Leverenzymafwijkingen

1
Leverenzymafwijkingen

• Doel
• Logisch aanvragen van klinisch chemisch en viraal
  onderzoek, beeldvormend onderzoek en histologisch
  onderzoek

2
onderzoekmethoden

• Anamnese
• lichamelijk onderzoek
• laboratorium onderzoek
• ASAT/ALAT, AF, bilrubine, Quick-tijd, albumine
• ANA, ASM, ferritine, verzadiging, serologie HBV
  en HCV, immuunglobuline, ceruloplasmine
• echografie

3
Leverenzymafwijkingen

• Waar op te letten bij de anamnese en lichamelijk
  onderzoek.
• Differentiaal diagnose bij afwijkende uitslagen.
• Specifiek onderzoek naar aanleiding van
  differentiaal diagnose.
• Nog steeds onbegrepen leverenzymafwijkingen. Wat
  nu?

4
Patiënt

• Man, 47 jaar.
• Klacht vol gevoel in de bovenbuik
• Anamnese 4 E alcohol/dag
• Lichamelijk onderzoek
• niet geel
• gewicht 84 kg lengte 164 cm
• abdomen geen afwijkingen

5
patiënt

• Lab. Onderzoek
• ASAT 80 U/l
• ? -GT 120 U/l
• Beeldvormend onderzoek
• echo bovenbuik verhoogde echogeniteit van lever
  passend bij leververvetting

6
patiënt

• Advies stoppen met alcohol, lab controle na 2
  maanden.
• Na 2 maanden
• ASAT 68 u/l
• ? GT 100 u/l
• Verwezen naar poli MDL

7
Leverziekten

• Levercelverval
• infecties
• geneesmiddelen
• alcohol
• stapelingsziekten
• obstructie van galafvloed
• galstenen
• compressie
• niveau hepatocyten
• Immunologische afwijkingen
• autoimmun hepatitis
• PBC, PSC
• Infiltratie
• metastasen

8
Anamnese bij leverenzymafwijkingen

• klachten
• intoxicaties
• infecties
• comorbiditeit
• afkomst
• beroep
• familie
• zwangerschap

9
Anamnese bij leverenzymafwijkingen

• Klachten
• pijn, koliek
• jeuk
• Intoxicatie
• alcohol
• medicijnen
• huismiddeltjes, kruiden

10
Anamnese bij leverenzymafwijkingen

• Infecties
• bloedtransfusies
• tatoeages, piercing, accupunctuur
• iv drugs gebruik
• promiscuïteit
• bezoek aan landen met lage hygiënische standaard

11
Anamnese bij leverenzymafwijkingen

• comorbiditeit
• diabetes mellitus
• hyperlipidemie
• overgewicht
• afkomst
• tropen
• verre oosten
• beroep
• gezondheidszorg

12
Anamnese bij leverenzymafwijkingen

• Familiair voorkomen
• erfelijke ziekten
• haemochromatose
• ziekte van Wilson
• porfyrie
• galzuur synthese afwijkingen
• ?-1 antitrypsine deficiëntie
• infecties
• zwangerschap

13
Lichamelijk onderzoek bij leverenzymafwijkingen

• habitus
• huid
• abdomen
• extremiteiten
• feminisatie
• encephalopathie

14
Lichamelijk onderzoek bij leverenzymafwijkingen

• habitus
• alcohol
• Cushing achtig
• huid
• icterus
• spider naevi
• erythema palmare
• tatoeage, piercing
• exantheem
• hyperpigmentatie

15
Lichamelijk onderzoek bij leverenzymafwijkingen

• Abdomen
• ascites, caput medusae
• hepatosplenomegalie
• palpabele galblaas
• extremiteiten
• oedeem
• spieratrofie

16
Lichamelijk onderzoek bij leverenzymafwijkingen

• Feminisatie
• gynaecomastie
• testisatrofie
• afnemende lichaamsbeharing
• encephalopathie
• verminderd oplettendheid, geïrriteerd
• dronken, geheugenverlies, slaapprobleem
• verward, gedesoriënteerd, amnesie, hyporeflexie,
  flapping tremor
• stupor, comateus

17
Leverenzymen en -functies

• biochemische bepalingen
• testen voor synthese functie van de lever
• testen voor excretiefunctie van de lever
• diversen
• virale diagnostiek
• autoimmuun diagnostiek
• diagnostiek voor familiaire ziekten

18
Biochemische bepalingen

• Hepatocellulaire necrose
• aspartaat aminotransferase (ASAT)
• alanine aminotransferase (ALAT)
• lactaat dehydrogenase (LDH)
• cholestase
• alkalische fosfatase (AF)
• ?-glutamyl transpetidase (?-GT)

19
Transaminasen (ASAT/ALAT)

• Transaminasen zijn katalysatoren voor omzetting
  amino- en ketozuren ALAT in cytoplasma, ALAT in
  cytoplasma en mitochondrieën
• verhoging enzymen in serum lekkage uit kapotte
  cellen
• ALAT in hepatocyten
• ASAT in hepatocyten, hartspier, nieren hersenen
  en pancreas

20
ASAT, ALAT hoogte

• Normaal waarden
• ASAT - 30 U/l
• ALAT - 30 U/l
• 2 -3 x normaal milde stijging
• 3 - 20 x normaal matige stijging
• gt 20 x normaal sterke stijging

21
ASAT, ALAT hoogte

• Milde ASAT, ALAT verhoging
• leververvetting
• chronische virale hepatitis
• matige ASAT, ALAT verhoging
• chronische virale hepatitis
• alcohol, chronische leverafwijkingen met/zonder
  cirrhose
• sterke ASAT, ALAT verhoging
• acute virale hepatitis
• toxische leverbeschadiging
• ischemie

22
ASAT, ALAT hoogte

• ASAT, ALAT lt 300
• alcohol
• galwegafwijking
• ASAT, ALAT gt 300
• hepatitis
• geneesmiddelen
• ASAT, ALAT gt 2000
• ischemie

23
ASAT/ALAT ratio

• ASAT/ALAT lt 1 acute leverbeschadiging
• ASAT/ALAT gt 1 alcoholische hepatitis
• ASAT/ALAT gt 4 ziekte van Wilson

24
Lactaat dehydrogenase (LDH)

• Katalysator van reductie van pyrodruivenzuur naar
  melkzuur
• komt voor in skeletspieren, hartspier, lever en
  erythrocyten
• isoenzymen
• lever LDH 3, 4, 5

25
Cholestatische leverenzymen

• Alkalische fosfatase
• ?-glutamyl-transpeptidase
• 5-nucleotidase

26
Alkalische fosfatase (AF)

• versnelt omzetting van organische monofosforzure
  esters in anorganisch fosfaat en een organische
  verbinding
• komt voor in lever, bot, darm, nier, placenta,
  leucocyten, neoplasma
• stijgt bij metabole stimulatie (groei,
  zwangerschap
• in lever in microvilli van galcanaliculi

27
Alkalische fosfatase (AF)

• door galstuwing meer galzuren in galwegen
• membraam van hepatocyt wordt opgelost
• enzym komt vrij in plasma
• stijging komt ongeveer 2 dagen na ontstaan
  stuwing
• geen onderscheid tussen intra- en extrahepatische
  stuwing
• ook verhoogd bij infiltratie van leverparenchym
  door metastasen etc.

28
?-glutamyl-transpeptidase

• membraan gebonden enzym
• versnelt overdracht van een ?-glutamyl groep van
  het ene peptide naar het andere
• komt voor in lever, nier, milt, pancreas, long,
  hersenen.
• komt niet voor in bot
• aspecifiek gt 1/3 alcoholgebruikers heeft normaal
  ?-GT

29
testen voor synthese functie van de lever

• Lever synthetiseert
• stollingsfactoren
• albumine
• galzuren

30
Stollingsfactoren

• lever synthetiseert alle stollingsfactoren
  behalve factor VIII
• prothrombine tijd (Quick-tijd) test factoren I,
  II, V, VII, X
• vit K is noodzakelijk voor synthese factoren II,
  VII, IX, X
• verlengde Quick-tijd
• te kort aan vit K
• stollingswerende therapie
• diffuse intravasale stolling (DIC)
• leverziekten

31
Stollingsfactoren

• Leverziekten bij verlengde Quick-tijd
• parenchymateuse afwijking
• cholestase vetmalabsorptie, waardoor een te kort
  aan vetoplosbaar vit K
• Onderscheid vit K 10 mg sc
• parenchymateus geen verbetering
• cholestase verbetering gt 30 na 24 uur

32
Albumine-synthese

• Hepatocyten synthetiseren en secerneren 10 gram
  albumine per dag
• 1/2 waarde tijd 20 dagen
• verlaagd albumine
• leverparenchymziekte
• voeding
• eiwitlek in vaten, nier of darm

33
testen voor excretiefunctie van de lever

• bilrubine
• galzuren

34
bilirubine

• Bilirubine onstaat bij afbraak van hemoglobine
  (gekoppeld aan albumine, niet oplosbaar)
• in lever conjugatie (oplosbaar)
• uitscheiding in gal
• geconjugeerd bilirubine direct reagerend
• totaal bilirubine - direct reagerend indirect
  reagerend

35
bilirubine

• Normaal 5-19 ?mol/l, waarvan 1/3 direct
  reagerend
• verhoging totaal bilirubine
• leverziekte
• hemolyse
• verhoging indirect bilirubine
• conjugatie defect
• verhoging direct bilirubine
• cholestase
• leverziekte

36
Overige testen

• virale diagnostiek
• auto-immuun diagnostiek
• diagnostiek naar aangeboren leverziekten

37
Virale diagnostiek

• Virale hepatitis
• hepatitis A, B, C, D, E, F, G
• andere (virale) infecties
• Epstein-Barr virus (EBV)
• cytomegalo virus (CMV)
• toxoplasmose (TXP)

38
Virale hepatitis

• Hepatitis A virus (HAV)
• anti-HAV (IgM)
• anti HAV (IgG)
• Hepatitis B virus (HBV)
• HBsAg, anti-HBs
• HBeAg, ant-Hbe
• anti-HBc
• HBV-DNA
• Hepatitis C virus (HBC)
• anti-HCV
• HCV-RNA (PCR)

39
Autoimmuun diagnostiek

• Antinucleaire antilichamen (ANA)
• auto-immuun hepatitis (AIH)
• verhoogd IgG
• antilichamen tegen mitochondrieën (AMA)
• primaire biliaire cirrhose (PBC)
• verhoogd IgM
• antilichamen tegen gladspierweefsel(ASM)

40
Aangeboren leverziekten

• Hemochromatose
• ferritine gt 280
• serumtransferrinesaturatie ( IJZER/TYBC X 100 )
  gt 45
• genbepaling, leverbiopsie
• Ziekte van Wilson (koperstapeling)
• ceruloplasmine verlaagd
• Kayser-Fleischer ring

41
Aangeboren leverziekten

• ?1-antitrypsine deficiëntie
• ?1-antitrypsine
• fenotypering
• porfyrie
• 5-aminolevuline zuur (ALA)
• porphobilinogeen (PBG)
• diverse porfyrines
• glycogeen stapelingsziekten
• UDP glu transferase

42
Beeldvormende diagnostiek

• Echografie
• leverparenchym kleur, infiltratie of focale
  afwijkingen
• galwegen dilatatie, concrementen
• CT, MRI
• MRCP diagnostiek galwegafwijkingen
• ERCP diagnostiek en therapie galwegafwijkingen

43
leverbiopsie

• Hepatitis door medicatie
• chronische hepatitis (diagnose, effect
  behandeling)
• cirrhose
• alcohol gerelateerd leverlijden
• intrahepatische cholestase
• infecties (tbc)
• stapelingsziekten (amyloid, glycogeen, ijzer,
  koper)
• focale afwijkingen
• nonalcoholische leververvetting (NASH)

44
Analyse leverenzymafwijkingen

• beslisboom transaminaseverhoging
• beslisboom alkalische fosfatase verhoging

45
Beslisboom stijging ASAT, ALAT

• Pas bij stijging van minstens 2 x normaal
• altijd echografie
• stoppen met alcohol en geneesmiddelen, vermageren
• bij blijvende stijging uitbreiding onderzoek

46
Beslisboom verhoogd AF

• Uitsluiten groei en zwangerschap
• combineren met ?-GTbepaling
• echografie voor onderscheid wel of geen galstuwing