TRACE MNESIQUE ET NEUROPEPTIDES

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TRACE MNESIQUE ET NEUROPEPTIDES

• H. Allain, D. Bentué-Ferrer, S.Schück,
• N. Mauduit
• Université de Rennes I
• www.med.univ-rennes1.fr/etud/pharmaco
• Conférences du GRAL
• Janvier 2000
• Marseille

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OBJET DE LEXPOSE

• Les neuropeptides interviennent-ils dans les
  processus de mémoire ?
• Y-a-t-il remise en cause, alors, des schémas
  biologiques admis des étapes de la mémoire ?
• Affinement des circuits neurochimiques
  (modélisation)
• peut-on entrevoir une pharmacologie des peptides,
  utile pour la cognition ?
• approche bibilographique, très sélective !

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CHAMP DE LA DISCUSSION

• Neuropeptides peptides qui agissent sur le SNC
• Dérivés de grands précurseurs ? neurohormones?
  neuropeptides
• 1ère génération ? 2ème génération
• Exemple de la pro-opiomélanocortine (POMC)
• Découverte tardive des récepteurs ( prot G)

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LA BIOLOGIE DE L ENCODAGE, DE L APPRENTISSAGE
ET DU RAPPEL

• Electrophysiologie la LTP, la LTD
• Neurochimie du récepteur à l expression
  génique (NT)
• 1) NJ Woolf. Progress in Neurobiology 1998 55
  59-77
• 2) J.L. McGaugh. Science 2000 287 248-251

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La consolidation mnésique(d après JL Mc Gaugh,
2000)
NEOCORTEX
Learning Experience
HIPPOCAMPUS
CAUDATE NUCLEUS
AMYGDALA
NE
E
Glucocorticoïdes
ADRENAL GLAND
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L encodage en mémoire à long terme (Woolf NJ,
1998)
CHANGEMENT LOCAUX DE L ACTIVITE NEURONALE
VARIATIONS DES TAUX DE NEUROTROPHINES NGF, BDNF,
NT-3
Immediate early genes
ACTIVITE CHOLINERGIQUE ChAT, VAchT
LTP
Dépolarisation
Knox
jun
fos
Activation muscarinique
Cai2 ?
PROTEOLYSE DE LA MAP-2
Calpain
STRUCTURE DES DENDRITES
PKC
Tubuline et actine linkages
CaCMKII
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Biologie moléculaire de l apprentissage et de la
mémorisation
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NEUROPEPTIDES ET MEMORISATION QUELQUES ACTEURS

• ACTH 4-10
• Angiotensine II (1-7), III, IV
• Arginine vasopressine (NC 1900)
• CCK
• Galanine/NPY
• 5HT moduline
• Nociceptine
• Proline endopeptidase
• Vasopressine

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PHARMACOLOGIE DES NEUROPEPTIDES DU SNC (I)
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PHARMACOLOGIE DES NEUROPEPTIDES DU SNC (II)
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LA VOIE NOS/cGMP

• Couplée à la neurotransmission glutamatergique
• Exemple d un circuit neurochimique
• Fonction dans la neuroplasticité synaptique (LTP)
• Conséquence apprentissage/mémoire
• Perte d activité avec l âge
• Place d un neuropeptide la galanine

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GALANINE ET FACILITATION DE LA SYNTHESE DE
GMPc(Daprès Fedele et Raiteri) Prog Neurobiol
1999 58 89-120

• N appartient pas à une classe
• Up régulation si lésion ( ? atténuation)
• ? effet de la morphine
• Effet neurotrophique
• Neuropeptide inhibiteur hyperpolarisant
• Activation de la voie NO synthase/GMPccontrôlée
  par glutamate, Ach, neuropeptides

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GALANINE ET FACILITATION DE LA SYNTHÈSE DE GMPc
(II)

• Galanine ? GMPc dans l hippocampe ventral ()
• Courbe en cloche
• Intervention des Gal-R (antagonisée par M40)
• Activation directe de la NOS ? cyclase
• Galanine localisée dans les afférences
  cholinergiques (relargage si activité de la voie
  septo hippocampique)
• Gal-R ? NMDA-R ? ? NO/GMPc

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5 HT - Moduline et Stress(D. BENTUE-FERRER et al
2000)

• Peptide ? lors de stress aigu
• Désensibilisation des 5 HT1B ?? 5HT
• Localisation
• nucleus accumbens
• hippocampe
• cortex
• substance noire
• A l état basal, peptide sans effet
  comportemental

Lien entre stress, émotion, mémoire
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5 HT-mod / striatum / FST
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5 HT-mod / cortex / FST
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DIFFICULTES POUR LE PHARMACOLOGUEUn exemple la
Vasopressine (VP)

• Accès difficile au système VP du SNC
• Pas de passage de la BHE (transporteur )
• Action hors barrière area postrema, éminence
  médiane
• Action périphérique majeure
• Agoniste V2 DDAVP, DGAVP (absence d effets
  vasculaires et rénaux)
• Administration intra-nasale (? CRH, CCK,
  Insuline)
• 31 études publiées (1981-1998)
• Résultats plus probants chez l homme (versus F)

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CONCLUSION

• Multiples neuropeptides
• Action pro ou a-mnésiante (Nociceptine)
• Coopérativité avec les systèmes à
  neurotransmission
• Attente de la définition de leur carte cognitive
  chez l homme
• Neuropeptides pont nouveau entre neurosciences
  et prescription
• Envol de la cognitique ...

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Si j avais 8 heures pour couper un arbre,
j utiliserais les 6 premières pour aiguiser ma
hache

• Abraham Lincoln

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www.med.univ-rennes1.fr/etud/pharmaco