PSL 6090: Mcanismes rgulateurs en physiologie

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PSL 6090Mécanismes régulateurs en physiologie
Génétique de l'hypertension(formes mendéliennes,
partie B)
Christian Deschepper
Institut de recherches cliniques de Montréal
(IRCM)
http//www.ircm.qc.ca/microsites/deschec/fr/279.ht
ml
2
Déséquilibre de liaison
1 centimorgan (cM) distance génétique entre 2
loci présentant une recombinaison dans 1 des
meioses (? 1 Mb en distance physique)
3
Études de liaison
4
Formes mendéliennes de variation de la T.A.

• Rein réabsorbe 99.5 du NaCl filtré
• proximal tubule (PT) 60
• thick ascending limb of Henle (TAL) 30
  
• distal convoluted tubule (DCT) 7
• cortical collecting tubule (CCT) 2
  (site principal car régulé)

aldo
Mutations identifiées pour 8 gènes ?
hypertension
9 gènes ? hypotension
5
Régulation du tubule collecteur proximal
6
Potassium et ammonium
7
Biosynthèse des stéroides
Aldosterone synthase
Aldosterone
Minéralocorticoïdes
Stéroïdes sexuels
Glucocorticoïdes
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Glucocorticoid-remediable aldosteronism

• gène chimérique aldo synthase régulée par
  ACTH? glucocorticoïdes exogènes suppriment
  l'excès d'aldostérone
• trait autosomal dominant

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Déficits de synthèse de minéralocorticoïdes
Mutations récessives inactivatricesde ces 2
enzymes ? perte de Na et hypotension ?
acidose hyperkaliémique
Aldosterone synthase
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Excès apparent en minéralocorticoïdes
(reductase)

• in vivo cortisol 1000 x plus abondant que aldo
• cortisol aussi puissant que aldo envers le
  récepteur minéralocorticoïdes ? paradoxe
  11bHSD-2 (11b-hydroxysteroid dehydrogenase)
  convertit cortisone en
  cortisone (sans activité MC)
  11bHSD-2 dans les cellules du CCT
  déficit en 11bHSD-2 ? excès de
  cortisol réglisse
  inhibe l'enzyme 11bHSD-2

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Excès apparent en minéralocorticoïdes (2)
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Mutations du récepteur minéralocorticoïde

• Hypertension exacerbée par la grossesse -
  hypertension de forme autosomale dominante -
  HTA se développe lt 20 ans - mutation
  ponctuelle du MR ? activation par stéroïdes
  sans groupe 21-OH (comme progestérone)

• Pseudohypoaldostéronisme de type I (PHA1) -
  hypotension avec perte de sodium et hyperkaliémie
  - forme autosomale dominante ?
  formes inactives (codon stop prématuré ou
  mutations du cadre de lecture) ?
  dominant négatif - indique que LES DEUX
  allèles sont importants pour avoir
  une réabsorption maximale - Patients adultes
  avec consommation élevée de NaCl peuvent
  être asymptomatiques, mais peut être léthal
  pendant période néonatale.

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Mutations des canaux ENaC

• Syndrome de Liddle - autosomal dominant
  ? HTA précoce avec alkalose
  hypokaliémique, rénine et aldo
  basses - mutations des s.u. b ou g de ENaC
  - gain de fonction ? ? clearance du
  récepteur

• pseudohypoaldostéronisme récessif de type 1
  ? mutations inactivatrices d'une des 3
  s.u. de ENaC (perte de fonction)

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Syndromes de Gitelman et de Bartter

• mutations autosomales récessives (4
  gènes différents / syndromes de
  sévérité différentes)
• hypokaliémie / alkalose / tension normale-basse
• activation système RAS
• Gitelman - syndrome modéré
  - hypocalciurie / hypomagnésémie
  - thiazide-sensitive NaCl
  cotransporter of DCT (NCCT)
  - formes hétérozygotes
  T.A. normale avec ? apport sodé
• Barter hypotension sévère et précoce /
  hypercalciurie et magnésémie normale 3
  gènes pour réabsorption dans TAL
  ? cotransporteur Na-K-2Cl ?
  ATP-sensitive K channel ROMK
  ? canal Cl- CLCNKB

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Pseudohypoaldostéronisme de type II (PHAII)

• synonymes ? syndrome de Gordon ?
  hypertension familale avec hyperkaliémie
• syndrome ? miroir du syndrome de Giltelman

Gitelman - T.A. élevée - acidose
hyperkaliémique - hypercalciurie - corrigé par
thiazides (inhibiteurs de NCCT) ? gain de
fonction du NCCT?
Gitelman - T.A. basse - alcalose
hypokaliémique - hypocalciurie - perte de
fonction du NCCT
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Génétique de PHAII

• ? al. et Lifton R. Science 293 1107-1111 (2001)
• 3 loci identifiés (1q31-42 / 12p13 / 17p11-q21)
• chrom. 12 délétion dans 1 intron de
  lorthologue humain de  rat WNK1 
  (kinase with no K lysine)
• individus affectés ? expression de WNK1
• paralogues de hWNK1 - hWNK2 (chrom 9)
  - hWNK3
  (chrom X)
  - hWNK4 (chrom 17)
• hWNK4 identification de 4 mutations mis-sense

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Biologie des WNKs

• WNK1 dans les cytoplasme des cellules des DCT
  et CCT
• WNK4 dans les jonctions intercellulaires de
  DCT dans les jonctions et
  cytoplasme de CCT
• co-transfection hétérologue (oocytes)
  - WNK4 ? les flux du NCCT ?
  mutations ? flux NCCT - WNK1
  antagonise WNK4 - explique
  efficacité des thiazides

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Biologie des WNKs (2)
Mutant ? de fctn
Mutant ? de fctn
Mutant ? de fctn
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Références

• Science 272 676-680 (1996)
  "Molecular genetics of human blood pressure
  variation (R.P. Lifton)
• Cell 104 545-556 (2001)
  "Molecular mechanisms of human hypertension"
  (R.P. Lifton)
• J. Hypertens. 16 1871-1878 (1998)
  "Molecular genetics of human hypertension (F.C.
  Luft)
• Science 293 1107-1112 (2001) (R.P. Lifton)
  "Human hypertension caused by
  mutations in WNK kinases"
• Am. J. Physiol. 288 F245-F252 (2005) (G.
  Gamba) "Role of WNK kinases in
  regulating tubular salt ... "