PSL 6090: Mcanismes rgulateurs en physiologie - PowerPoint PPT Presentation

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PSL 6090: Mcanismes rgulateurs en physiologie

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1 centimorgan (cM) = distance g n tique entre 2 loci pr sentant une ... Patients adultes avec consommation lev e de NaCl peuvent. tre asymptomatiques, mais peut ... – PowerPoint PPT presentation

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Title: PSL 6090: Mcanismes rgulateurs en physiologie


1
PSL 6090Mécanismes régulateurs en physiologie
Génétique de l'hypertension(formes mendéliennes,
partie B)
Christian Deschepper
Institut de recherches cliniques de Montréal
(IRCM)
http//www.ircm.qc.ca/microsites/deschec/fr/279.ht
ml
2
Déséquilibre de liaison
1 centimorgan (cM) distance génétique entre 2
loci présentant une recombinaison dans 1 des
meioses (? 1 Mb en distance physique)
3
Études de liaison
4
Formes mendéliennes de variation de la T.A.
  • Rein réabsorbe 99.5 du NaCl filtré
  • proximal tubule (PT) 60
  • thick ascending limb of Henle (TAL) 30
  • distal convoluted tubule (DCT) 7
  • cortical collecting tubule (CCT) 2
    (site principal car régulé)

aldo
Mutations identifiées pour 8 gènes ?
hypertension
9 gènes ? hypotension
5
Régulation du tubule collecteur proximal
6
Potassium et ammonium
7
Biosynthèse des stéroides
Aldosterone synthase
Aldosterone
Minéralocorticoïdes
Stéroïdes sexuels
Glucocorticoïdes
8
Glucocorticoid-remediable aldosteronism
  • gène chimérique aldo synthase régulée par
    ACTH? glucocorticoïdes exogènes suppriment
    l'excès d'aldostérone
  • trait autosomal dominant

9
Déficits de synthèse de minéralocorticoïdes
Mutations récessives inactivatricesde ces 2
enzymes ? perte de Na et hypotension ?
acidose hyperkaliémique
Aldosterone synthase
10
Excès apparent en minéralocorticoïdes
(reductase)
  • in vivo cortisol 1000 x plus abondant que aldo
  • cortisol aussi puissant que aldo envers le
    récepteur minéralocorticoïdes ? paradoxe
    11bHSD-2 (11b-hydroxysteroid dehydrogenase)
    convertit cortisone en
    cortisone (sans activité MC)
    11bHSD-2 dans les cellules du CCT
    déficit en 11bHSD-2 ? excès de
    cortisol réglisse
    inhibe l'enzyme 11bHSD-2

11
Excès apparent en minéralocorticoïdes (2)
12
Mutations du récepteur minéralocorticoïde
  • Hypertension exacerbée par la grossesse -
    hypertension de forme autosomale dominante -
    HTA se développe lt 20 ans - mutation
    ponctuelle du MR ? activation par stéroïdes
    sans groupe 21-OH (comme progestérone)
  • Pseudohypoaldostéronisme de type I (PHA1) -
    hypotension avec perte de sodium et hyperkaliémie
    - forme autosomale dominante ?
    formes inactives (codon stop prématuré ou
    mutations du cadre de lecture) ?
    dominant négatif - indique que LES DEUX
    allèles sont importants pour avoir
    une réabsorption maximale - Patients adultes
    avec consommation élevée de NaCl peuvent
    être asymptomatiques, mais peut être léthal
    pendant période néonatale.

13
Mutations des canaux ENaC
  • Syndrome de Liddle - autosomal dominant
    ? HTA précoce avec alkalose
    hypokaliémique, rénine et aldo
    basses - mutations des s.u. b ou g de ENaC
    - gain de fonction ? ? clearance du
    récepteur
  • pseudohypoaldostéronisme récessif de type 1
    ? mutations inactivatrices d'une des 3
    s.u. de ENaC (perte de fonction)

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Syndromes de Gitelman et de Bartter
  • mutations autosomales récessives (4
    gènes différents / syndromes de
    sévérité différentes)
  • hypokaliémie / alkalose / tension normale-basse
  • activation système RAS
  • Gitelman - syndrome modéré
    - hypocalciurie / hypomagnésémie
    - thiazide-sensitive NaCl
    cotransporter of DCT (NCCT)
    - formes hétérozygotes
    T.A. normale avec ? apport sodé
  • Barter hypotension sévère et précoce /
    hypercalciurie et magnésémie normale 3
    gènes pour réabsorption dans TAL
    ? cotransporteur Na-K-2Cl ?
    ATP-sensitive K channel ROMK
    ? canal Cl- CLCNKB

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Pseudohypoaldostéronisme de type II (PHAII)
  • synonymes ? syndrome de Gordon ?
    hypertension familale avec hyperkaliémie
  • syndrome ? miroir du syndrome de Giltelman

Gitelman - T.A. élevée - acidose
hyperkaliémique - hypercalciurie - corrigé par
thiazides (inhibiteurs de NCCT) ? gain de
fonction du NCCT?
Gitelman - T.A. basse - alcalose
hypokaliémique - hypocalciurie - perte de
fonction du NCCT
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Génétique de PHAII
  • ? al. et Lifton R. Science 293 1107-1111 (2001)
  • 3 loci identifiés (1q31-42 / 12p13 / 17p11-q21)
  • chrom. 12 délétion dans 1 intron de
    lorthologue humain de  rat WNK1 
    (kinase with no K lysine)
  • individus affectés ? expression de WNK1
  • paralogues de hWNK1 - hWNK2 (chrom 9)
    - hWNK3
    (chrom X)
    - hWNK4 (chrom 17)
  • hWNK4 identification de 4 mutations mis-sense

17
Biologie des WNKs
  • WNK1 dans les cytoplasme des cellules des DCT
    et CCT
  • WNK4 dans les jonctions intercellulaires de
    DCT dans les jonctions et
    cytoplasme de CCT
  • co-transfection hétérologue (oocytes)
    - WNK4 ? les flux du NCCT ?
    mutations ? flux NCCT - WNK1
    antagonise WNK4 - explique
    efficacité des thiazides

18
Biologie des WNKs (2)
Mutant ? de fctn
Mutant ? de fctn
Mutant ? de fctn
19
Références
  • Science 272 676-680 (1996)
    "Molecular genetics of human blood pressure
    variation (R.P. Lifton)
  • Cell 104 545-556 (2001)
    "Molecular mechanisms of human hypertension"
    (R.P. Lifton)
  • J. Hypertens. 16 1871-1878 (1998)
    "Molecular genetics of human hypertension (F.C.
    Luft)
  • Science 293 1107-1112 (2001) (R.P. Lifton)
    "Human hypertension caused by
    mutations in WNK kinases"
  • Am. J. Physiol. 288 F245-F252 (2005) (G.
    Gamba) "Role of WNK kinases in
    regulating tubular salt ... "
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