PARKINSONS SYGDOM www.danmodis.dk

1
PARKINSONS SYGDOMwww.danmodis.dk

• EPIDEMIOLOGI
• ÆTIOLOGI
• PATOLOGI OG PATOGENESE
• GENETIK
• SYMPTOMER
• Motoriske
• Non - motoriske

2
EpidemiologiI Europa og Nord Amerika angives
prævalensen i forskellige studier mellem 100 og
200 per 100.000.Tanner CM. Adv in Neurology
199980 page154. Wermuth L. Mov Disord.
200419821-4, her angives prævalensen at være
ca. 100 per 100.000.

• Prævalens ca. 120 per 100.000
• Incidens ca. 12 per 100.000 for kvinder og ca. 16
  per 100.000 for mænd
• Forekomst i Danmark ca. 5000-6000
• Debutalder oftest 60-62 års alderen
• Ca. 5 rammes før 40 års alderen
• Sygdomsforekomst er stigende med stigende alder
  1/2-1 blandt 65-75 årige stigende til mere end
  3 blandt 85 årige

3
Estimeret livslængde (ELL) for patienter med PS i
EuropaIshihara LS. JNNP 2007781304-09.

• Debut af PS 25-39 år, ELL 38 år for PS pat. og 49
  år for baggrundsbefolkningen
• Forventet alder ved død 71 år for PS og 82 år for
  befolkningen
• Debut af PS 40 - 64 år, ELL 21 år for PS pat. og
  31 år for baggrundsbefolkningen
• Forventet alder ved død 73år for PS og 83 år for
  befolkningen
• Debut af PS gt 65 år, ELL 5 år for PS pat. og 9 år
  for baggrundsbefolkningen
• Forventet alder ved død 88 år for PS og 91 år for
  befolkningen

4
Ætiologide Lau LM. Lancet Neurology
20065525-35 Brown TP. Environ Health Perspect.
2006114156-64 Lorincz MT. Semin Neurol
200626492-8.

• Genetiske forhold
• Kendte gen mutationer kan kun forklare 1 - 3 af
  tilfældene med PS
• Non - genetiske faktorer menes at spille en rolle
  sammen med en genetisk disposition
• Non - genetiske faktorer
• Flere studier har vist en moderat association
  mellem PS og udsættelse for pesticider (kemisk
  lighed med MPTP)
• Og mellem PS og ansættelse i landbrug

5
ÆtiologiLogroscino G. Environ Helath Perspect
20051131234-8Ascherio A. Neurology
200361S51-4Allam MF. Mov Disord 200419614-21

• Non-genetiske faktorer
• Cigaretrygning og kaffe synes at have en
  beskyttende effekt på udviklingen af PS
• Cigaretrygning, måske fordi nikotin virker som en
  antioxidant
• Cigaret rygning og relativ risiko for PS
• Aktuelt rygere 0,35
• Tidligere rygere 0,66
• Kaffe caffein menes at være den aktive
  beskyttende komponent

6
PatologiBraak H et al. (2002). J Neurol
249suppl 3III/1-5.Braak H et al. (2006) Mov
Disord 212042-51

• Degeneration af dopamin producerende nerveceller
  beliggende i substantia nigra i den øverste del
  af hjernestammen (mesencephalon)
• Lewy bodies som nu vides at indeholde a-synuclein
• Aktuel hypotese om patomekanismen ved PS er at
  defekte proteiner herunder muterede former for
  a-synuklein, som normalt nedbrydes i proteasom
  systemet, ophobes i cellen

7
(No Transcript)
8
Staging of brain pathology related to PDBraak et
al. Neurobiol of Aging 200324197-211
Dm dorsal motor nucleus vagus Co locus
coeruleus Sn substantia nigra Mc mediale
temporal cortex Hc sensorisk associations cortex
og prefrontale cortex Fc prefrontale motor
cortex og motor cortex
9
Patologi

• Tab af noradrenerge neuroner i den dorsale vagus
  kerne (synkeproblemer) og locus coeruleus
  (autonome forstyrrelser og kognitive
  forstyrrelser og depression)
• Tab af serotonerge neuroner i raphe nuclei
  (depression)
• Tab af cholinerge neuroner i nucleus basalis
  Meynert (kognitive forstyrrelser)

10
PATOGENESEMancuso M. J Alzheimers Dis.
20061059-73Fukui H. TINS 200831251-6Schapira
AH. Lancet Neurol. 2008797-109

• Abnorme biokemiske forhold ved PS
• Mitokondrie dysfunktion spiller en rolle ved
  neurodegenerative sygdomme herunder PS
• Mitokondrier producerer energi ved oxidativ
  fosforylering og medierer celledød ved apoptose

11
PATOGENESEMancuso M. J Alzheimers Dis.
20061059-73Fukui H. TINS 200831251-6Schapira
AH. Lancet Neurol. 2008797-109

• 1) Man finder nedsat mitokondrie complex 1 i
  substantia nigra ved PS. Men ikke hos alle pat.
  Dette medfører nedsat energi produktion (ATP) og
  dannelse af frie radikaler som sekundært fører
  til apoptose
• MPTP og rotenon hæmmer mitokondrie complex 1
• 2) Oxidativt stress syndrom p.g.a. et overskud af
  frie radikaler
• Muligvis provokeret af den øgede jernaflejring i
  SN, som man finder ved PS
• Proteiner associeret med de hereditære former
  for PS (PINK1, DJ-1, a-synuklein, LRRK2, parkin)
  er enten mitokondrie proteiner eller associeret
  med mitokondrie funktionen herunder oxidativt
  stress og dannelse af frie radikaler
• Inflammation medfører dannelse af frie
  radikaler.
• Excitotoxicitet medfører dannelse af frie
  radikaler og nitrat-oxid medieret mitokondrie
  skade
• 3) Ubiquitin-proteasom dysfunktion

12
PATOGENESESchapira AH. Lancet Neurol.
2008797-109
13
PATOGENESESchapira AH. Lancet Neurol.
2008797-109
14
GENETISK RISIKO

• 1) Risiko for PS 1 - 2 , over 50 år 1
• 2) Hvis en søskende har PS stiger risikoen til 5
  - 6
• 3) Hvis en søskende en forældre har PS stiger
  risikoen
• til 20 - 25
• 4) Slægtninge til probander med tidlig debut af
  PS
• (66 år eller yngre)
• har en øget risiko for at udvikle PS (RR 2.62)
• 5) Slægtninge til probander med sen debut af PS
• har ikke øget risiko for at udvikle PS

15
Genetiske lociGasser T. Curr Opin Neurol
200518363-9Hardy J. Ann Neurol 200660389-98

• Ni genetiske loci involveret i PS er blevet
  identificeret, kaldes PARK 1 til PARK 11 (Park 4
  og 9 er blevet ekskluderet).
• På disse 9 loci er 6 gener, involveret i
  udviklingen af PS, blevet identificeret
• AD a-synuclein (Park1), UCH-L1 (Park 5), LRRK2
  (Park 8)
• AR PINK 1(Park 6), parkin (Park 2), DJ1(Park 7)

16
Gener, Park-1, a-synuklein, dominant arvelig

• Mutation i genet for a-synuklein giver anledning
  til en sjælden AD form for arvelig PS.
• a-synuklein er påvist i Lewy-legemer også hos
  patienter med sædvanlig sporadisk PS.
• a-synuklein har en tendens til at danne
  uopløselige fibriller, som formentlig forstærkes
  af mutationer i a-synuklein genet.
• Det er muligvis disse uopløselige fibriller som
  starter degeneration af de DA neuroner.

17
Gener, Parkin (Park-2) og LRRK2 (Park-8)

• Proteinet Parkin er en ubiquitin E3 ligase som
  fører forskellige protein substrater til
  nedbrydning i proteasom systemet.
• Mutationer i Parkin er ansvarlig for ca. 50 af
  AR-JP og for 10 af PS tilfælde med tidlig debut
  dvs. før 40-50 års alderen.
• Mutationer i LRRK2 genet findes hos 1 af
  patienter med sædvanlig sporadisk PS og hos 5
  med en positiv familie anamnese.

18
KlassifikationHughes AJ. JNNP 199255181-4.
Hughes AJ. Arch Neurol 199350140-.Hughes AJ et
al. Brain 2002125861-70. Litvan I. Movement
Disorders 200318467-86.

• Idiopatisk Parkinsons sygdom (76)
• Atypiske Parkinson sygdomme (MSA, PSP, CBD, DLB)
  (13)
• Alzheimers sygdom (6)
• Vaskulær parkinsonisme (3)
• Postencephalitisk parkinsonisme (1)
• Symptomatisk parkinsonisme (tumores,
  neuroleptika)
• Toxiner (MPTP, mangan, kulilte, cyanid, anoksi)

19
Klinisk billede
Depression Personligheds-forstyrrelser Hvilerysten (2/3) Dysarthri Dysfagi
Asymmetriske symptomer Rigiditet (modsidig akt.) Autonome forstyrrelser
Frossen skulder Hypokinesi (fingertapping, diadokokinese) Søvn-forstyrrelser
Finmotoriske problemer Balance- og gangforstyrrelse Kognitive forstyrrelser og Demens (20-80)
20
DiagnoseHughes AJ. JNNP 199255181-4. Hughes
AJ. Arch Neurol 199350140-. Hughes AJ et al.
Brain 2002125861-70. Litvan I. Movement
Disorders 200318467-86.

1. Bradykinesi/hypokinesi/akinesi
2. Rigiditet
3. Hviletremor
4. Balance-og gangforstyrrelser

21
DiagnoseHughes AJ. JNNP 199255181-4. Hughes
AJ. Arch Neurol 199350140-. Hughes AJ et al.
Brain 2002125861-70. Litvan I. Movement
Disorders 200318467-86.

• UK PD Society Brain Bank clinical diagnostic
  criteria
• Bradykinesi
• Og mindst en af følgende
• Rigiditet
• 4-6 Hz hvile tremor
• Postural instability
• ikke forårsaget af synsproblemer, vestibulære
  symptomer, cerebellare eller proprioceptiv
  dysfunktion

22
Sir William Richard Gowers British neurologist,
1845 - 1915, London.
23
GANG- OG BALANCEFORSTYRRELSERSnijders AH et al.
Lancet Neurology 2007663-74.

• Senile gangforstyrrelser medfører nedsat
  overlevelse
• risiko for frakturer, hovedtraumer og tab af
  uafhængighed
• Patienter som debuterer med en parkinson lignende
  gangforstyrrelse henvises ofte under diagnosen
  obs PS
• Vaskulær betinget lower body parkinsonisme
• NPH (urin - incontinens og demens)
• Atypisk parkinsonlidelse (PSP, CBD, MSA, DLB)
• Farmaka Antipsykotika og Valproat.
• Thygesen KS. Ugeskr Laeger. 20051673793-4.
  Valproate-caused encephalopathy

24
SYGDOMSUDVIKLINGHOEHN OG YAHR STADIUMHoehn and
Yahr. Neurology 196717427-42.

• I UNILATERALE SYMPTOMER
• Med begrænset eller ingen funktionsnedsættelse
• II BILATERALE SYMPTOMER
• III BALANCEPROBLEMER
• Usikkerhed ved vending og usikkerhed hvis bringes
  ud af balance Kompromitterede posturale reflekser
• IV MERE UDTALTE BALANCE- OG
  GANGPROBLEMER
• Stadig gå og stå uden hjælp men udtalt
  funktionsindskrænkning
• Kræver hjælp til ADL, spisning, påklædning,
  færdsel uden for hjemmet
• V KØRESTOL

25
Komplikationer Melamed E. Mov Disord 200722
suppl17S37-84 Bhidayasiri R. J Neurol Sci
2008266(1-2)204-15.Antonini A. Parkinsonism
Relat Disord 200713supplS24-8. Widnell K. Mov
Disord 2005 20 suppl11S17-22

• Motoriske fluktuationer
• Wearing off
• On-off-fænomener
• Freezing
• Dyskinesier
• Synshallucinationer og andre psykotiske symptomer

26
(No Transcript)
27
DOPAMINE SYNAPSE
28
Course of Parkinsons disease
Dementia
Disability
Psychosis
Instability falls
Motor complications dyskinesias
Bilateral
RBD, Hyposmia
Unilateral
- 46 years
t
Pre-Clinical
Signs and Symptoms
Prodromal
29
NON-MOTORISKE SYMPTOMER

• Hyposmi
• Søvnforstyrrelser
• Fatigue
• Dopamine dysregulation-syndrome
• Autonome forstyrrelser
• Depression
• Personlighedsændringer
• Kognitive forstyrrelser og demens
• Psykoser

30
HYPOSMIHawkes C. Adv Otorhinolaryngol
200663133-5 Kovács T. Mov Disord. 2003
Aug18(8)938-42

• Nedsat lugtesans kommer tidligt i forløbet af PS
  og AD ofte før de motoriske symptomer
• Også nedsat lugtesans ved MSA men mindre udtalt
  end ved PD
• Normal lugtesans bør føre til fornyet overvejelse
  af diagnosen PS m.m. der er tale om en kvinde
  med tremor-domineret PS
• Nedsat lugtesans ved PSP og CBD er atypisk og bør
  også føre til revision af diagnosen

31
SØVNFORSTYRRELSERDhawan V. Age Ageing
200635220-8.Frieman JH. CNS Spectr.
200813(3suppl4)12-7.

• Søvnforstyrrelser kan forudgå de motoriske
  symptomer, men er mest karakteristisk ved
  fremskreden sygdom
• Patofysiologi formentlig degeneration af
  hjernestammekerner måske LC og Raphe nuclei
• Insomnia søvnarkitekturen
• Motoriske symptomer rigiditet, RLS
• Urinvejs symptomer nykturi
• Medicin dopamin agonister, selegilin, SSRI,
  antikolinergica, amantadin
• Neuropsykiatriske symptomer angst, depression

32
SØVNFORSTYRRELSERDhawan V. Age Ageing
200635220-8.Frieman JH. CNS Spectr.
200813(3suppl4)12-7.

• Insomnia
• Forstyrret søvn arkitektur sover færre timer
  søvn fragmentering (afbrudt søvn) vågner mange
  gange vågner tidligt
• Excessive day - time sleepiness (Søvnighed i
  dagtiden)
• Excessive day - time somnolence (Søvnanfald)
• Kan udløses af dopamin agonister og levo - dopa
• RBD tab af sædvanlige skelet muskel atoni
• pat. udlever deres drømme dvs. råber, slår ud
  med arme og ben (Deg. af PPN og nuc.
  subcoeruleus?)
• Søvn apnoe ses hyppigere ved PD

33
SØVNFORSTYRRELSERBehandling

• Natlige motoriske symptomer kan evt. bedres med
  en natdosis levo-dopa (og DBS)
• Hvis RBD, behandling med clonazepam eller
  melatonin
• Hvis EDS behandling med modafinil
• Angst, depression behandling med SSRI
• Dhawan V. Age Ageing 200635220-8.Frieman JH.
  CNS Spectr. 200813(3suppl4)12-7.

34
FATIGUEShifitto G. Neurology. 2008 Aug
1271(7)481-5. Mendonça DA. Mov Disord. 2007 Oct
3122(14)2070-6. Friedmann JH. Mov Disord. 2007
Feb 1522(3)297-308..

• Fatigue (excessiv træthed) is a frequent symptom
  in patients with PD, affecting over 1/3 of the
  patientsIt is poorly understood, generally
  under-recognized, and has no known treatment
• Fatigue is partially associated with depression
  or sleep disorders, but patients with fatigue are
  not always depressed and do not necessarily have
  sleep problems.
• Fatigue is associated with the severity of PD
• And progress less in patients treated with
  levodopa
• Fatigue is an important contributor to poor
  quality of life
• Methylphenidate improves fatigue scores in
  Parkinson disease a randomized controlled trial
  (Mendonca DA).

35
Dopamine dysregulation syndrome DDSVoon V
et al. Factors associated with dopaminergic
drug-related pathological gambling in Parkinson
disease. Arch Neurol. 2007 64212 Ceravolo R
et al. J Neurol 2010257(suppl 2)S276-83

• Afhængighed (addiction) kan være et problem ved
  PS
• Afhængighed af dopaminerge lægemidler oftest
  levodopa
• Afhængighed af en given adfærd såkladt impuls
  control disorder (ICD)
• 1) Svær afhængighed af dopaminerge medikamenter
  ofte levo-dopa, patienten anvender større doser
  end nødvendig for at behandle de motoriske
  symptomer
• 2) Adfærdsmæssig afhængighed såkaldt Impuls
  Control Disorder
• Ludomani
• Tvangspræget shopping
• Hyperphagi
• Hyperseksualitet

36
Impuls kontrol sygdomme (ICD) (incidens variabel
fra 6-14 )Evans. Mov Disord 2009241561-1570
Eimeren. Neurology 2010751711-1716 Dewey
Editorial Neurology 2010751668-1669
Pathological gambling in PD. Did the devil make
me do it?
37
Impuls kontrol sygdomme (ICD) (incidens variabel
fra 6-14 )Evans. Mov Disord 2009241561-1570
Eimeren. Neurology 2010751711-1716 Dewey
Editorial Neurology 2010751668-1669
Pathological gambling in PD. Did the devil mak

• DDS er relateret til pulsatil overstimulation af
  det limbiske DA system
• Inhiberende mesolimbiske baner involveret i
  belønning (reward) og vanedannelse (addiction)
• Flere studier peger på at Misbrug og Ludomani hos
  ikke-PD pat. skyldes nedsat funktion i
  inhiberende mesolimbiske baner
• VTA til nuc.ac., cingulum, amygdalae og lateral
  orbitofrontal cortex
• DA og LD inducerer ICD
• Via stimulation af D3 receptorer og deaktivering
  af inhiberende mesolimbiske baner
• Begrænset eksekutiv kontrol af disse områder

38
Demens ved PDCummings
JL. Br J Psychiatry 1986149682-97. Dubois B.
Mov Disord 2007 22 2314-24

• Evt. neuropsykologisk test, skelne mellem
• AD demens med corticale symptomer bl.a. afasi,
  apraxi, amnesi
• PD demens med kompromitterede
• Eksekutiv funktioner dvs
• Nedsat abstraktionsevne
• Kompromitteret evne til problemløsning og
  flexibilitet, nedsat overblik og planlægning
• Hukommelse dvs. genkaldelse er mere afficeret
  end genkendelse
• Visuospatiale funktionsforstyrrelser
• Ordmobiliseringsproblemer
• Opmærksomhed

39
Prevalence and characteristics of dementia in
Parkinson disease an 8-year prospective study.

• 224 patients with PD mean duration of disease 9
  years
• at baseline, 51 patients (26) had dementia
• 8-year prevalence was 78.2
• CONCLUSIONS
• More than three quarters of this representative
  PD cohort developed dementia during the 8-year
  study period.
• Early hallucinations and akinetic-dominant PD
  were associated with an increased risk of
  dementia.
• Aarsland D. Arch Neurol. 200360387-92.

40
Hallucinations and risk of nursing home placement
in PD

• N178 Community dwelling patients with PD
• 4 year prospective study
• Time to nursing home admission predicted by
• Age
• Functional impairment
• Dementia
• Hallucination

Aarsland D, Larsen JP, Tandberg E, Laake K.
Predictors of nursing home placement in
Parkinson's disease a population-based,
prospective study. J Am.Geriatr.Soc. 2000 48
938-942.