis-report from a
single Arm open-label trial in the United States,
Chest 2002, S142
22
PROWESS et ENHANCE courbes de survie à j28
PROWESS DrotAA (24.7 mortality)
PROWESS Placebo (30.8 mortality)
ENHANCE DrotAA (25.3 mortality)
23
PROWESS Long-Term

• Survie à long terme de la cohorte des patients de
  PROWESS vivants à J28, suivi prospectif en double
  aveugle
• 40 des survivants sont restés à lhôpital après
  la fin de létude à J28
• La durée moyenne de séjour à lhôpital et la
  mortalité hospitalière ont été obtenues pour 98
  des patients

Laterre PF et al, The effects of Drotrecogin alfa
(activated) on hospital mortality, Chest 2002,
S143
24
PROWESS et PROWESS LT Mortalité hospitalière
p 0,023
p 0,005
34,6
-5,2
35
XIGRIS
30,8
-6,1
29,4
30
24,7
placebo
25
Pourcentage de patients décédés
20
15
10
5
0
Mortalité À 3mois PROWESS LT
Mortalité à 28 jours PROWESS
Laterre PF et al, The effects of Drotrecogin alfa
(activated) on hospital mortality, Chest 2002,
S143
25
PROWESS LT Mortalité à 3 mois
26
TOLERANCE DU XIGRIS
27
Événements hémorragiques graves définitions
(PROWESS)

• Toute hémorragie mettant en jeu le pronostic
  vital
• Toute hémorragie intracrânienne
• Toute hémorragie nécessitant ladministration de
  3 unités ou plus /j de culots globulaires sur 2
  jours consécutifs
• Tout saignement qui répond aux critères dun
  événement indésirable grave

28
Évènements Hémorragiques Graves
29
Événements Indésirables Graves par site
dhémorragie sur la période de 28 jours
0,2
30
Incidence des HIC dans dautres études
1 Wilcox RG et al, Trial of Tissue plasminogen
activator for mortality reduction in acute MI
(ASSET), Lancet 1988 8610 525-530 2
Randomised trial of intravenous streptokinase,
oral asprin both or neither among 17187 cases of
suspected acute MI, (ISIS-2), Lancet 1992 8607
349-360 3 Eikelboom JW, Safety outcomes in
meta-analysis of phase 2 versus phase 3
randomized Trials, JAMA 2001 vol285 N4
444-4504 Warren et al. High-dose antihtrombin
III in severe sepsis a randomized controlled
trial, JAMA 2001. Vol 286 1869-78
31
Résumé des hémorragies graves en fonction de
lexposition à lhéparine à dose prophylactique
sur lensemble des 28 jours
8
Placebo
7
drotrécogine alfa (activée)
6
PNS
Population globale de PROWESS
5
3,7
Pourcentage de patients ayant présenté au moin un
HEG
4
3,5
3
2,0
2,0
2
1
0
N637
N634
N203
N216
Pas d'héparine
Héparine
32
XIGRIS ETTHROMBOPENIE

• Thrombopénie - fréquente dans le sepsis sévère
• - constitue un
  facteur pronostique indépendant
• PROWESS
• - thrombopénie lt 30 000/mm3 gt CI
• - chez les patients dont plaquettes lt 50 000
  /mm3 le risque hémorragique est superieur mais de
  manière non significative dans le groupe xigris
  vs groupe placebo
• MAIS mortalité plus élevée dans le groupe placebo
• si plaquette lt50 000 /mm3 54
  (placebo) vs 24 (xigris)
• si plaquette lt30 000 /mm3 84 (placebo) vs
  33 (xigris)

33
Xigris et chirurgie PROWESS

• 31.5 des patients de PROWESS étaients
  chirurgicaux
• (geste chirurgical dans les 30 jours précédant la
  survenue du sepsis)
• Résultats sur la mortalité
• Les complications hémorragiques
• plus de saignements graves PENDANT la perfusion
  dans le groupe XIGRIS vs placebo 3.1 vs 0 gt
  AUCUN de ces saignements na été fatal
• Durant les 28 jours résultats non significatifs
  3.5 vs 1.6 p 0.19
• Incidence des hémorragies graves identique à la
  population totale de PROWESS
• Benefit/risk profile of drotrecogin
  alfa (actived) in surgical patients with severe
  sepsis.
• S.Philip et al for the Prowess Surgical
  Evaluation Commitee. The American Journal f
  Surgery 2004188212-220

n Mortalité PLACEBO Mortalité XIGRIS
PROWESS 1690 30.8 24.7
Cohorte chirurgicale 474 31.3 28.1
Sepsis intra- abdominal 315 30.6 21.5
Dans létude PROWESS, la chirurgie ne constitue
pas un facteur de risque hémorragique propre par
rapport à la population non chirurgicale
34
Xigris et chirurgie
Traitement par la protéine C activée expérience
à propos de 23 patients dans un contexte
périopératoire A.Maurice et al. Annales
Française dAnesthésie et Réanimation 2005
24343-346

• Etude prospective observationelle
• Objectif évaluer les prescription de protéine C
  dans une unité de réanimation chirurgicale
• 23 patients dans un contexte periopératoire
  traité par proteine C dont 91 en état de choc
  septique
• Résultats
• - Mortalité à J28 est de 35 soit une
  réduction de 30 de la mortalité
• prédite par le score IGSII
• - Complications hémorragiques deux
  saignements significatifs dont
• lun avec reprise chirurgical pour suture
  artériolaire
• aucun na été fatal

35
Tolérance- conclusions

• Le principal risque observé avec Xigris est
  hémorragique et principalement survenu pendant la
  perfusion
• Quand il sagit dune procédure, principalement
  en
• relation avec
• Traumatisme ou procédure invasive au niveau dun
  gros vaisseaux (accidentelle ou iatrogène)
• Procédure au niveau dun organe fortement
  vascularisé (pose dune néphrostomie ou
  changement de JJ)
• Ulcère gastro-duodénal

Respect des CI et précautions demploi
permettent de les limiter
36
XIGRISPrécautions demploi

• PROCEDURES MINEURES
• - ponction de sinus
• - cathéter veineux central /artériel
• - cathéter de dialyse
• - intubation
• - ponction lombaire
• - ponction sous echo/TDM
• - thoracosynthèse
• - trachéotomie per-cutannée
• - fibroscopie bronchique
• - drainage percutanné/drainage thoracique
• PROCEDURES MAJEURES
• - cathéter épidural
• - chirurgie
• - néphrostomie percutannée
• - biopsies dorganes

Arrêt de la perfusion 2 heures avant la procédure
(sauf urgence) Reprise 6 heures après (si une
hémostase correcte est obtenue)
Arrêt de la perfusion 2 heures avant la procédure
(sauf urgence) Reprise 12 heures après (si une
hémostase correcte est obtenue)
37
XIGRIS et le coût?

38
Subgroup Cost-effectiveness Analyses
REFERENCE CASE Lifetime cost per QALY
AGE
SHOCK
100k perQALY
100k per QALY
50,000 40,000 30,000 20,000 10,000 0 -10,000 -20,0
00 -30,000
20k perQALY
20k per QALY
No shock
All
Young
Old
Shock
Differences in cost (US )
LOCATION PRIOR TO ADMISSION
APACHE II QUARTILE
50,000 40,000 30,000 20,000 10,000 0 -10,000 -20,0
00 -30,000
APII 30-53
Not at home
APII 20-24
APII 25-29
Home
APII 3-19
-15 -10 -5 0 5 10 15 20 25
-15 -10 -5 0 5 10 15 20 25
Differences in effectiveness (QALYs)
Angus DC et al, CCM 2003
39
CONCLUSION
40
Crit Care Med. 2004 Mar32(3)858-73
41
Surviving sepsis campaign

• Produits sanguins B
• Ventilation mécanique B
• Sédation / analgésie B
• Contrôle glycémique D
• Epuration extra-rénale B
• Alcalinisation C
• Prophylaxie MTE A
• Prophylaxie HD stress A
• Limitations des soins

• Réanimation initiale B
• Diagnostic
• Antibiothérapie
• Contrôle porte entrée
• Expansion volémique C
• Vasopresseurs D
• Inotropes E
• Corticoïdes C
• Protéine C Activée B

CCM 2004 mars novembre
42
CONCLUSION 2
XIGRIS

• - Seule thérapeutique spécifique du sepsis sévère
  faisant baisser la mortalité
• - Peu deffets secondaires en respectant les CI
  et précautions demplois
• - Recommandé  grade B  par la communauté
  médicale internationale