Cancers et Hrdit

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Cancers et Hérédité
Philippe ROUSSEAU, Maître de conférence LMGM,
IBCG, Tel [phone] Mail
Philippe.Rousseau_at_ibcg.biotoul.fr
Plan de la conférence 1) Définitions,
généralités et mécanisme 2) Trois cas -
Le rétinoblastome - Cancer du Colon
HNPCC - Xeroderma pigmentosum 3)
Conclusion
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Cancers et Hérédité
Plan de la conférence 1) Définitions,
généralités et mécanisme 2) Trois cas -
Le rétinoblastome - Cancer du Colon
HNPCC - Xeroderma pigmentosum 3)
Conclusion
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Au départ une mutation !
Cancer D3
Pour la Science Décembre 2003
Le cancer une maladie dont lorigine est la
multiplication aberrante de cellules somatiques
mutantes aux dépens de leur voisines et pouvant
aboutir à la destruction des tissus (société
cellulaire).
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Le mécanisme général
Cancer D4
Pour un organisme pluricellulaire, le rythme de
division doit être contrôlé. Ce contrôle de la
prolifération est programmé génétiquement La
mutation dun gène contrôlant cette prolifération
peut induire un cancer
1016 divisions cellulaires au cours de la vie
Taux de mutation spontané pour un gène par
division 10-6
1010 probabilités de mutations par gène!!!
Un patrimoine génétique en déséquilibre
divisions/mutations/réparations de moins en moins
favorable au cours du temps
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Comment a t-on démontré le caractère génétique
du cancer ?
Cancer D5
Un agent carcinogène est aussi un agent mutagène.
Il existe des cancers héréditaires à pénétrance
élevée.
Isolement de virus (rétrovirus) tumorigènes ils
mutent ou contiennent des gènes provocants des
dérégulations cellulaires (oncogènes).
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Quelle est la fréquence des cancers ?
Cancer D6
Dans les pays riches, une personne sur 5
développe un cancer dans sa vie.
Pour les cancers du colon, la fréquence des
cancers de type héréditaire (HNPCC) est de 5,5
(OMIM)
On répertorie avec les mots clés  hereditary
cancer  , sur le site http//www3.ncbi.nlm.nih.go
v/Omim/
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Comment un cancer peut-il être héréditaire?
Cancer D7
Localisation des mutations
Tissu Somatique
Tissu Germinal
Pas de transmission à la descendance
Transmission à la descendance
Cancer héréditaire
Cancer spontané non héréditaire
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Comment savoir que lon a affaire à un cancer
héréditaire ?
Cancer D8
Pour différencier un cancer héréditaire dun
cancer spontané ou sporadique, il faut pouvoir
établir cette transmissibilité selon les lois
mendéliennes.
Ce travail est difficile chez lhomme, enquêtes
relativement longues auprès des patients et de la
famille.
On parle de prédispositions familiales à un
cancer. Cependant, le contexte génique
environnemental et extérieur jouera sur
lexpression de lallèle responsable. Cest la
pénétrance.
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Cancers et Hérédité
Plan de la conférence 1) Définitions,
généralités et mécanisme 2) Trois cas -
Le rétinoblastome - Cancer du Colon
HNPCC - Xeroderma pigmentosum 3)
Conclusion
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Le rétinoblastome
Cancer D10
Cancer de la rétine touchant 1 enfant sur 20000
Lié à linactivation des 2 allèles du
proto-oncogène RB1 27 exons sur 180000pb pour
4700b ARNm Impliqué dans le contrôle de la
division transition G1 - S La maladie apparaît
généralement comme un phénotype dominant bien
que la mutation soit récessive !
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Le syndrome de Lynch cancer héréditaire du colon
HNPCC
Cancer D11
1/200 dans le monde occidental. Hérédité de la
maladie de type Autosomique dominant. Les
porteurs ont un risque important de développer le
cancer avant 50ans. Type de cancer colon,
tissu endométrial, ovaires, uretère, gastrique,
intestin, cerveau, peau ...
Muqueuse normale du colon
Plusieurs mutations
Localisation des mutations les plus répandues
dans les gènes MSH2, MLH1, PMS1 et PMS2
Carcinome malin invasif
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Généalogie pour une inversion paracentrique dans
le gène MSH2 (HNPCC).
Cancer D12
genes, chromosomes and cancer 35 49-57 2002
Généalogie dun caractère dominant
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fonction du gène MSH2 (HNPCC)
Cancer D13
MSH2 MutS Human homologue n2
mutS d Escherichia coli et hexA de Streptococcus
pneumoniae Linactivation de ces gènes confèrent
une augmentation de la fréquence de mutations
allant jusquà un facteur 100.
Famille de gènes intervenant dans la correction
des erreurs de réplication que lon retrouve dans
toutes les espèces et tous les règnes du vivant.
Léquilibre du maintien du patrimoine génétique
est rompu!
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Pourquoi la perte de fonction est-elle dominante
dun point de vue cancer?
Cancer D14
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Xeroderma pigmentosum
Cancer D15
Maladie autosomique récessive aboutissant à la
mort précoce du patient par développement de
cancers de la peau
Hypersensibilité à la lumière UV supérieure dun
facteur 1000.
7 groupes de complémentation (groupes de gènes)
établis XP-A à XP-G
Les groupes XP-B , XP-D et XP-G sont associés en
plus à des désordres neurologiques (syndrome de
Cockayne )
Benhamou S, Sarasin A. Mutat Res. 2000
Apr462(2-3)149-58. Review
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Comment agissent ces gènes XP ?
Cancer D16
Tous ces gènes interviennent dans un mécanisme de
réparation de l ADN le système NER.
Connu chez Escherichia coli sous le nom de
système UvrABCD ou  short patch
repair . Linactivation dun de ces gènes
confère une hypersensibilité aux UVs.
Couplage de la transcription - réparation
capacité dune ARN polymérase stoppée en
transcription par une lésion dADN à recruter les
protéines de réparation.
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Cancers et Hérédité
Plan de la conférence 1) Définitions,
généralités et mécanisme 2) Trois cas -
Le rétinoblastome - Cancer du Colon
HNPCC - Xeroderma pigmentosum 3)
Conclusion
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Les gènes cibles des cancers
Cancer D18
Les gènes pesant dans la balance de lhérédité
les gènes de fidélité (précision de réplication,
réparation) Les gènes pesant dans le contrôle de
la division cellulaire Les gènes pesant dans la
régulation de la mort cellulaire (apotose) Les
gènes pesant sur la différenciation cellulaire
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Bilan chronologique
Cancer D19
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Comment repérer le ou les gènes responsables dun
cancer héréditaire?
Cancer D20
Tout commence par un travail de collection de
généalogies.
Les outils génétiques, ainsi que de biologie
cellulaire, moléculaire et de biochimie, sont
largement utilisés pour la localisation
chromosomique.
Il est raisonnable de penser que la majorité des
cancers et maladies génétiques à ségrégation
monogénique seront cartographiés dans les
prochaines années.