THS et Cancer du clon

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Association Française pour l'Etude de la Ménopause
2003
es
XXIV Journées
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THS et Cancer du colon

• Dr Pierre COULOM
• Clinique St Jean Languedoc
• Toulouse

XXIV Journées de l AFEM
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Cancer du colon problème de santé publique
37 000 nouveaux cas par an 20 000 morts par an
2 ème cancer chez les non-fumeuses 1 cancer du
rectum / 3 cancers du colon
- Coût direct 469,7 M Euros - Coût indirect
85,9 M Euros - Perte de productivité 528,1 M
Euros
555,5 M Euros pour assurance maladie Coût
total 997 M Euros pour collectivités
Selke. Gastro entéro clin Biol (Janvier 2003)
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Baisse de la mortalité par cancer du rectum entre
1960 et 1990 dans les deux sexes.
- prévention - suivi des sujets à risque
Augmentation de 16 des cancers du colon chez
lhomme Diminution de 21 des cancers du colon
chez la femme
Mise en place du THS ? - Oestradiol / Acides
biliaires Augmentation des acides biliaires ?
Cancer du colon
Potter - Cancer épidémio Biomakers prev. 1996
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Epidémiologie
Fréquence du cancer du colon augmentation chez
nonnes. FRAUMENI J. Nat Cancer Inst. 1969
Etudes épidémiologiques contradictoires -
Faible nombre de cas - Biais de selection
21 études épidémiologiques - 17 études cas
témoin - 4 études de cohorte Henri Rozenbaum
Ménopause aspect actuel 2000
Même effet protecteur chez l homme WU Dr J
Cancer 1987
Effet protecteur des grossesses après 45 ans
Potter Epidémiol Biomarkers Prev 1995
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Epidémiologie
- Etudes cas témoins Incidence des cancers du
colon - THS/0 - Etudes de cohortes Femmes de
l Iowa ChuteCG Epidémiology 1991 Infirmières
Nord américaines Folsom. AM I public Heath
1995 Variations qualitatives et/ou quantitatives
du THS - Oestrogenes seuls - Association
oestroprogestative Effets similaires Pukkala E.
Cancer causes control 2001
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Epidémiologie
Travaux récents - Index de masse
corporelle - Apport énergétique -
Aspirine - Activité physique THS Niveau socio
culturel élevé Pratique d activités
physiques Mattews KA. Am. J. Epidémiol.1996 32
études Crandall CJ. J womens health Gend based
med 1999 Protection de 15 à 60 Pukkana E.
Cancer causes control 2001 Slattery Cancer causes
control 1999 Paganini-Hill A. Dis Colon rectum
1999 Prihartono N Cancer épidémiol Biomarkers
Prev 2000 Pas de protection Jacobs Ej
Epidémiology 1999
8
Epidémiologie
4 Méta-analyses Protection de 0,67 à 0,85 Mac
Lennan SC. Med. J. Aust 1995 Herbert-Croteau. N.
Cancer épidémiol Biomarkers Prev 1998 Grodstein
Am J Med 1999 Nanda K. Obstetgynécol
1999 Protection augmentée// durée THS Calle EE
J Nat Cancer Inst 1995 Fernandez E Cancer
Epidémiol Biomarkers Prev 1998 Localisation de
la tumeur colon/rectum Prihartonon N. Cancer
épidémiol Biomarker Prev 2000 Nécessité
d essais randomisés à visée colique
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THS et Polypes
Effet protecteur (supérieur à 1cm) Odd ratio de
0,39 à 0,74 Grodstein F Ann Intern Med
1998 Potter JD Cancer Epidémiol Biomarkers Prev
1996 CHEN MJ Cancer Epidémiol Biomarkers Prev
1998 IMC Bas Effet protecteur 5 ans apres arret
THS
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Hypothèses physio pathologiques
- Modification des Ac Biliares par hormones
sexuelles Potter JD J Nath Cancer inst 1995
Sels Biliaires Clostridies Hydrolases Bifidobac
téries Bactéroïdes Flore de Veillon Acides
biliaires libres 7 deshydrolase Acides
biliaires secondaires
- Action de la flore colique pré
carcinogène /? Dérivé alcoolique, carcinogène
actif, cycasin glycuroconjugue Hill Am J
Clin nutr 1974 Importance du noyau stérol dans
la carcinogenese
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Hypothèse physio pathologique
? les oestrogènes inhibent in vitro la croissance
des cellules cancéreuses du colon Lointier P.
Antiocancer Res 1992 Seul E1 et non E2 aurait un
effet inhibiteur English MA J clin Endsinol
Métab 1999 ? Effet inverse in vitro du
tamoxifène Sturgeon Epidémiology
1995 Augmentation du risque de cancer colique
sous tamoxifène Rutqvist LE. J Nath Cancer inst
1995
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Hypothèse physio pathologique
Oestrogènes Protéines transport
(albumine) Liaison Récepteurs du cytoplasme
des cellules cibles ? (ER ? ) ? (ER ? ) 5
Isiformes Protéines de choc thermique
HSP Immunophilines Liaison récepteur Ligand ?
- Modification conformationnelle ligand -
Sa dissociation des protéines HSP -
Hormodimerisation de ces complexes
hormones-recepteurs L ensemble se lie a des
séquences d ADN régulatrices placées en amont de
certains gênes. Récepteurs ? facteurs de
transcription activés par leur ligand modulent
l expression génique
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Hypothèses physio pathologiques
- L oestradiol - active la transcription après
fixation sur récepteur ? - inhibe la
transcription après fixation sur récepteur
?. Paech K. Science 1997 - Importance du ratio
d expression dans deux sous types de
récepteurs - Formation d hormodimères ou
hétérodimères expression cellulaire spécifique
de coactivateurs ou de co-represseurs.
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Hypothèses physio pathologiques
Méthylation Inactivation du gêne du récepteur à
l estradiol dans les tumeurs coliques Issa JPJ
Nat Genet 1994 Processus méthylation ? //
âge Carcinogènese colique ? Expression
colique des récepteurs ?. (hypermétilation par
vieillissement) Slaterry ML. Am J Chin Pathol 2000
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Hypothèses physio pathologiques
Carcinogène colique ? De l expression du
récepteur ? (?1 et ?2) chez les femmes que
chez les hommes Foley EF Cancer Res 2000 Campbell
- Thompson M Cancer Res 2001 ? Expression du
récepteur ? après traitement par ?
oestradiol Weyant MS Cancer Res 2001 ? Dans le
tissu tumoral d activité de la 17 ?
hydroxystéroïde deshydrogènase. (Oestradiol ?
Oestrone)
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Hypothèses physio pathologique
- Etudes de prolifération de lignées C K
présentant ou non une expression des récepteurs
oestrogéniques. - lignée HT 29 expression Er ?
(prolifération non modifiée sous oestradiol) -
lignée HCT8, HTC116, DLD - 1, LOVO (expression Er
? exclusive) Oestradiol /? HCT116 DLD
- 1 LOVO ? HCT8 Fiorelli G.
Biochem. Biophy. Res Commun 1999
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Hypothèses physio pathologique
Protection liée au THS Moindre méthylation des
récepteurs oestrogéniques ? ? pool des C
susceptibles de dégenerer effets spécifiques
médiés par récepteurs ?1 et ?2.
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Hypothèses physio pathologiques
Tumeurs LOH (Loss Of Heterozygoty)
85 Altération génétiques des tumeurs
coliques pertes d allèles perte
d hétérozygotie amplifications
chromosomiques Translocations Tumeurs MSI
(Microsatellite Instability 15) Simples
mutations au niveau de zones de répétition de
sequences nucleotidiques appelées
microsatellites defaut de réparation des
mesappariement de l ADN ? fréquences de
l instabilité des microsatellites chez la femme
indépendament du site tumoral Breivik J Int J
Cancer 1997 THS associé à une survenue de moins
de phenotypes instables Slattery ML Cancer Res
2001
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Conclusions
Etudes récentes (MWS - WHI) Cancer du côlon
40 a 50 Effet bénéfique Adénomes -
Nécessité d études rétrospectives et
prospectives - Intérêt de la recherche
fondamentale - Adaptation du THS
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2003
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XXIV Journées