Lymphocytes T et r

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(No Transcript)
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Lymphocytes T et réponses à médiation cellulaire
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TCR

• Hétérodimères ab (le plus souvent) ou gd (plus
  rarement)
• a, b, g, d membres de la superfamille des
  immunoglobulines
• Monovalent
• Un domaine variable V sur chaque chaîne avec
  quatre régions hypervariables

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Superfamille des immunoglobulines

• Vaste famille de protéines (possédant ou non des
  domaines variables) qui ont un commun des doubles
  feuillets b comme on en trouve dans les
  immunoglobulines

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Régions hypervariables du TCR
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Rôle essentiel des CDR3 dans la reconnaissance du
peptide, des CDR1 dans lancrage à la molécule
CMHPlus grande variabilité des CDR3 que des CDR1
et CDR2
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Interaction du TCR avec le complexe peptide-CMH
CDR3
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Une autre interaction TCR-ligand peu orthodoxe
la reconnaissance des superantigènes
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Superantigènes
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Superantigènes

• Les superantigènes sont des molécules capables de
  se lier directement à certaines chaînes Vb du TCR
  (en dehors des régions CDR et du site de fixation
  du complexe peptide-CMH) et de stimuler de façon
  polyclonale lensemble des cellules T exprimant
  ce segment Vb indépendamment de leur spécificité
  pour lantigène peptidique

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Superantigènes

• Spécifiques dune ou de quelques segments Vb
  génomiques
• Chaque superantigène est capable dactiver de
  5-10 des lymphocytes T

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Superantigènes

• Les superantigènes ont aussi une affinité pour
  les molécules CMH de classe II (en dehors de la
  zone de fixation du peptide)
• Certaines toxines bactériennes sont des
  superantigènes (entérotoxines staphylococciques,
  toxines du TSS, ...)

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Toxic shock syndrome
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Superantigènes bactériens

• La présence de superantigène provoque une
  activation non spécifique du système immunitaire
  avec libération massive de cytokines
• La réponse spécifique est généralement inhibée

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Les lymphocytes T ab et les lympho-cytes T gd
correspondent en fait à des lignées cellulaires
différentes et possèdent des propriétés
différentes. Les données classiquement admises
au sujet du lymphocyte T concernent
essentiellement le lymphocyte T ab
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Organisation des gènes du TCR

• Similaire à celle des gènes du BCR et des Ig
• Deux types de TCR mutuellement exclusifs
• ab (a équivalent de chaîne légère b
  équivalent de chaîne lourde)
• gd (g équivalent de chaîne légère d
  équivalent de chaîne lourde)
• Un même clone de lymphocyte T nexprime
  irréversiblement quun seul type de TCR (ab ou gd)

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Organisation des gènes du TCR
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(No Transcript)
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Réarrangement des gènes du TCR
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Réarrangement des gènes du TCR

• rôle des enzymes RAG-1 et RAG-2 (comme pour le
  réarrangement des gènes dimmunoglobulines)
• mais pas de réarrangement des gènes
  dimmunoglobulines dans les lymphocytes T ni de
  réarrangement des gènes du TCR dans les
  lymphocytes B

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Réarrangement des gènes du TCR

• Exclusion allélique (comme pour les Ig, bien
  quun peu moins stricte pour la chaîne a du TCR)
• Diversité résulte de trois mécanismes (comme pour
  les gènes dIg)
• réarrangement proprement dit
• flexibilité jonctionnelle
• addition de nucléotides
• PAS DHYPERMUTATION SOMATIQUE!

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Pas dhypermutation somatique pour le TCR

• Pas dhypervariabilité des CDR1 et CDR2 des TCR
• Lhypervariabilité (liée au réarrangement et à la
  diversité jonctionnelle) est limitée aux CDR3
• Lhypermutation somatique est lapanage des
  lymphocytes B
• Nécessaire pour produire des anticorps de haute
  affinité (neutralisants)
• Inutile voire dangereux pour les lymphocytes T
  (autoréactivité, perte de la reconnaissance des
  CMH)

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CD3 le module de transduction de signal du TCR
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(No Transcript)
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CD3

• Ensemble de trois dimères qui ninterviennent pas
  dans la reconnaissance du peptide (ne pas
  confondre CD3 et CDR3) et qui participent à la
  transduction du signal
• Certains anticorps dirigés contre le CD3
  court-circuitent le TCR et déclenchent
  lactivation cellulaire

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ITAM point commun des molécules des modules de
transduction des immunorécepteurs (immunoreceptor
tyrosine-based activation motif)YXXL/VX6
9YXXL/V...
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Bref retour au lymphocyte B

• BCR Ig de membrane protéine de transduction
  du signal (Iga et Igb) avec ITAM

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Les corécepteurs

• Laffinité de linteraction du TCR avec le
  complexe peptide-CMH est faible. Des corécepteurs
  sont nécessaires
• Interviennent dans lactivation cellulaire soit
  en augmentant lavidité globale de linteraction
  du TCR pour le complexe CMH-peptide et/ou en
  envoyant des signaux vers lintérieur de la
  cellule

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CD4 et CD8

• Membres de la superfa-mille des Ig
• CD4 monomère
• CD8 homo- ou hétérodimère
• CD4 lymphocytes Th interaction avec CMH II
• CD8 lymphocytes Tc interaction avec CMH I

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CD4 et CMH II
Le CD4 se lie à une portion non polymorphique de
la chaîne b du CMH II à distance du site
dinteraction avec le TCR
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CD8 et CMH I

• Le CD8 se lie à une portion non polymorphique de
  la chaîne a du CMH I à distance du site
  dinteraction avec le TCR

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Double rôle de CD4 et CD8

• CD4 et CD8 augmentent jusquà 100 fois laffinité
  globale de linteraction entre le TCR et le
  complexe peptide-CMH
• En outre, via leur domaine intracytoplasmique ils
  activent directement des systèmes de transduction
  de signal à lintérieur de la cellule

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Affinité des interactions récepteur/ligand dans
le système immunitaire
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Rôle des corécepteurs dans lactivation
lymphocytaire
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Thymus
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(No Transcript)
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Thymus

• Lymphocytes T du thymus thymocytes
• Différenciation précurseurs hématopoïétiques
  lymphoïdes en lymphocytes T matures CD4 ou CD8 (3
  stades CD4-CD8-, CD4CD8 , CD4 CD8- ou CD4-
  CD8)
• Génération de la diversité (réarrangements des
  gènes de la chaîne b puis de la chaîne a)
• Double sélection
• positive TCR qui possèdent une affinité
  suffisante pour les molécules CMH du soi
• négative TCR qui possèdent trop daffinité pour
  les complexes CMH-peptides du soi (ou CMH sans
  peptide)

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Thymus
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CMH et différenciation CD4 ou CD8
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Cest la sélection positive sur la base de
laffinité pour les molécules du CMH qui
détermine si le thymocyte sera CD4 ou CD8
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Alloréactivité

• Les molécules du CMH sont  conçues  pour avoir
  une bonne affinité pour les TCR (qui sont
  dailleurs sélectionnés positivement sur cette
  base).
• Pour ces raisons de structure et de sélection, il
  y a un risque majeur pour un TCR davoir une
  affinité trop grande pour le CMH  sans peptide 
  les cellules qui portent ces TCR sont éliminées
  par apoptose

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Alloréactivité

• La sélection négative des lymphocytes T dont le
  TCR présente trop daffinité pour le CMH sans
  peptide implique la présence dans le thymus de
  ces molécules de CMH
• Par définition, ce sont les molécules CMH du soi
• Donc, il ny a pas de sélection négative des
  lymphocytes T dont le TCR présenterait une trop
  forte affinité pour des molécules CMH
  nappartenant pas au soi.

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(No Transcript)
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98 des thymocytes échouent aux épreuves de
sélection positive ou négative et meurent par
apoptose dans le thymus
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Le thymus laisse passer certains lymphocytes T
qui ont une affinité pour le soi

• Tolérance périphérique
• Réactivité croisée
• Mimétisme moléculaire
• Infections et rupture de tolérance

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Trois stades dans la vie dun clone de
lymphocytes T

• Thymocytes
• Lymphocytes T matures mais naïfs (nont pas
  encore rencontré lantigène et lattendent dans
  les organes lymphoïdes)
• Lymphocytes T matures et expérimentés (mémoires)
  modifications phénotypiques irréversibles (il
  existe des  marqueurs  de létat expérimenté
  dun lymphocyte T)

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Lymphopoïèse thymique
Steady state
Prolifération périphérique (naïfs et expérimentés)
Lymphocytes périphériques
Mort cellulaire
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CD45 RA marqueur de cellules naïvesCD45 RO
marqueur de cellules mémoires
seul le pool des cellules mémoires est
autoentretenu
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Thymectomie

• Une fois le pool de lymphocytes T matures établis
  en périphérie, la thymectomie na plus deffet
  sur le nombre de lymphocytes T dans le sang ou
  dans les organes lymphoïdes
• La thymectomie chez ladulte ou le grand enfant
  ne provoque pas dimmunodéficience grave sauf si
  lindividu subit par la suite une déplétion
  lymphocytaire sévère (chimiothérapie,
  radiothérapie, infection virale) qui ne pourra
  plus être compensée par un apport de nouvelles
  cellules

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Lymphopoïèse thymique

• Bien que non essentielle au maintien dun nombre
  normal de lymphocytes T, la lymphopoïèse thymique
  joue un rôle dans le renouvellement du répertoire
  et le maintien de la diversité
• Le répertoire dun sujet thymectomisé sappauvrit
  en cellules naïves et devient monotone
• La lymphopoïèse thymique diminue fortement avec
  lâge mais ne se tarit jamais

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(No Transcript)
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Involution thymique

• Le thymus involue avec lâge
• la thymectomie chez ladulte voire chez le grand
  enfant ne provoque pas de lymphopénie T
  (abaissement du nombre de lymphocytes T) car les
  lymphocytes T mémoires se divisent
  continuellement et maintiennent un nombre
  cellulaire constant
• la lymphopoïèse thymique nest toutefois jamais
  abolie, même chez des sujets âgés

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Réponses lymphocytaires T

• Deux types de réponses après interaction avec
  lantigène en périphérie
• différenciation auxiliaire (lymphocytes CD4)
• sécrétion de cytokines et expression membranaire
  de ligands favorisant lactivation dautres types
  cellulaires
• lymphocytes B, lymphocytes T cytotoxiques,
  macrophages, cellules NK, etc.
• différenciation cytotoxique (lymphocytes CD8)

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Réponses auxiliaires

• Après activation par lantigène, le lymphocyte
  auxilaire CD4 subit une  superspécialisation 
  selon le type de cellule quil va  aider 
• aide aux lymphocytes B et à la production
  danticorps lymphocytes auxiliaires Th2
• aide aux lymphocytes T cytotoxiques, aux NK et
  aux macrophages lymphocytes auxiliaires Th1

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Lymphocytes CD4 Th1 et Th2

• Ils se distinguent fondamentalement par le type
  de cytokines quils sécrètent

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Cytokines Th1 et Th2
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Polarisation de certaines réponses immunitaires

• Dans certains cas, la réponse immunitaire est
  polarisée, cest-à-dire quelle va se
  caractériser surtout par une production
  danticorps avec peu dactivation de cellules
  cytototoxiques et de macrophages ou vice-versa
• Cest le type de lymphocyte T auxiliaire qui va
  déterminer la polarisation de la réponse

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Contrôle réciproque des réponses Th1 et Th2

• Les cytokines de type Th1 (IFN-g) inhibent le
  développement de réponses de type Th2 et les
  réponses humorales elles-mêmes et les cytokines
  de type Th2 (IL-4, IL-10, IL-13) inhibent le
  développement des réponses de type Th1 et les
  cellules cytotoxiques elles-mêmes

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Quest ce qui détermine que le lymphocyte T CD4
va devenir Th1 ou Th2?

• Le  climat  cytokinique au moment de la
  première interaction avec lantigène
• Le type de cellule présentatrice dantigène
  responsable de la première activation
• cellule dendritique svt Th1
• lymphocyte B svt Th2

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Mais la fonction auxiliaire des lymphocytes T CD4
passe aussi par lexpression de certains ligands
membranaires

• CD40 est une protéine de surface des lymphocytes
  B, des macrophages et des cellules dendritiques
• La stimulation de CD40 est essentielle à
  lactivation de ces cellules
• Le ligand de CD40 est exprimé à la surface des
  lymphocytes T auxiliaires (Th1 ou Th2)

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CD40L

• Lexpression du ligand de CD40 est essentielle
  aux fonctions auxiliaires
• exemple le déficit génétique du ligand de CD40
  provoque une incapacité à faire une commutation
  isotypique, cest le syndrome dhyperIgM

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DTH hypersensibilité cutanée retardée

• Manifestation macroscopique dune réponse à
  médiation cellulaire (participation de
  lymphocytes T auxiliaires de type Th1)
• Par opposition aux réponses immédiates (liées à
  des mastocytes chargés dIgE)
• Initiée par des lymphocytes T CD4 et des
  macrophages, elle saccompagne dune réponse
  inflammatoire locale
• Dans les tissus équivalent du granulome

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Les lymphocytes T ab et les lympho-cytes T gd
correspondent en fait à des lignées cellulaires
différentes et possèdent des propriétés
différentes. Les données classiquement admises
au sujet du lymphocyte T concernent
essentiellement le lymphocyte T ab
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Lymphocytes T gd
Echappent aux phénomènes de sélection
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Lymphocytes T gd

• Peu nombreux dans le sang et les organes
  lymphoïdes
• Majoritaires au niveau des épithélias
• Peu de diversité, reconnaissance directe des
  antigènes sans intervention du CMH
• Sont souvent CD4-CD8-
• Fonction inconnue
• reconnaissance des heat shock proteins?

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(No Transcript)