Evaluation de l

1
Evaluation de leffet des traitements en
situation observationnelle par utilisation des
modèles structuraux marginaux
Une application à lévaluation de limpact des
antirétroviraux sur le devenir clinique des
patients infectés par le VIH

• Emilie Lanoy INSERM U720 UPMC Univ Paris 06
• GDR Statistique et Santé
• 14 novembre 2008
• Université Paris V Descartes

2
Bibliographie sélective

• Robins. Marginal Structural Models and Causal
  Inference in Epidemiology
• Hernán. Marginal Structural Models to Estimate
  the Causal Effect of Zidovudine on the Survival
  of HIV-Positive Men
• Epidemiology 2000 11550-70
• Hernán. A structural Approach to Selection Bias.
• Epidemiology 2004 15615-25
• Sterne. Long-term effectiveness of potent
  antiretroviral therapy in preventing AIDS and
  death a prospective cohort study
• Lancet 2005 366378-84
• Hernán. Estimating causal effects from
  epidemiological data
• JECH 2006 60578-86
• Robins and Hernán. Causal inference book.
• Causal Inference (Chapman Hall/CRC, 2009) à
  paraître
• http//www.hsph.harvard.edu/causal/

3
Problématique (1)

• Exemple (VIH) effet du traitement
  antirétroviral sur la survie ajusté sur le taux
  de CD4
• Le taux de CD4 est dépendant du temps
• Le taux de CD4 est influencé par ladministration
  du traitement antirétroviral
• Le taux de CD4 influence la survie et la
  prescription de traitement antirétroviral (en
  épidémiologie, on parle alors de biais
  dindication)

4
Problématique (2)

• Estimation de leffet dun facteur dépendant du
  temps (exposition, traitement), ajusté sur des
  covariables, quand une des covariables
• est dépendante du temps
• prédit lévénement mais aussi les valeurs du
  facteur étudié (1)
• est influencée par les valeurs antérieures du
  facteur (2)
• Cette covariable est un facteur de confusion
  (confounder)

5
Problématique (3)

• Le facteur de confusion entraîne un biais de
  causalité
• Association structurelle entre une exposition
  (ex traitement) et un événement (le décès) qui
  ne découle pas de leffet causal de lexposition
  sur lévénement
• Exposition (ex traitement) et événement (le
  décès) ont des causes communes (taux de CD4 )
• Exposés (traités) et non exposés (non traités) ne
  sont pas interchangeables

biais dindication Epidémiologie ? biais de
causalité Statistique, Econométrie
6
Problématique (4)

• Représentation graphique causal Directed
  Acyclic Graphs
• On veut estimer leffet du traitement sur la
  survenue de décès

At  traitement antirétroviral reçu au temps t
Lt  taux de lymphocytes CD4 au temps t, facteur
de confusion sur le chemin causal Y  événement
décès U  réel niveau dimmunosuppression A et
L sont des covariables dépendantes du temps
confounder
Judea Pearl, UCLA (1988,1995,2000)
7
Problématique (5)

• Comment bloquer le chemin causal pour mesurer
  leffet de A sur Y?
• Design de létude
• Dans les essais thérapeutiques, on tire au sort
  lattribution du traitement L, le taux de CD4,
  facteur de confusion, nest alors plus sur le
  chemin causal
• Analyse (si le biais de causalité na pu être
  prévenu, par exemple si utilisation de données
  observationnelles)
• Modèles structuraux marginaux pondérés sur la
  probabilité inverse de traitement

8
Principe (1)

• Blocage du chemin causal sur lequel se trouve le
  facteur de confusion L par création dune
  pseudo-population dans laquelle, à chaque
  instant, la probabilité dêtre traité nest plus
  liée aux facteurs pronostiques mesurés
• Dans la pseudo-population
• Les facteurs de confusion sont supprimés
• Leffet de lexposition est le même que dans la
  population cible

NB il sagit uniquement des facteurs mesurés
9
Principe (2)

• Calcul pour chaque sujet à chaque temps du
  rapport de risque causal
• PrYa11/PrYa01
• en supposant linterchangeabilité
  conditionnelle au sein de chaque niveau des
  facteurs de confusion L
• Introduction du contrefactuel quel serait
  lévénement si le traitement était contraire à
  celui effectivement observé ?
• Pondération par linverse de probabilité de
  traitement en fonction de ses antécédents
  cliniques L
• Effet du traitement sur la survenue de
  lévénement mesuré par un modèle de Cox à
  risques proportionnels pondérés par linverse de
  probabilité de traitement

10
Hypothèses

• Prise en compte uniquement de ce qui est mesuré
  ?tirage au sort dans un essai qui contrôle ce qui
  est mesuré et ce qui ne lest pas.
• Hypothèse de calcul des probabilités inverses de
  mise au traitement recueil au cours du temps de
  toutes les variables décrivant les facteurs
  associés à la prescription du traitement (taux de
  lymphocytes CD4, charge virale, survenue
  dévénements cliniques)
• Condition de positivité dans chaque niveau de
  L, il doit y avoir dans léchantillon, des
  patients exposés et non exposés au traitement

11
Glossaire

• IPW Inverse probability weighting , pondération
  par inverse de probabilité, méthode appropriée
  dajustement sur tous les facteurs de confusion
  mesurés avant la mise au traitement
• MSMs Marginal Structural Models, nouvelle
  classe de modèles causaux utilisés pour estimer
  leffet dun facteur dépendant du temps en
  présence de facteurs de confusion (confunders)
• IPTW inverse-probability-of-treatment-
  weighted estimator estimateur des MSM

12
(No Transcript)
13
(No Transcript)
14
(No Transcript)
15
(No Transcript)
16
Illustration

• Evaluer leffet de lAZT sur la survie en
  estimant les paramètres IPTW dun modèle de Cox à
  structure marginale
• Modélisation et estimation des paramètres du
  modèle de Cox MSM
• Programmation logicielle (SAS)

• Hernán. Marginal Structural Models to Estimate
  the Causal Effect of Zidovudine on the Survival
  of HIV-Positive Men
• Epidemiology 2000 11550-70

17
Population sélectionnée

• 2 178 hommes VIH ayant eu un suivi dans la MACS
  entre mars 86 et oct 94
• Patients non SIDA et naïfs dARV à leur 1ère
  visite éligible
• Suivi médian 69 mois
• 1 296 patients ont reçu de lAZT
• 750 décès

18
Cofacteurs étudiés

• Variable dintérêt administration dAZT
• Cofacteurs biologiques âge, taux de CD4, de
  CD8, de globules blancs, de globules rouges
  et de plaquettes
• Facteurs cliniques présence oui/non dun
  symptôme (parmi fièvre, candidose orale,
  diarrhée, perte de poids, leucoplasie chevelue,
  herpès, zona) survenue oui/non dune affection
  classant SIDA
• Mesurés en baseline et/ou au cours du temps

19
Modèle de Cox classique (1)

• Modèle de Cox classique avec le traitement
  dépendant du temps, estimation du risque de décès
  proportionnel en t
• ?T(t/A(t),V ) ?0(t) exp(?1A(t) ?2 V )
• où T est le délai entre linclusion et le
  décès du sujet
• A(t) est lexposition à lAZT du sujet au temps t
• A(t) est lantécédent dexposition du sujet à
  lAZT au temps t
• V est le vecteur des covariables en baseline

20
Modèle de Cox classique (2)

• ?1 , obtenu par maximisation de la vraisemblance
  du Cox partiel, est un estimateur sans biais de
  ?1
• Mais, lestimation de leffet causal de lAZT
  sur la survie est biaisée quand on introduit les
  facteurs de confusion notées L

21
Hypothèses pour la démonstration

• Hypothèses pour la suite de la démonstration
• Dès qu1 sujet est mis sous AZT, il reste sous
  AZT jusquà la fin du suivi
• Le pas de temps est mensuel les covariables
  dépendantes du temps changent au plus une fois
  par mois

22
Ecriture du modèle de Cox causal (1)

• Introduction des facteurs de confusion
  dépendants du temps notés L dans un modèle de Cox
  classique ? Biais de causalité
• Ajustement du modèle par pondération par la
  probabilité de traitement inverse (IPW Inverse
  probability weighting) (cf. Robins)

23
Ecriture du modèle de Cox causal (2)

• Notion de contrefactuel
• conditionnel contraire aux faits qui sont
  observés nous avons observé quelquun à C1 mais
  il aurait pu être à C0 (Cox)
• Soient T délai observé jusquau décès, le
  traitement observé et les antécédents des autres
  covariables
• Considérons le paramètre inconnu ?0 dans le délai
  U à lissue duquel le sujet serait décédé si,
  éventuellement contrairement aux faits observés,
  le traitement navait pas été reçu.
• ?0 peut être contrefactuel (Robins)
• On souhaite reconstituer ce qui se serait passé
  si le patient navait pas eu de traitement
  (hypothèse qui peut être contraire à
  lobservation)

24
Ecriture du modèle de Cox causal (3)

• Formalisation des effets contrefactuels
• Pour chaque antécédent dexposition à lAZT, a
  ?a(t),?t 0?,
• soit Ta (V.A.) le délai jusquau décès
• a, antécédent dAZT depuis le début du suivi
  (peut être contrefactuel de lantécédent observé)
  
• Ta nest observé que pour les a qui correspondent
  aux antécédents dAZT observés (Ta T )
• Risque proportionnel du modèle de Cox causal MSM

?Ta(t,V ) ?0(t) exp(?1a(t) ?2 V )
25
Ecriture du modèle de Cox causal (4)

• où ?Ta(t,V), risque de décès à t, parmi les
  sujets avec les covariables V en baseline, issus
  dune population source contrefactuelle où tous
  les sujets ont un antécédent a dAZT jusque t
• où ?1 et ?2, inconnus et ?0 risque de décès en
  baseline
• Estimateur de ?1 pondéré par la probabilité
  inverse de traitement (IPTW inverse-probability-o
  f-treatment-weighted estimator)

?Ta(t,V ) ?0(t) exp(?1a(t) ?2 V )
26
Calculs des poids stabilisés (1)

• Etape 1 calcul des poids stabilisés sous
  lhypothèse que tous les décès sont observés (pas
  de censure à droite)
• int(t) , le plus grand entier inférieur ou égale
  à t
• k , entier indiquant le nombre de mois complets
  depuis le début du suivi
• Par définition, A(-1)0
• Chaque facteur du dénominateur est la probabilité
  que le sujet reçoive son traitement observé au
  mois k sachant ses antécédents de traitement et
  de facteurs pronostiques
• Chaque facteur du numérateur est la probabilité
  que le sujet reçoive son traitement observé
  sachant ses antécédents thérapeutiques et ses
  covariables en baseline (mais pas ses facteurs
  pronostiques dépendant du temps, V ? L(0) )

où
27
Calculs des poids stabilisés (2)

• Etape 2 Introduction de la censure à droite
• Soit C indicateur de censure à droite (C(t)1 si
  censure, 0 sinon),
• pour estimer ?1, le modèle de Cox pondéré est
  ajusté par une nouvelle pondération
• Où A(-1)0 et C(-1)0 par définition

28
Calculs des poids stabilisés (3)

• Etape 3 Produit des poids stabilisés
• swi(t) x swi?(t) a pour dénominateur la
  probabilité du sujet i davoir eu jusque en t ces
  antécédents dAZT et de censure
• estimateur du paramètre causal ?1 pondéré par le
  produit swi(t) x swi?(t) est consistant sous
  lhypothèse quil permet aussi dajuster en
  fonction des biais de sélection dus à la perte de
  vue

29
Propriétés du modèle structural marginal (1)

• La pondération permet dobtenir une estimation
  IPTW de la vraisemblance partielle.
• Si les facteurs dépendants du temps sont tous
  mesurés et inclus dans L(t) alors la pondération
  crée, à un temps t pour un ensemble de facteurs
  de risque, une pseudo-population où
• L(t) ne prédit plus la mise sous AZT en t
• Lassociation causale entre AZT et mortalité est
  la même que dans la population cible étudiée
• ? ?1, estimateur IPTW du paramètre ?1 du modèle
  de Cox classique, convergera vers ?1 qui peut
  être interprété comme leffet causal de lAZT sur
  la mortalité (sur une échelle log rate ratio)

30
Propriétés du modèle structural marginal (2)

• Pour chaque V , le modèle est structuré (causal)
  pour la distribution marginale des variables
  contrefactuelles Ta
• Cest un modèle MSM (Marginal Structural Model)
  où ?1, causal log rate ratio pour lAZT
• exp(?1), interprétation causale du ratio du taux
  de décès en t des patients exposés à lAZT
  comparés aux non exposés
• estimateur IPTW de ?1 consistant sous lhypothèse
  que L(t) contienne toutes les covariables
  associées à la mise sous traitement

?Ta(t,V ) ?0(t) exp(?1a(t) ?2 V )
31
Estimation de swi(t) x swi?(t) par régression
logistique pondérée poolée (1)

• Estimation de swi(t)
• Délai de mise sous AZT considéré comme un délai
  de survie (où décès mise sous AZT)
• Modélisation de la probabilité de mise sous AZT
  par un modèle logistique poolé (1 observation 1
  personne-mois) avec un intercept dépendant du
  temps
• ex modèle logit prA(k)0/A(k-1)0,L(k)
  ?0(k)?1L(k)?2V(k)
• sujets vivants et non censurés au mois k
• sujets ayant déjà commencé lAZT au mois k
• pi(k)expit (?0(k)?1L(k)?2V(k)) probabilité
  estimée du sujet i de ne pas être mis sous
  AZT au mois k sachant quil nest pas sous
  AZT au mois k-1

ajusté sur
32
Estimation de swi(t) x swi?(t) par régression
logistique pondérée poolée (2)

• Estimation du produit dénominateur de swi(t)
• ? pi(u) si le sujet nest pas sous AZT au mois k
• 1- pi(t) ? pi(u) si le sujet est sous AZT
  depuis t ? k
• Remarques
• Même démarche pour estimer le numérateur (sans
  L(k))
• Lestimateur du dénominateur devant être
  consistant, on ne peut avoir destimateur
  individualisé pour chaque mois k de lintercept
  ?0(k) et il faut emprunter la puissance des
  sujets mis sous AZT les autres mois
• En supposant ?0(k) constant sur une fenêtre de 3
  mois
• En lissant k (courbes de régression, courbes de
  lissage,)
• pour swi?(t), même démarche (censure prise en
  compte)

k u0

33
Quelques remarques sur la programmation
logicielle

• Les programmes logiciels standards ne permettant
  pas une pondération dépendante du temps, les
  estimateurs IPTW ne peuvent être calculés
  directement, il faut donc
• Programmer les régressions logistiques poolées
  pondérées avec une observation par personne-mois
• Ne pas utiliser les pondérations sur la
  modélisation de Cox standard du logiciel (proc
  phreg) car les corrélations intra-sujets
  invalident les résultats
• Tenir compte du fait quil y a des mesures
  répétées par sujet en utilisant les programmes
  GEE (proc genmod) qui fournissent des
  estimateurs robustes de la variance pour les
  données corrélées et donc des intervalles de
  confiance à 95 correctes pour les paramètres

Generalized Estimating Equations
34
Effet causal de lAZT données de la MACS (1)

• Risque relatif de décès associé à lAZT dans le
  modèle de Cox univarié standard
• RRAZT 3,6
• IC95(RRAZT) 3,0 4,3
• Risque relatif de décès associé à lAZT dans le
  modèle de Cox ajusté sur V, vecteur des
  covariables en baseline
• RRAZT 2,3
• IC95(RRAZT) 1,9 2,8

35
Effet causal de lAZT données de la MACS (2)

• Calcul des poids stabilisés swi(t) x swi?(t) pour
  chaque patient-mois
• Préparation dun fichier trié de données MAIN
  avec un enregistrement par patient et par mois
• Calcul des swi(t) x swi?(t) comme moyennes de 4
  régressions logistiques poolées
• 2 où la variable réponse binaire mis sous AZT
  donne la probabilité du patient davoir ses
  propres antécédents dAZT observés jusquau mois
  t étant donnés
• V covariables en baseline (/model 1/)
• V , et L covariables dépendantes du temps
  (/model 2/)
• 2 où la variable réponse binaire indique la
  censure en ajoutant la variable dépendante du
  temps binaire indiquant si le patient a été mis
  sous AZT à t-1
• V covariables en baseline (/model 3/)
• V , et L covariables dépendantes du temps
  (/model 4/)

36
Effet causal de lAZT données de la MACS (3)

• Noms des variables des modèles dans SAS
• en baseline AGE_0 (âge) YEAR_01 YEAR_02 YEAR_03
  (année dinclusion) CD4_01 CD4_02 (CD4) CD8_01
  CD8_02 (CD8) WBC_01 WBC_02 (globules blancs)
  RBC_01 RBC_02 (globules rouges) PLAT_01 PLAT_02
  (plaquettes) SYMPT_0 (symptômes) MONTH (mois)
  MONTH1-MONTH3 (fonctions polynômiales
  spéficifiques de MONTH calculées avec une macro
  RCSPLINE lissage permettant destimer
  lintercept dépendant du temps)
• Dépendant du temps CD4_1 CD4_2 CD8_1 CD8_2 WBC_1
  WBC_2 RBC_1 RBC_2 PLAT_1 PLAT_2 SYMPT AIDS (SIDA)
• A mise sous AZT et C censure (mois de mise sous
  AZT noté ZDV_M)

37
Effet causal de lAZT données de la MACS (4)

• / MODEL 1 /
• PROC LOGISTIC dataMAIN
• where MONTHltZDV_M or ZDV__M.
• model AAGE_0 YEAR_01 YEAR_02 YEAR_03
• CD4_01 CD4_02 CD8_01 CD8_02
• WBC_01 WBC_02 RBC_01 RBC_02
• PLAT_01 PLAT_02
• SYMPT_0
• MONTH MONTH1-MONTH3
• output outmodel1 ppzdv_0
• run

• / MODEL 2 /
• PROC LOGISTIC dataMAIN
• where MONTHltZDV_M or ZDV_M.
• model AAGE_0 YEAR_01 YEAR_02 YEAR_03
• CD4_01 CD4_02 CD8_01 CD8_02
• WBC_01 WBC_02 RBC_01 RBC_02
• PLATE_01 PLATE_02 SYMPT_0
• CD4_1 CD4_2 CD8_1 CD8_2 WBC_1 WBC_2
• RBC_1 RBC_2 PLAT_1 PLAT_2 SYMPT AIDS
• MONTH MONTH1-MONTH3
• output outmodel2 ppzdv_w
• run

• / MODEL 3 /
• PROC LOGISTIC dataMAIN
• model CA AGE_0 YEAR_01 YEAR_02 YEAR_03
• CD4_01 CD4_02 CD8_01 CD8_02
• WBC_01 WBC_02 RBC_01 RBC_02
• PLATE_01 PLATE_02
• SYMPT_0
• MONTH MONTH1-MONTH3
• output outmodel3 ppunc_0
• run

• / MODEL 4 /
• PROC LOGISTIC dataMAIN
• model CA AGE_0 YEAR_01 YEAR_02 YEAR_03
• CD4_01 CD4_02 CD8_01 CD8_02
• WBC_01 WBC_02 RBC_01 RBC_02
• PLATE_01 PLATE_02 SYMPT_0
• CD4_1 CD4_2 CD8_1 CD8_2
• WBC_1 WBC_2 RBC_1 RBC_2
• PLAT_1 PLAT_2 SYMPT AIDS
• MONTH MONTH1-MONTH3
• output outmodel4 ppunc_w
• run

38
Effet causal de lAZT données de la MACS (5)

• 4 fichiers de données créés par patient-mois avec
  les variables dorigine et celle prédite par le
  modèle (1 pzdv_0,2 pzdv_w, 3 punc_0 et 4
  punc_w)
• Dans une étape DATA, jointure des 4 fichiers dans
  le fichier MAIN_W et calcul, en multipliant pour
  chaque patient, les valeurs prédites mois après
  mois,
• du numérateur k2_0 et du dénominateur k2_w de
  swi?(t) (à partir de punc_0 et punc_w des
  modèles 3 et 4)
• du numérateur k1_0 et du dénominateur k1_w de
  swi(t) (à partir pzdv_0 et pzdv_w des
  modèles 1 et 2)
• jusquau mois de mise sous AZT inclus
• en multipliant par 1-pzdv_w le mois de mise
  sous AZT
• Obtention du poids stabilisé swi(t) x swi?(t)
• stabw

39
Effet causal de lAZT données de la MACS (6)
DATA MAIN_W merge model1 model2 model3 model4by
ID MONTH / variables ending with 0 refer to the
numerator of the weights variables ending with w
refer to the denominator of the weights / /
reset the variables for a new patient / if
first.id then dok1_01 k2_01 k1_w1
k2_w1end retain k1_0 k2_0 k1_w k2_w /
Inverse probability of censoring weights
/ k2_0k2_0punc_0k2_wk2_wpunc_w / Inverse
probability of treatment weights / / patients
not on zidovudine / if zdv_mgtday or zdv_m .
then do k1_0k1_0pzdv_0k1_wk1_wpzdv_wend
/ patients that start zidovudine this month
/ else if zdv_mday then do k1_0k1_0(1-pzdv_
0)k1_wk1_w(1-pzdv_w)end / patients that
have already started zidovudine / else
dok1_0k1_0k1_wk1_wend stabw(k1_0k2_0)/(k1_
wk2_w) /Stabilized weights / run
40
Effet causal de lAZT données de la MACS (7)

• Estimation des paramètres du modèle de Cox MSM
• PROC GENMOD où la variable dichotomique réponse D
  indique si le patient est décédé ou non au cours
  du mois
• Loption repeated permet dobtenir des
  estimations robustes des erreurs standards
• Spécification de la variable ID identifiant le
  patient subject ID et du type de matrice de
  corrélations indépendante type ind
• Pondération par stabw par linstruction
  scwgtstabw

proc genmod dataMAIN_W class id model DA
AGE_0 YEAR_01 YEAR_02 YEAR_03 CD4_01 CD4_02
CD8_01 CD8_02 WBC_01 WBC_02 RBC_01 RBC_02 PLAT_01
PLAT_02 SYMPT_0 MONTH MONTH1-MONTH3/linklogit
distbin scwgt stabwrepeated subjectID/typeind
run
41
Le risque relatif de décès associé à lAZT estimé
par le modèle de Cox MSM est RRAZT
0,7 IC95(RRAZT) 0,6 1,0
42
Perspectives (1)

• Evaluation de limpact des antirétroviraux sur la
  survenue dévénements neurologiques classant SIDA
  
• Problématique
• pénétration des antirétroviraux
• dans le système nerveux central
• ?
• diminution de la réplication virale
• dans le liquide céphalo-rachidien
• Est-ce que les traitements antirétroviraux de
  meilleure pénétration dans le système nerveux
  central permettent de limiter le risque de
  survenue dun événement neurologique classant
  SIDA ?

Letendre et al. Arch Neurol 2008
43
Perspectives (2)

• Objectif estimer linfluence de la pénétration
  des antirétroviraux dans le système nerveux
  central sur la survenue dun événement
  neurologique classant SIDA
• Population détude données issues du projet HIV
  Causal
• Collaboration de cohortes européennes et
  nord-américaines (participation de ANRS CO4-FHDH)
• 119 929 patients inclus
• Grandes variétés de thérapeutiques administrées
  (différents systèmes de soins)