Splnomgalie mylode agnogenic myeloid metaplasia AMM

1
Splénomégalie myéloïde  agnogenic myeloid
metaplasia  (AMM)
DEFINITION
CRITERES DIAGNOSTICS

• Maladie clonale de la cellule souche
  hématopoïétique (CSH)
• Syndrome myéloproliferatif défini par
• ? myélofibrose medullaire (MF)
• d intensité variable allant dela
• MF discrète ? Ostéomyélosclérose
• ? hématopoïèse extramedullaire
• avec métaplasie érythromyéloide
• de la rate

• Splénomégalie
• Sang
• ? Erythroblastose poikilocytose
• ? Myélémie
• BOM
• ? Myélofibrose medullaire
• ? Signes négatifs
• ? absence de monocytose
• ? absence de t (9,22)

2
Splénomégalie myéloïde
GENERALITES

• Maladie rare
• ? H 0,73 /100 000hab/an
• ? F 0,40 /100 000hab/an
• ? Lillois 10 à15 malades/an
• ? 0,30 /100 000hab/an
• Adulte agé 50-70 ans
• Prépondérance masculine
• ? Sex ratio 1,2

• Survie
• ? 1,4 à 9,1 ans
• ? Survie à 3ans est de 52,4
• Décès
• ? infections, saignements
• ? LA (5 à 30)

Mesa RA Tefferi A, Am. J Hematol, 1999, 61,1
10-15
3
Splénomégalie myéloïde
PHYSIOPATHOLOGIE (1)

• Autrefois considérée comme une ?
  Pathologie des fibroblastes ? myélofibrose
  medullaire
• ? métaplasie réactionnelle
• ? théorie devenue douteuse sur des cas
  isolés (Van Slyck, 1970, Blood)
• ? 1 cas de SM avec anomalies
• cytogénétiques des CSH
• et non des fibroblastes

• ? A Kahn , 1975, Humangenetik
• ? double preuve de la clonalité des CSH
• homozygotie G6PD
• trisomie8 46 XX 8
• ? fibroblastes heterozygotes pour G6PD
• ? Jacobson , 1978, Blood
• ? mêmes résultats

? proliferation clonale de la CSH avec MF
réactionnelle
4
Splénomégalie myéloïde
PHYSIOPATHOLOGIE (2)

• Souris infestées par MPSV
• Virus du Sd myéloproliferatif murin
• ? synthèse ? des CSF pour les progéniteurs
  mégacaryocytaires
• G-CSF, M-CSF, IL1, IL6, TNFa PDGF, TGFb, bFGF
• ? myélofibrose réactionnelle
• aux CSF sécrétés en grande quantité
• ? hypersécrétion d aminoglycanes
• hyaluronate, héparanes sulfates...
• Role ds le détachementdes CSH?Sg

• ? Action thérapeutique ciblée sur la CSH
• Ac SDKP
• antimitotiques
• allogreffes de MO
• ? Action ciblée sur la production des CSF
• ? AC anti Facteur de Croissance (CSF)
• anti IL3, anti GM-CSF, antiTGFb
• ? antagonistes des Recpteurs de CSF
• INFa ou g
• ? Action sur les interactions stroma /CSH
• anti-aminoglycanes

Smadja, 1992 Calvo, 1992 Martyre MC, Brit. J
Hematol, 1994
? role majeur des cytokines et des
aminoglycanes ds la MF réactionnelle
5
Splénomégalie myéloïde
PHYSIOPATHOLOGIE (3)

• Role de l  angiogénèse ?
• ? relation étroite avec l hématopoïèse
• ? prolifération des cellules endotheliales
• ? régulation sous controle de facteurs ?
  VEGF et bFGF
• facteurs -
• ? tx de VEGF ? dans la SM
• Action thérapeutique inhibitrice Thalidomide
• ? inhibiteur de l  angiogénèse

6
Splénomégalie myéloïde
DIAGNOSTIC CLINIQUE

• Circonstances révélatrices
• début progressif
• - SF liés à
• anémie (60)
• splénomégalie (30)
• - Altération de l état général
• - NFS systématique découvre
  erythro-myélémie
• Splénomégalie 4 à 7 Kgs
• Hépatomégalie associée (50)
• surdité secondaire à la MF
• sg négatifs ni adp ni douleurs os

7
Splénomégalie myéloïde Diagnostic Biologique
1 - NFS caractéristique

• Lignée Rouge
• ? Anémie normochrome normocytaire
• /- sévère
• si absence ou polyglobulie
• ? se méfier d un
• ? Anomalies qualitatives sur le frottis
• anisocytose, poïkilocytose
• erythroblastose sanguine
• ? témoins d érythropoïèse extraMo

? Vaquez
8
Splénomégalie myéloïde Diagnostic Biologique
1 - NFS caractéristique

• Lignée Blanche
• ? Hyperleucocytose à PNN (50)
• modérée que dans la LMC
• lt 30 000/mm3
• ? Myélémie
• ? parfois leucopénie
• Lignée Plaquettaire
• ? variable quantitativement
• Hyperplaquettose ds 50 ?
  thrombocytose
• Thrombopénie
• ? anomalies qualitatives
• macroPlaquettes / fragments de méga

9
Splénomégalie myéloïde
2 - EXAMENS MEDULLAIRES

• Myélogramme difficile
• ? pas de suc medullaire
• ? à la phase initiale
• ? ? mégacaryocytes
• ? morphologie anormale
• micro ou macroméga
• polyploïdes (64N)
• Labelling index diminué
• ? vieillissement mégacaryocytaire

10
Splénomégalie myéloïde
2 - EXAMENS MEDULLAIRES
confirme le diagnostic

• Biopsie OstéoMedullaire
• ? Fibrose
• ? diminution de la moelle
• ? graisseuse
• ? hématopoïétique
• ? 3 types de fibrose
• Stade I fibrose réticulinique
• Stade II fibrose collagène
• Stade III ostéomyélosclérose

Moelle déserte
Moelle normale
Moelle fibreuse
11
Splénomégalie myéloïde
3 - AUTRES EXAMENS COMPLEMENTAIRES
3.1 CARYOTYPE
? pas de chromosome Philadelphie ? pas
de Bcr-Abl ? ano qualitatives du groupe C ?
8 , -7, anomalies du 1 Miller, Cancer,
1985 ? série Lilloise Demory JL, Blood, 1988
? n 47 ? 68 NN ? 32 ano
clonales non spécifiques 2Oq-(6) /13q-(3)/ 21
(3) ? délétion du gène p16
FISH trisomie 8
12
Splénomégalie myéloïde
3 - AUTRES EXAMENS COMPLEMENTAIRES
3.2. AUGMENTATION des PROGENITEURS CIRCULANTS
? Hibbins, Brit. J Haemat., 1984 ? CFU-GM
X 9 ? BFU-E X 13, CFU-E X37 ?
CFU-MK X 167 ? rôle de la rate si
splénectomie ? 25 des CFU circulantes ? rôle
de l altération de la microcirculation
médullaire ? homing pathologique ? ?
progeniteurs circulants en cycle
13
Splénomégalie myéloïde
3 - AUTRES EXAMENS COMPLEMENTAIRES
3.3. ETUDES ISOTOPIQUES

• ? Fer 59 affirme la métaplasie de la rate
• fixation MO faible ou nulle (80)
• fixation précoce splénique (91)
• incorporation GR faible
• ? Najean Y, Brit. J Haemat., 1978
• ? Etude de la masse Sge
• VGT anémie vraie
• majorée par une hémodilution
• secondaire à la splénomégalie
• ?Scintigraphie à l indium
• remplacée par IRM
• évaluation du peuplement hématopoïétique ?
  role de la rate

14
Splénomégalie myéloïde
3 - AUTRES EXAMENS COMPLEMENTAIRES
3.4. ANOMALIES QUALITATIVES des Cellules
Sanguines

• ? PhosphatasesAlcalines Leucocytaires ? (2/3) ou
  normales (1/3)
• ? anomalies qualitatives des Plaquettes
• ? F3pq ?
• ? hypoaggregabilité Pq
• ? anomalies qualitatives des lymphocytes
• ? déficit fonctionnel des Lymphos T
• anergie cutanée
• manifestations auto-immunes
• autoAC anti-organes
• ? modification du C 
• ICCx ? / voie alterne

15
Splénomégalie myéloïde
FORMES CLINIQUES
1. SM avec HYPERTENSION PORTALE (HTP)

• ? ? flux sanguin ds la rate
• ? atteinte hépatique par
• métaplasie myéloïde
• hémochromatose postransfusionnelle.
• ? Hématopoïèse intra-péritonéale
• MKcaryocytes et Eblastes ds l ascite
• gt 15 (série nécropsique)
• (Patel, Cancer 1982 Lioté, Amer J Med, 1991)

• ? stade avancé avec ascite
• ? clinique
• ? douleurs abdominales
• ? splénalgies
• ? ascite
• ? dénutrition
• ? liées à l HTP
• ? ? des résistances du ? porte
• thrombose des vaisseaux portes
• fibrose intra-hépatique

16
Splénomégalie myéloïde
FORMES CLINIQUES
2. SM avec Hématopoîèse extra-médullaire

? Les foyers d hématopoïèse extra-médullaire
? un seul type de précurseur ? trois types de
précurseurs ? digestives ? pulmonaires ?
neurologiques ? pseudo-tumeur
cérébrale ? localisation duremérienne ?
rénales et rétro-péritonéales ? mammaires ?
cutanées .....
17
Splénomégalie myéloïde
éliminer les autres fibroses
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

• Leucémie à tricholeucocytes
• évoquée car
• splénomégalie
• BOM fibrose médullaire
• mais différence d infiltration de la fibrose
• hématopoïétique
• tricholeucocytes
• Myélofibrose maligne (Lewis et Szur)
• évoqué car
• BOM fibrose médullaire
• infiltration hématopoïétique
• mais
• absence de splénomégalie
• NFS pancytopénie absence de myélémie
• MO cellules jeunes de type LAM7
• Autres syndromes myéloprolifératifs ......
• mais continuum pathologique

18
Splénomégalie myéloïde
EVOLUTION
? Complications ? hyperuratiques
? aggravation de la MF pancytopénie majeure
? aggravation du syndrome tumoral ?
rate et foie monstrueux et algiques ?
inefficacité transfusionnelle ? insuffisance
cardiaque hémodilution splénique. ?
leucémie aigue plus rare que dans les
autres syndromes myéloprolifératifs.
19
Splénomégalie myéloïde
FACTEURS PRONOSTICS
INDEX LILLOIS Dupriez B.,Blood, 1996881013-18
? Groupe III risque élevé (survie médiane
13mois) ? Hg lt 10g/dl ? GB lt
4OOO / gt 30 000/mm3 ? Groupe II risque
intermédiaire ? 1 seul critére Hg OU GB
(survie 26mois) ? Groupe I faible risque ?
caryotype anormal (survie 50 mois) ?
caryotype normal (survie 112mois) ? Critéres de
progression ? Splénomégalie progressive ( gt
1cm/an) ? SG fièvre, sueurs nocturnes, ?
pds ? Hg ? 2g/dl /an
20
(No Transcript)
21
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT

• Traitements classiques
• symptomatiques
• ? transfusions
• ? androgénes
• ? actions sur la splénomégalie
• ? chimiothérapie
• Hydréa
• Anagrelide

• Traitements récents
• /- physiopathologiques
• ? expérimentaux
• ? interferons
• ? allogreffes
• ? analogues des purines
• ? pirfenidone
• ? thalidomide

22
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT

• Traitements symptomatiques
• ? boissons alcalines zyloric
• ? transfusions prudentes
• ? controle de la masse sge
• ? mauvais rendement transfusionnel
• ? débit lent
• ? prévenir immunisation

23
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT Androgenes

• Etudes prospectives non randomisées petits
  effectifs
• ? Silverstein ? bénéfice sur l anémie
• ? Danazol 400 à 600 mg/j
• ? 3/4 indépendance transfusionnelle
• ? 2/4 régression de la splénomégalie
• Levy V, Am. J Hematol, 1996, 53,4
  239-41

24
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT splénectomie

• Etudes de cohortes rétrospectives multicentriques
• ? Arguments pour
• But palliatif
• ? splénalgies risque de rupture HTP
• améliorer le rendement transfusionnel
• Indications 15 des séries de Barosi et 16
  Lillois
• ? Arguments contre
• ? de l incidence des LA ?
• n549, Age moyen 63a
• 78/549 ( 14 ,2) TA
• splénectomisés 23/87 (26,4)
• non splénectomisés 55/462 (11,9)
• mortalité 10 et morbidité 45

Barosi G, Blood, 199815913630-6
25
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT Irradiation splénique

• Etude Retrospective non randomisée monocentrique
• But palliatif ? splénalgies et
  l hypercatabolisme
• Indication splénalgie et splénectomie
  contr indiquée
• dose O,2gy fractionné 2 à 3 X/semaine
• réponse sur les splénalgies et ? rate
• durée de la réponse 6 mois
• Risque ? leucopénie et thrombopénie(43,5)
• Avantage ? de l efficacité transfusionelle

Elliot Tefferi A, Brit. J Haematol,
1998103,2505-11
? Indications palliatives
26
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT Chimiothérapie

• Etudes rétrospectives de cohortes historiques
• ? Hydroxyurée per os
• n 39
• réponse à 18 mois sur
• la cellularité medullaire
• l hyperplaquettose
• la Myélofibrose par ? du PDGF
• role sur la leucemogénèse ?

Löfvenberg, E J Hematol, 1990
? Indication dans les formes prolifératives
27
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT Anagrelide

• Etude prospective non randomisée monocentrique
• ? Anagrelide 0,5/3 mg/kg/j 2ans (0,5 à 4ans)
• imidazo-quinazolin
• mécanisme d action plaquettaire (pq) inhibe
  le PLA2 pq
• n 20 ( 17 évaluables )
• réponse sur l  amélioration du tx de Pq
• mais pas d amélioration clinique ni du taux
  d Hg

Yoon SY Tefferi A, Blood, 1999106,3682-8
? Indications ???
28
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT Analogues puriques

• Etudes rétrospectives non randomisées
  monocentriques
• ? 2 CDA (2 chlorodeoxyadenosine ) 0,05/0,1mg
  /kg/j X 7j
• n 7 splénectomisé antérieurement
• réponse 4/7
• pas de RC ni indépendance transfusionelle
  
• mais ? taille du foie ? Pq et
  GB
• ? MF sur 2/5 BM controlées
• 2 DCD de LA

Tefferi A, Brit. J Haematol, 199799,352-7 
? Thérapeutique palliative si trombocytose ???
29
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT ALLOGREFFES (1)

• Cas princeps du Hammersmith
• alloBMT
• conditionnement
• CPM Daunorubicine TBI
• bonne prise de greffe
• SgMO normalisation
• BOM disparition de la MF
• Cinétique Fe 59
• captation splénique 58 à 83

• Etudes rétrospectives de cohortes
• ? Registre de la SFGMO
• n12 (14-49) splénectomisé AV 10/12
• conditionnement CPM TBI (8/12)
• donneur HLA apparenté (11/12)
• pas de retard de reconstitution lié à la MF
• OS 2ans 71 EFS 2ans 59

Guardiola P, Brit. J Haematol, 199798,41004-09
Dokal, Brit. J Haematol, 1989
? Possible chez les jeunes avec donneur
familial
30
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT ALLOGREFFES (2)

• Etudes rétrospectives de cohortes multicentriques
• ? Registre de l  EBMT entre 79/97
• n67 (age moyen 42a) splénectomisé AV 10/12
• résultats en analyse multivariée suivi médian 36
  m
• mortalité 27
• Facteurs Pn défavorables Hglt 10g/dl et intensité
  de OMF

Guardiola P, Blood, 199993,92831-8
? Possible en améliorant les facteurs
prédictifs de la réponse à la greffe
31
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT Interferon

• Interferon alpha
• dose 3M x  3 /sem
• Parmeggiani E J Hematol, 1987 n8
• amélioration des splénalgies
• amélioration de HTP et ? rate
• NFS et MF medullaire stables
• Giesslinger Lancet, 1989 n31
• sd MP (5SM)
• efficacité sur ? Pq méga
• Barosi Blut, 1989 n34 SM
• Pq 775 ? 403 000 /mm3
• MO et rate NS

• Interferon gamma
• dose 20M x  3 /sem
• Calvo F B J Hematol, 1987 n10
• rationnel
• INF ? ? prolifération des méga
• R-INF ? sur les plaquettes
• ? ? collagéne I II
• résultats
• ? 50 progéniteurs Sg
• ? PDGF TGFb plaquettaire

32
Splénomégalie myéloïde
Courtesy of JL Demory
33
Courtesy of JL Demory
34
Courtesy of JL Demory
35
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENTS divers
Courtesy of JL Demory
36
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT Thalidomide (1)

• Thalidomide
• Utilisée comme sédatif antiémétique et action
  contre la lèpre, anti-inflammatoire
• inhibe angiogénèse chez le rat ? sous-unités de b
  intégrines produits par les leucocytes
• role dans les interactions cellules/matrice
• inhibe migration cellulaire et la néo angiogénèse

• essai 200 mg po/j? 800mg po
• résultats n7
• diminution des transfusions
• diminution des cytopénies
• diminution des antiprolifératifs
• toxicité
• rash, somnolence, constipation, neuropathie

37
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT Thalidomide (2)
Thomas D.A. al. BLOOD, 1999, 94,10, suppl.1,
702a