Diapositiva 1

1
FULVESTRANT
prof. Giuseppe Naso ONCOLOGIA
MEDICA POLICLINICO UMBERTO I
2
ER a ER - b
ER
3
Androstenedione
Testosterone Estrone
Estradiolo
Aromatase inhibitors
Aromatase (Ovary, Fat, Liver, Breast)
Tamoxifen
Er-a Er-b
ER cells
ER- cells
4
HER-2

PI3K RAS

AKT (PKB) MAP ER
PHOSPHORYLATION (SERINE
167-activation and ER indipendent
pathway) Cellular
proliferation Anti-apoptotic
response

ER-a / b
APOPTOSYS
PTEN
5
Androstenedione
Testosterone Estrone
Estradiolo
Aromatase inhibitors
Aromatase (Ovary, Fat, Liver, Breast)
Tamoxifen
Er-a Er-b
?
ER cells
Tumor cell
6
Meccanismo dazione di Estradiolo e Tam a
confronto
ERE
AF1
ATTIVAZIONE COMPLETA DELLA TRASCRIZIONE
ER
ESTRADIOLO
ERE
AF2
Nella mammella 98 attività trascrizionale
P
stimola la trascrizione di PgR
AF1
nella mammella 2 attività trascrizionale
7
Pgr Trascrizione
AF-1 (in assenza di HER-2)
8
Meccanismo dazione di Estradiolo e Tam a
confronto
ERE
AF1
ATTIVAZIONE COMPLETA DELLA TRASCRIZIONE
ER
ESTRADIOLO
ERE
AF2
Agonista
ERE
ATTIVAZIONE PARZIALE DELLA TRASCRIZIONE (solo AF1)
AF1
TAMOXIFEN
ER
AF2
Antagonista
9
The EGFR (ErbB) family and ligands
EGF TGFa Amphiregulin b-cellulin HB-EGF Epiregulin
NRG2 NRG3 Heregulins b-cellulin
Heregulins
Cysteine-rich domains
100 100 100
44 82 33
36 59 24
48 79 28
Tyrosine kinase domain
C-terminus
ErbB-1Her1 EGFR
ErbB-2 Her2 neu
ErbB-3 Her3
ErbB-4 Her4
10
(No Transcript)
11
HER hierarchy
12
Bivalence of EGF-like ligands
13
HER2-promoted recycling of HER1
cbl
14
Relative potency of HER dimers
15
La cascata delle chinasi della via ras


ras-GDP
ras-GTP
Tyrosine Kinase
SOS
raf
GRB2
forma inattiva
Forma attivata
ATP
MEK
ATP
MAPK
MAP
ATP
fos myc jun
16
La cascata delle chinasi della via ras


ras-GDP
ras-GTP
Tyrosine Kinase
SOS
raf
GRB2
forma inattiva
Forma attivata
ATP
MEK
ATP
MAPK

AKT
MAP
ATP
fos myc jun
COREPRESSORE
AF1
MAP
COATTIVATORE
ATP
Hormone-dependent growth
17
Pgr Trascrizione
AF-1 (in assenza di HER-2)
Pgr Trascrizione
AF-1 (in prezsenza di HER-2)
18
ERE
AF1
ATTIVAZIONE COMPLETA DELLA TRASCRIZIONE
ER
ESTRADIOLO
ERE
AF2
AF1
A.I. FASLODEX
BLOCCO COMPLETO DELLA TRASCRIZIONE
Es
ER
AF2
19
Chemical Structures
20
ER Interazione con Fulvestrant

• La struttura di Fulvestrant è molto
• simile a quella dellestradiolo ma con una catena
  laterale. Questa struttura è
• responsabile
• dellinnovativo meccanismo dazione
• di una più elevata affinità per il recettore
  rispetto al TAM.

Quando Fulvestrant si lega al recettore questo
cambia leggermente la sua conformazione, ma
entrambi AF1 e AF2 rimangono inattivi ANTIESTROGE
NO SENZA ALCUN EFFETTO AGONISTA
21
ER Interazione con Fulvestrant
Viene accelerata la degradazione e quindi la
perdita della maggior parte dei
recettori. EFFETTO DOWN REGULATOR
Dei pochi dimeri che si formano alcuni riescono a
passare nel nucleo e a legarsi al DNA, ma non
essendoci il reclutamento dei coattivatori,
lattività dellRNA polimearsi 2 è completamente
bloccata e di conseguenza nessun gene verrà
trascritto.
22
SELETTIVITÀ LEGAME 3H-ESTRADIOLO/RE ESTRADIOLO VS
FULVESTRANT VS TAM
100

90
80
70
E2
60
Percentuale di inibizione
Fulvestrant
50
Tam
40
30
20
10
0
1
5
10
50
100
300
1000
3000
10000
Concentrazione (nM)
23
Effects of Estrogen Withdrawal, Tamoxifen and
Faslodex (fulvestrant) on MCF-7 Tumour Growth
Adapted from Osborne CK et al. J Natl Cancer
Inst 1995 87 746750.
24
Effect of Faslodex (fulvestrant) on
Tamoxifen-stimulated Tumour Growth
Adapted from Osborne CK et al. Cancer Chemother
Pharmacol 1994 34 8995.
25
Summary of Preclinical Data for Faslodex
(fulvestrant) The First of a New Type of
Antitumour Agent

• Downregulates estrogen receptors in breast
  cancer cells
• No estrogenic activity
• Completely blocks estrogen action
• Greater efficacy than tamoxifen in breast cancer
  models
• Effective in tamoxifen-resistant breast cancer
  models

26
Post-treatment Mean ER H-scores
NS not significant
Robertson JFR et al. Cancer Res 2001 61
67396746.
27
Post-treatment Mean PgR H-scores
NS not significant
Robertson JFR et al. Cancer Res 2001 61
67396746.
28
Antitumour Effects of Single Doses of Faslodex
(fulvestrant) in Postmenopausal Patients with
Primary Breast Cancer
Fulvestrant 250mgvs placebo
Fulvestrant 250mgvs tamoxifen
Post-treatment meanER H-scores p0.0001 p0.024 P
ost-treatment meanPgR H-scores p0.0002 p0.0001
Post-treatment meanKi67 values p0.0002 NS Post-t
reatment meanapoptotic index values NS NS
NS not significant
Robertson JFR et al. Cancer Res 2001 61
67396746.
29
Faslodex (fulvestrant) Phase I Clinical
Summary

• Phase I Dose-dependent reduction in ER and PgR,
  greater than tamoxifen and reduction in Ki67
  index
• Antiestrogenic and therapeutic effects
  demonstrated in breast cancer
• ER downregulation demonstrated in clinical tumour
  samples

Robertson JFR et al. Breast 1997 6 186189.
Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat
2001 69 289, Abstr 451.
30
Potential Clinical Advantages of Faslodex
(fulvestrant) Under Investigation in Ongoing
Clinical Trial Programme

• Higher tumour response rate and/or longer
  durationof response
• Lack of cross-resistance with tamoxifen
• Lack of tumour flare
• No agonist activity on endometrium
• Lack of CNS effects related to estradiol
  antagonism
• Reduced risk of thromboembolic disease

31
Faslodex (fulvestrant)Clinical Development
Programme Phase II
32
Faslodex (fulvestrant) Phase II Studyin
Advanced Breast Cancer

• Monthly injection (250mg i.m.)
• Nineteen postmenopausal women
• Relapsed following previous response to tamoxifen
  for advanced breast cancer or gt2 years adjuvant
  therapy

Howell A et al. Lancet 1995 345 2930.
33
Faslodex (fulvestrant) Phase II
ResultsClinical Efficacy Response Rate

• n
• Complete response (CR) 0 0
• Partial response (PR) 7 37
• Stable disease (SD) 6 32
• Progression 6 31
• Total 19 100

69
69 of patients achieved OR ( CRPR) or SD ³24
weeks
Howell A et al. Lancet 1995 345 2930.
34
Faslodex (fulvestrant)Summary of Tolerability
from the Phase II Study

• No reports of hot flushes or vaginal dryness
  (n19)
• No change in endometrial thickness in five
  patients assessed
• No apparent effect on prolactin, SHBG,
  cholesterol (HDL, LDL) or triglycerides
• Initial rise in LH/FSH due to tamoxifen
  withdrawal?
• No deaths, withdrawals or drug-related serious AEs

Howell A et al. Lancet 1995 345 2930. Howell
A et al. Br J Cancer 1996 74 300308.
35
Faslodex (fulvestrant)Phase II Clinical
Summary

• Antiestrogenic effects demonstrated in breast
  cancer
• Therapeutic effects demonstrated in advanced
  breast cancer
• Lack of cross-resistance with tamoxifen confirmed
• High response rates and long DoRs in tamoxifen
  failures (n19)
• No major local or systemic safety issues in
  patients
• ER downregulation demonstrated in clinical breast
  tumour samples
• Median survival for fulvestrant-treated patients
  in second-line advanced breast cancer 54
  months1

1. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat
2001 69 289, Abstr 451.
36
Fulvestrant inpostmenopausal women
withtamoxifen-resistantadvanced breast cancer

• Phase III Trials 0020 and 0021 prospective
  combined analysis

37
Fulvestrant disegni dello studio
Donne in postmenopausa con carcinoma mammario
avanzato precedentemente trattate con
endocrinoterapia per carcinoma mammario precoce o
avanzato
Studi 0020 e 0021 reclutamento tra maggio 1997 e
agosto 1999
Studio 0020 internazionale, randomizzato 11,
aperto, a gruppi paralleli Studio 0021
nordamericano, randomizzato 11, in doppio
cieco,, a gruppi paralleli
Anastrozolo 1 mg in monosomministrazione orale
giornaliera Studio 0020 (n229) Studio 0021
(n194)
Fulvestrant 250 mg i.m. depot mensile Studio
0020 1 x 5 ml (n222) Studio 0021 2 x 2,5 ml
(n206)
Analisi combinata
38
Tempo alla progressione Studi EU USA ANALISI
COMBINATA
Robertson ,Cancer, 2003
1,0
Median TTP Fulvestrant 5,5 months Anastrozolo
4,1 months
0,9
0,8
Hazard Ratio (95CI) 0.95 (0.821.10) p0.48
0,7
0,6
Proportion not progressed
0,5
0,4
Fulvestrant 250 mg
0,3
Anastrozolo 1 mg
0,2
0,1
0,0
0
6
12
18
24
30
36
Time to progression (months)
39
Fulvestrant vs Anastrozole durata della risposta
(analisi combinata)
1,0
Durata
Mediana Fulvestrant 16,7 months Anastrozole 13,
7 months
0,9
0,8
Fulvestrant 250 mg
0,7
Anastrozole 1 mg
0,6
Risposta
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
6
12
18
24
30
36
Duration of Response (months)
Robertson JFR et al. Cancer 2003 98 229-238
40
Fulvestrant analisi prospettica combinata.
Miglior risposta obiettiva

Numero di pazienti ()
Anastrozole(n423)
Fulvestrant(n428)

Risposta completa (CR) Risposta parziale
(PR) Risposta obiettiva (CRPR)
20 (4,7) 11 (2,6) 62 (14,5) 59 (13,9)
82 (19,2) 70 (16,5)


Malattia stabile ³24 settimane Beneficio clinico
(CRPRSD ³24 settimane)
104 (24,3) 103 (24,3) 186 (43,5) 173 (40,9)


Odds ratio (95,14 CI)1,21 (0,841,74) p0,31
Robertson JFR et al. Cancer 2003 98 229238.
41
DURATA RISPOSTA OBIETTIVA IN BASE ALLA
PRESENZA/ASSENZA DI METASTASI VISCERALI STUDI EU
- USA
(a) without visceral metastases
(a) without visceral metastases
(a) without visceral metastases
(a) senza metastasi viscerali, (b) con
metastasi viscerali (c) con
metastasi solo viscerali
Mauriac, Eur J Cancer, 2003
42
TOLLERABILITÀ STUDI EU - USA
Numero di eventi avversi ()
Anastrozolo(n423)
Fulvestrant(n423)
p value
Vampate di calore
89 (21,0) 87 (20,6)
0,91 Disturbi gastrointestinali
196 (46,3)
185 (43,7) 0,53 Aumento di
peso
4 (0,9) 7 (1,7)
0,35 Vaginiti
11 (2,6)
8 (1,9)
0,51 Eventi tromboembolici
15 (3,5) 17 (4,0)
0,68 Dolori articolari
23
(5,4) 45 (10,6)
0,0036 Infezioni tratto urinario
31 (7,3) 18
(4,3) 0,062
43
SECONDA LINEA DI TRATTAMENTOOPPORTUNITA
TERAPEUTICHE
44
EFFICACIA DELLA TERAPIA ENDOCRINA DOPO
PROGRESSIONE DA AI NON STEROIDEI
CB 201
Exemestane(n105)
AI ns
CB clinical benefit
CB 432
Exemestane(n30)
1 Lønning PE et al. J Clin Oncol 2000 18
22342244 2 Carlini et al. Ann Oncol 2002 13
(Suppl 5) 48, Abstr 171P
45
STUDIO DI FASE II DEL NORTHCENTRAL CANCER
TREATMENT GROUP
Criteri di eligibilità

• Donne con ca mammario in post menopausa con ER
  e/o PgR
• Progressione da AI

Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004 88
(Suppl 1) S38, abs 409
46
CARATTERISTICHE DELLE PAZIENTI
n77
n ()
Età mediana Precedente chemio. Solo
adiuvante adiuvante ABC solo ABC Precedente
AI adiuvante ABC Precedente tamoxifen solo
adiuvante adiuvante ABC ABC
Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004 88
(Suppl 1) S38, abs 409
47
EFFICACIA
PRECEDENTE TRATTAMENTO
Totale(n77)
AI (n21)
AI tamoxifene(n56)
PR SD ?6 months CB rate
10 (13) 15 (19) 32
5 (24) 6 (29) 52
5 (9) 9 (16) 25
Durata mediana di 10 mesi (range 2-20 mesi)

• Sopravvivenza mediana 21 mesi
• 1-anno survival rate 70.4 (95 CI 60.582.0)

Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004 88
(Suppl 1) S38, abs 409
48
TOLLERABILITA
Fatigue Vampate di calore Nausea Anoressia Artral
gia Alopecia
25 17 13 11 8 8
n76
all NCI-CTC grado 1-3
Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004 88
(Suppl 1) S38, abs 409
49
STUDIO DI FASE II GRUPPO SVIZZERO PER LA RICERCA
CLINICA (SAKK)
Criteri di elegibilità

• Donne con ca mammario in post menopausa che sono
  progredite dopo ?12 settimane da AI

Perey L et al. Breast Cancer Res Treat 2004 88
(Suppl 1) S236, abs 6048
50
STUDIO DI FASE II GRUPPO SVIZZERO PER LA RICERCA
CLINICA (SAKK)EFFICACIA
n67
Risposte parziali Malattia stabile ?24
weeks Clinical benefit
n () 1 (1) 18 (27) 28

• 7 dei pazienti sta ancora ricevendo fulvestrant
  (durata mediana del trattamento 9.3 mesi
  6.739.8 mesi)

Perey L et al. Breast Cancer Res Treat 2004 88
(Suppl 1) S236, abs 6048
51
STUDIO DI FASE II GRUPPO SVIZZERO PER LA RICERCA
CLINICA (SAKK)TOLLERABILITA
n67
n () 12 (17.9) 6 (9.0) 3 (4.5) 1 (1.5)
Vampate di calore Fatigue Perdita di
appetito Nausea

• Solo 1 paziente ha interrotto il trattamento
  (1.5) a causa di eventi avversi
• Solo 2 pazienti (3.0) hanno grado 3 reazione
  al sito di iniezione (n1), vampate di calore
  (n1)

Perey L et al. Breast Cancer Res Treat 2004 88
(Suppl 1) S236, abs 6048
52
EFFICACIA DELLA TERAPIA ENDOCRINA DOPO
PROGRESSIONE DA FULVESTRANT
AI ns (n46)
CB 411
Fulvestrant
CB clinical benefit
AI ns(n22)
CB 502
1 Vergote I et al, Breast Cancer Res Treat 2003
79 207211.
2 Howell A, Robertson J. Ann Oncol 2002 13
(Suppl 5) 48, Abstr 173P.
53
CONCLUSIONE

• Fulvestrant è efficace nelle pazienti resistenti
  al tamoxifene
• Fulvestrant o Exemestane sono efficaci in
  pazienti che progrediscono da inibitori
  dellaromatasi non steroidei
• Pazienti che rispondono a Fulvestrant risultano
  essere sensibili ad una successiva terapia
  endocrina