ONKOLOOGIA P

1
ONKOLOOGIA PÕHIALUSED

• VAHUR VALVERE
• Põhja-Eesti Regionaalhaigla Onkoloogiakeskus

2
VÄHK KUI GLOBAALNE PROBLEEM

• Igal aastal diagnoositakse maailma ca 10 milj.
  uut vähijuhtu(Eestis ca 6000 juhtu)
• Igal aastal sureb vähki maailmas ca 6 milj.
  inimest(Eestis ca 3000 inimest)
• Maailmas on kokku ca 22 milj. vähihaiget(Eestis
  ca 30 000 haiget)
• Aastal 2020 on maailmas oodata ca 50
  haigestumuse tõusu(ca 15 milj. uut vähijuhtu
  aastas)

3
VÄHI TEKKEPÕHJUSED

• Tubakas(kuni 30 vähi põhjustaja arenenud
  riikides)
• Alkohol
• Töökeskkond
• Väliskeskkkonna saastatus
• Saastatud toit
• Erinevad ravimid
• Kiiritus
• Kroonilised põletikud(B- ja C-hepatiit,
  HPV-viirus, Epstein-Barri viirus, Helicobacter
  pylori)
• Dieet ja toitumine
• Immuunosupressioon
• Pärilikkus

4
VÄHI GENEETILINE EELSOODUMUS

• NF1(17q11)- neurofibroomid, glioomid,
  feokromotsütoomid
• NF2(22q2)- meningioomid, astrotsütoomid
• BLM(15q26)- leukeemiad, lümfoomid
• RB1(13q14)- retinoblatoom, osteosarkoom
• RET(10q11)- medullaarne kilpnäärmevähk,
  feokromotsütoom
• MEN1(11q13)- neerupealise kasvaja
• APC(5q21)- kolorektaalvähk, kilpnäärmevähk
• VHL(3p25)- neeruvähk, feokromotsütoom
• WT1(11q)- Wilmsi tuumorid lastel
• BRCA1(17q)- rind, munasari, käärsool, prostata
• BRCA2(13q)- rind, munasari, kõhunääre, prostata
• P53(17q13)- rinnavähk, adreno-kortikaalpiirkonna
  vähid, luude ja pehmete kudede kasvajad,
  ajutuumorid, leukeemia

5
ONKOLOOGIA MÕISTE

• Onkoloogia on õpetus kasvajatest(kreeka keeles
  onkosmass, kühm, kasvaja logosõpetus)
• Onkoloogia on arstiteaduse haru, mis käsitleb
  kasvajate põhjusi, tekkemehhanismi, liigitust,
  diagnoosimist, ravi ja ennetust

6
ONKOLOOGIA JAOTUS

• Eksperimentaalne onkoloogia- tegeleb koe, raku ja
  molekulaartasandil eeskätt vähi tekkepõhjuste ja
  maligniseerumisprotsessi uurimisega tegeleb
  samuti uutele sihtmärkidele suunatud vähiravimite
  väljatöötamisega
• Kliiniline onkoloogia- tegeleb eeskätt patsiendi
  kui terviku tasandil vähi diagnoosimise, ravi ja
  ennetustegevusega

7
ONKOLOOGIA PÕHIMÕISTED(Pahaloomuliste kasvajate
tüübid)

• Kartsinoom- pahaloomuline kasvaja epiteelkoest
• Sarkoom- pahaloomuline kasvaja mesenhümaalkoest
• Blastoom- kasvaja embrüonaalkoest
• Pahaloomuline lümfoom- pahaloomuline kasvaja
  lümfaatilisest süsteemist
• Leukeemia- pahaloomuline kasvaja
  valgevererakkudest

8
ONKOLOOGIA PÕHIMÕISTED(Kasvaja pahaloomulisuse
aste- I-IV)

• Kasvajarakkude pleomorfism
• Kasvajarakkude diferentseerumisaste(hea,
  keskmine, halb, dediferentseerunud)
• Mitooside arv kasvajarakkudes(Ki67, mitootiline
  indeks)
• Nekroosikollete olemasolu kasvajakoes
• Infiltratiivne kasv vere-ja lümfisoontesse

9
ONKOLOOGIA PÕHIMÕISTED(Vähi tekke ja arengu
protsess )

• Normaalne rakk
• Düsplaasia
• Carcinoma in situ ehk preinvasiivne vähk
• Invasiivne kartsinoom
• Dissemineerunud kartsinoom(sissekasv
  ümbritsevatesse kudedesse ja organitesse,
  metastaseerumine)

10
ONKOLOOGIA PÕHIMÕISTED(Vähi tekke ja arengu
protsess)
Mutatsioon 2
Mutatsioon 3
Mutatsioon 4)
Normaalne rakk
Düsplaasia
Ca in situ
Invasiivne Ca Metastaasid
Mutatsioon 1
11
ONKOLOOGIA PÕHIMÕISTED(Vähi tekke ja arengu
protsess)

• Kartsinogeenide aktivatsioon ja DNA taastumine
• Onkogeenid ja onkosupressorgeenid
• Rakutsükli regulatsioon
• Mitmeastmeline kartsinogenees ehk maliigne
  transformatsioon
• Rakkude omavahelised koosmõjud
• Apoptoos
• Invasioon ja metastaseerumine

12
VÄHI TEKKE JA ARENGU PROTSESS(Onkogeenid)

• ERBB2- amplifitseerunud 20-25 kaugelearenenud
  rinnavähiga patsientidest
• RAS- seotud rinnavähiga
• MYC- erinevad soliidtuumorid, B-rakk-leukeemia
• BCL2- amplifitseerunud B-rakk-lümfoomide korral

13
VÄHI TEKKE JA ARENGU PROTSESS(Onkosupressorgeenid
)

• RB1- retinoblastoomid
• p53 Li Fraumeni sündroom koos riskiga paljude
  erinevate kasvajate tekkeks
• APC- jämesoole adenomatoosse polüpoosi geen
• BRCA1 ja BRCA2- rinnavähk ja munasarjavähk

14
RAKUTSÜKLI REGULATSIOON
Anti-growth factors (e.g. TGFb)
Tubulin
WNT
Dishevelled
Frizzled
GSK-3b
TCF
APC
TGFbR
Cell
b-Cutenin
b-CuteninTCF
E-Cadherin
p16
CdC42
PI3K
Rac
ECM
Integrins
Cycl DCDK
p15
Smads
Fak
Cas
Crk
Src
Rb
HPVE7
p27
PLC
Fyn
Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGFa)
Shc
E2Fs
Surface Ag
MKKs
JNKs
JUN
Cycl ECDK2
p21
NF1
PKC
Mos
DNA damage sensor
Grb2
Changes in Gene Expression
Ras
Ral
MEK
MAPK
MAPK
ELK
Fos
RTK
Cell Proliferation (cell cycle)
SOS
MaxMax
p53
MEKK
MycMax
Abl
CdC42
Rac
Rho
GPCR ligands
G-Prol
Ad Cycl
PKA
CREB
ARF
MDM2
7-TMR
Nuclear receptors (e.g. oestrogen)
Bax
NHR (e.g. ER)
PKC
NF-kB
NF-kB
Mitochondria
Stat 3.5
Survival factors (e.g. IGF1)
Cell Death (Apoptosis)
Bcl-2
P13K
Akt
Akka
IKB
RTK
Caspase 8
FADD
Stat 3.5
PTEN
?
Caspase 9
Fap
Deathfactors (e.g. FasL)
Fas
Cytochrome C
Bcl XL
Stat 3.5
Bcl-2
Decoy R
Bid
Bad
Mitochondria
Jaks
Abnormality sensor
Bim, etc.
Cytokine R
Cytokines (e.g. ILs, IFNs)
Hanahan D, Weinberg RA. Cell 20001005770
15
ONKOLOOGIA PÕHIMÕISTED(Invasioon ja
metastaseerumine)

• Lümfogeenne metastaseerumine (regionaalne ja
  ekstranodaalne levik)
• Hematogeenne metastaseerumine

16
ONKOLOOGIA PÕHIMÕISTED(Haiguse levikuulatus)

• TNM klassifikatsioon(T- algkolde mõõtmed ja
  lokaalse leviku ulatus N- regionaalsetes
  lümfisõlmedes metastaaside olemasolu/puudumine ja
  leviku ulatus M- kaugmetastaaside
  puudumine/olemasolu)
• - T0- primaarkollet ei leita
• - Tis- carcinoma in situ
• - T1-4- vastavalt kasvaja
  mõõtmetele/leviku ulatusele
• - N0- regionaalsetes l/sõlmedes metastaase
  ei leia
• - N1-3- vastavalt l/sõlmede suurenevale
  haaratusele
• - M0- kaugmetastaase ei esine
• - M1- kaugmetastaasid on olemas
• Haiguse staadium(I-IV)

17
KASVAJATE DIAGNOSTIKA

• Tsütoloogiline ehk rakudiagnostika
  (valgusmikroskoopia, immuunotsütoloogia,
  tsütogeneetika)
• Histoloogiline ehk koediagnostika
  (valgusmikroskoopia, elektronmikroskoopia, IHC,
  Flow-tsütomeetria, FISH, CISH)
• Laboratoorne diagnostika(kliiniline ja
  biokeemiline veri)
• Imuundiagnostika(tuumormarkerid veres- CEA, AFP,
  HCG, CA125, CA15.3, CA19.9, B2-mikroglobuliin
  jt.)
• Endoskoopiline diagnostika

18
KASVAJATE DIAGNOSTIKA(Järg)

• Radiodiagnostika(röntgenuuring, CT, MRI, PET)
• Isotoopdiagnostika(SPECT)
• Molekulaardiagnostika(DNA microarray, SNP-analüüs
  PCR, proteoomika)

19
MOLEKULAARDIAGNOSTIKA UUED TEHNOLOOGIAD
(Rinnavähi näide)
21st century (?)
DNA arrays SNP analysis Multiplex PCR
19th century
1980s
2000
Proteomics
Histology Single-gene predictors Multi-gene
predictors (?)
20
DNA MICROARRAY (Geenikiipide tehnoloogia)
Simultaneous measurement of several thousand
genes in biological specimens Number of human
genes is around 30,00040,000 ? possible to
monitor entire genome in a tumour specimen
Genetic probe
mRNA
A technological breakthrough in analysing human
tissues
The chip is covered with genetic probes. The mRNA
binds to the probes that hold complementary
sequences
21
OLULISEMAD UURINGUD GEENIKIIPIDE TEHNOLOOGIAT
KASUTADES
ER-positive
ER-negative
BRCA1
BRCA2
Measure ER, HER2 and other individual
markers Pusztai L, et al. Clin Cancer Res 2003
Distinguishing sporadic BC from BRCA mutant
cases Hedenfalk I, et al. N Engl J Med 2001
Predict response to paclitaxel/FAC preoperative
chemotherapy Pusztai L, et al. ASCO 2003
Detect existing markers Screen for BRCA Predict
response to Tx Novel molecular classes Predict
prognosis
Predicting survival of patients with BC Vant
Veer L, et al. Nature 2002
Grouping BC into luminal and basal epithelial
cell types Sorlie/Perou, et al. PNAS 2001
22
SOBIVUS RINNAVÄHI HORMOONRAVIKS

• Hormonal receptor status (ER/PgR)
• Determined by immunohistochemistry (IHC)

ER
ER
4060 response to anti-oestrogen therapy
NO BENEFIT fromanti-oestrogen therapy
23
SOBIVUS RAVIKS Herceptinga

• HER2 status
• Determined by IHC, FISH or CISH

FISH
FISH
IHC
IHC
Eligible for Herceptin
NO BENEFIT from Herceptin
24
PROTEOOMIKA (Kasvajakoe valkude analüüs)
2D gel
1000
1500
2000
Mass (m/z)
Analyse by mass spectrometry
Tumour biopsy
Protein sample
Database search
Serum
25
KASVAJATE RAVI

• Kirurgiline ravi
• Kiiritusravi
• Tsütostaatiline ravi
• Hormoonravi
• Bioloogiline ravi
• Immuunravi