Title: PSL 6090: Mcanismes rgulateurs en physiologie
1PSL 6090Mécanismes régulateurs en physiologie
Génétique de l'hypertension(formes mendéliennes,
partie B)
Christian Deschepper
Institut de recherches cliniques de Montréal
(IRCM)
http//www.ircm.qc.ca/microsites/deschec/fr/279.ht
ml
2Déséquilibre de liaison
1 centimorgan (cM) distance génétique entre 2
loci présentant une recombinaison dans 1 des
meioses (? 1 Mb en distance physique)
3Études de liaison
4Formes mendéliennes de variation de la T.A.
- Rein réabsorbe 99.5 du NaCl filtré
- proximal tubule (PT) 60
- thick ascending limb of Henle (TAL) 30
- distal convoluted tubule (DCT) 7
- cortical collecting tubule (CCT) 2
(site principal car régulé)
aldo
Mutations identifiées pour 8 gènes ?
hypertension
9 gènes ? hypotension
5Régulation du tubule collecteur proximal
6Potassium et ammonium
7Biosynthèse des stéroides
Aldosterone synthase
Aldosterone
Minéralocorticoïdes
Stéroïdes sexuels
Glucocorticoïdes
8Glucocorticoid-remediable aldosteronism
- gène chimérique aldo synthase régulée par
ACTH? glucocorticoïdes exogènes suppriment
l'excès d'aldostérone - trait autosomal dominant
9Déficits de synthèse de minéralocorticoïdes
Mutations récessives inactivatricesde ces 2
enzymes ? perte de Na et hypotension ?
acidose hyperkaliémique
Aldosterone synthase
10Excès apparent en minéralocorticoïdes
(reductase)
- in vivo cortisol 1000 x plus abondant que aldo
- cortisol aussi puissant que aldo envers le
récepteur minéralocorticoïdes ? paradoxe
11bHSD-2 (11b-hydroxysteroid dehydrogenase)
convertit cortisone en
cortisone (sans activité MC)
11bHSD-2 dans les cellules du CCT
déficit en 11bHSD-2 ? excès de
cortisol réglisse
inhibe l'enzyme 11bHSD-2
11Excès apparent en minéralocorticoïdes (2)
12Mutations du récepteur minéralocorticoïde
- Hypertension exacerbée par la grossesse -
hypertension de forme autosomale dominante -
HTA se développe lt 20 ans - mutation
ponctuelle du MR ? activation par stéroïdes
sans groupe 21-OH (comme progestérone)
- Pseudohypoaldostéronisme de type I (PHA1) -
hypotension avec perte de sodium et hyperkaliémie
- forme autosomale dominante ?
formes inactives (codon stop prématuré ou
mutations du cadre de lecture) ?
dominant négatif - indique que LES DEUX
allèles sont importants pour avoir
une réabsorption maximale - Patients adultes
avec consommation élevée de NaCl peuvent
être asymptomatiques, mais peut être léthal
pendant période néonatale.
13Mutations des canaux ENaC
- Syndrome de Liddle - autosomal dominant
? HTA précoce avec alkalose
hypokaliémique, rénine et aldo
basses - mutations des s.u. b ou g de ENaC
- gain de fonction ? ? clearance du
récepteur
- pseudohypoaldostéronisme récessif de type 1
? mutations inactivatrices d'une des 3
s.u. de ENaC (perte de fonction)
14Syndromes de Gitelman et de Bartter
- mutations autosomales récessives (4
gènes différents / syndromes de
sévérité différentes) - hypokaliémie / alkalose / tension normale-basse
- activation système RAS
- Gitelman - syndrome modéré
- hypocalciurie / hypomagnésémie
- thiazide-sensitive NaCl
cotransporter of DCT (NCCT)
- formes hétérozygotes
T.A. normale avec ? apport sodé - Barter hypotension sévère et précoce /
hypercalciurie et magnésémie normale 3
gènes pour réabsorption dans TAL
? cotransporteur Na-K-2Cl ?
ATP-sensitive K channel ROMK
? canal Cl- CLCNKB
15Pseudohypoaldostéronisme de type II (PHAII)
- synonymes ? syndrome de Gordon ?
hypertension familale avec hyperkaliémie - syndrome ? miroir du syndrome de Giltelman
Gitelman - T.A. élevée - acidose
hyperkaliémique - hypercalciurie - corrigé par
thiazides (inhibiteurs de NCCT) ? gain de
fonction du NCCT?
Gitelman - T.A. basse - alcalose
hypokaliémique - hypocalciurie - perte de
fonction du NCCT
16Génétique de PHAII
- ? al. et Lifton R. Science 293 1107-1111 (2001)
- 3 loci identifiés (1q31-42 / 12p13 / 17p11-q21)
- chrom. 12 délétion dans 1 intron de
lorthologue humain de rat WNK1
(kinase with no K lysine) - individus affectés ? expression de WNK1
- paralogues de hWNK1 - hWNK2 (chrom 9)
- hWNK3
(chrom X)
- hWNK4 (chrom 17) - hWNK4 identification de 4 mutations mis-sense
17Biologie des WNKs
- WNK1 dans les cytoplasme des cellules des DCT
et CCT - WNK4 dans les jonctions intercellulaires de
DCT dans les jonctions et
cytoplasme de CCT - co-transfection hétérologue (oocytes)
- WNK4 ? les flux du NCCT ?
mutations ? flux NCCT - WNK1
antagonise WNK4 - explique
efficacité des thiazides
18Biologie des WNKs (2)
Mutant ? de fctn
Mutant ? de fctn
Mutant ? de fctn
19Références
- Science 272 676-680 (1996)
"Molecular genetics of human blood pressure
variation (R.P. Lifton) - Cell 104 545-556 (2001)
"Molecular mechanisms of human hypertension"
(R.P. Lifton) - J. Hypertens. 16 1871-1878 (1998)
"Molecular genetics of human hypertension (F.C.
Luft) - Science 293 1107-1112 (2001) (R.P. Lifton)
"Human hypertension caused by
mutations in WNK kinases" - Am. J. Physiol. 288 F245-F252 (2005) (G.
Gamba) "Role of WNK kinases in
regulating tubular salt ... "