46th ICAAC San Francisco 2630 septembre 2006

1
46th ICAACSan Francisco26-30 septembre 2006

• David Rey

2
Sensibilité à lEnfuvirtide des sous-types non-B

• Méthodes
• 19 patients naïfs dARV, suivis à Madrid
• charge virale gt 1 000 copies/ml
• sensibilité à Enfuvirtide évaluée par Phénoscript
• Résultats
• obtenus chez 13 patients
• 6 hommes, 7 femmes, 20-50 ans,
• originaires dAfrique, Brésil, Roumanie, Portugal
• sous-types A (1), C (4), D (1), F (2), G (1), J
  (1), CRF02_AG (3)
• médiane IC50 0.013 µg/ml (0.005 à 0.180)
• Conclusion
• ? sous-types non-B de VIH-1 sont sensibles à
  lEnfuvirtide, malgré la variabilité génétique
  des régions HR1 et HR2 de la gp41 (site des
  mutations de résistance à lEnfuvirtide)

A Holguin, H-248
3
Interaction pharmacocinétique entre Lopinavir et
TMC-114 (1)

• Méthodes
• - 33 patients pré-traités
• - évaluation pharmacocinétique avec les
  combinaisons ARV suivantes
• ? A lopinavir/ritonavir (LPV/r) 400/100 mg x
  2/j traitement optimisé (TO)
• ? B LPV/r 400/100 mg x 2/j TO TMC114/r 1
  200/100 x 2/j
• ? C LPV/r 533/133 mg x 2/j TO TMC114/r 1
  200/100 mg x 2/j
• ? D TO TMC114/r 600/100 mg x 2/j
• ? la posologie du TMC114 est augmenté en cas
  dassociation avec le LPV, compte-tenu des
  résultats dune étude antérieure de phase I
  montrant une réduction de la PK du TMC114 de 53
  en présence de LPV

VJ Sekar, A-367
4
Interaction pharmacocinétique entre Lopinaviret
TMC-114 (2)

• Résultats

• Conclusion
• - malgré une augmentation de la posologie du
  TMC114 (doublée), sa PK est réduite denviron
  40 par la co-administration du LPV
• - cette association nest pas recommandée

VJ Sekar, A-367
5
Faible taux de résistance avec lassociation
Tenofovir Emtricitabine Efavirenz (1)

• Patients naïfs dARV
• Charge virale gt 10 000 copies/ml
• Quels que soient les lymphocytes CD4

Randomisation 11
AZT/3TC (CBV) 2 prises/j EFV 1 prise/j
TDF FTC EFV 1 prise/jour

• Génotype phénotype si charge virale gt 400
  copies/ml à S 96 ou arrêt précoce

DJ McColl, H-1004
6
Faible taux de résistance avec lassociation
Tenofovir Emtricitabine Efavirenz (2)

• Proportion de patients avec charge virale lt 400
  copies/ml (n 463)
• ? supériorité bras TDF FTC EFV en ITT

DJ McColl, H-1004
7
Faible taux de résistance avec
lassociationTenofovir Emtricitabine
Efavirenz (3)
Conclusion - plus de patients sous CBV/EFV
nécessitent un test de résistance - résistance
EFV est essentiellement mutation K103N - M184V/I
est plus fréquente sous CBV/EFV - pas de K65R
dans le bras avec TDF
DJ McColl, H-1004
8
Hépatotoxicité liée à la névirapine

• Méthodes
• étude monocentrique, rétrospective, de tous les
  patients traités par névirapine (NVP)
• critère principal dévaluation toxicité
  hépatique grade III-IV (ALT gt 5 x valeur normale)
• Résultats
• 507 patients ayant eu de la NVP (22 de femmes)
• moyenne suivi 21 mois
• CD4 gt 250/mm3 chez 40 des femmes, et gt 400/mm3
  chez 27 des hommes
• ? GGT (grade III-IV) chez 10.8 des patients
• critère principal observé chez 4.4 des patients
  (hommes 3.9, femmes 6.3)
• par ailleurs 20.3 déchecs ? résistance
• arrêt traitement pour rash 6.7 et pour
  hépatite 7.5
• analyse multivariée facteurs indépendants de
  risque d? ALAT (gt 5 x N) sont co-infections VHB
  ou VHC (OR 4.3, 95 CI 1.6-11.6), et
  transaminases augmentées avant NVP
• sexe et CD4 ne sont pas associés à une
  augmentation du risque
• Conclusion
• dans cette cohorte de 507 patients, le risque de
  toxicité hépatique de grade III-IV est denviron
  5, non corrélé au sexe ou à des CD4 élevés

E Wolf, H-1063
9
Hépatotoxicité et Névirapine en switch chez des
patients en contrôle virologique

• Méthodes
• méta-analyse détudes randomisées
• patients en charge virale indétectable sous
  traitement
• switch pour 1 combinaison avec NVP, suivi durant
  au moins 3 mois
• CD4 bas/hauts lt 400/gt 400 chez les hommes, et lt
  250/gt250 chez les femmes
• critère jugement principal ALAT ou ASAT gt 200 si
  normal à J 0, ou ? dau moins 3 x si élevé à J 0
• Résultats
• 4 études, réunissant 410 patients (133 avec CD4
  bas, 277 avec CD4 hauts)
• hépatotoxicité 2 et 4 si CD4 bas et hauts,
  respectivement (OR global 1.46, 95CI
  0.43-4.98, p 0.54)
• risque dhépatotoxicité à tout moment est
  similaire dans les 2 groupes (HR 0.85, 95CI
  0.3-2.5, p 0.80)
• seule l? des transaminases à J 0 est associée à
  un risque accru dhépatotoxicité (p 0.08)
• Conclusion
• la NVP en relais thérapeutique, chez des patients
  en contrôle virologique, ne semble pas associée à
  un risque dhépatotoxicité différent selon le
  nombre de CD4

E de Lazzari, H-1064
10
Signification clinique de linfection VHB occulte
chez les patients infectés par le VIH

• Définition
• anticorps HBc positif, antigène HBs négatif, ADN
  VHB détectable
• ? signification clinique inconnue
• Méthodes
• étude séroprévalence sur sujets pris au hasard
  parmi cohorte 699 patients infectés VIH, et Ag
  HBs - / anti-HBc
• ADN VHB quantifié par HBV TMA assay (seuil de
  détection 5 UI/ml)
• fibrose hépatique évaluée par score APRI
  (AST/plaquettes)
• recherche relation entre infection occulte et ?
  transaminases, ou fibrose hépatique

• Résultats
• - infection B occulte chez
• 17/179 (10) patients

• Conclusion
• - linfection B occulte, chez les patients
  infectés VIH, nest pas associée à des
  transaminases élevées, ni à une fibrose
  significative
• - nécessité détudes longitudinales

V Lo Re, H-1062
11
Re-traitement des hépatites C après échec
préalable

• Méthodes
• 51 patients, co-infectés VIH-VHC, non répondeurs
  ou rechuteurs
• à 1 traitement sub-optimal (IFN 27, IFN Riba
  29 et Peg-IFN Riba 800 mg 44)
• génotype VHC 1-4 72
• fibrose F 4 (fibroscan) 53
• charge virale moyenne VHC 5.9 log
• traitement Peg-IFN ?2a 180 µg/sem riba 1 000
  1 200 mg/j selon poids
• Résultats

• meilleur facteur prédictif réponse virologique
  à S 24 dosage plasmatique de riba
• ? seuil de 2.1 µg/ml est prédictif VPP 78,
  VPN 71

12
Ténofovir Efavirenz, versus Ténofovir
Efavirenz Lamivudine, en traitement de
maintenance (1)

• Méthodes
• patients sous traitement ARV stable (gt 3 mois)
• charge virale plasmatique lt 50 copies/ml (gt 6
  mois)
• pas dantécédent déchec thérapeutique
• pas de limite de CD4
• essai de non infériorité, ouvert, multicentrique
• randomisation 11 entre TDF EFV et TDF EFV
  3TC
• Résultats

PM Girard, H-1383
13
Ténofovir Efavirenz, versus Ténofovir
Efavirenz Lamivudine, en traitement de
maintenance (2)
100
97
90
82
Raisons déchec à S 48
patients avec CV lt 50 copies/ml à S 48
PM Girard, H-1383
14
Ténofovir Efavirenz, versus Ténofovir
Efavirenz Lamivudine, en traitement de
maintenance (3)

• Résultats (suite)
• - blips (CV gt 50 copies/ml puis indétectable)
• 13 patients sous TDF 3TC EFV
• 11 patients sous TDF EFV
• - mutations de R chez les 3 patients sous TDF
  EFV
• Y188L (S 24, CV 1 490 copies/ml)
• K101E K103E G190A (S 25, CV 257 720
  copies/ml)
• G190E (S 48, CV 1 600 copies/ml)
• - entre J 0 et S 48 évolution CD4, hémoglobine,
  lactate, clairance créatinine, et phosphorémie
  non différente
• Conclusion
• - succès optimal avec TDF 3TC EFV en
  traitement de maintenance
• ? TDF EFV efficacité plus faible par
• - échecs virologiques (4)
• - arrêt de traitement (14)

PM Girard, H-1383
15
Interféron durant des interruptions
thérapeutiques dARV Résultats finaux de
lessai Intervac ANRS 105 (1)
TARV
TARV
TARV
TARV
Bras 1
S 72
S 16
S 32
S 20
S 36
S 4
S 48
S -4
Bras 2
TARV
TARV
TARV
TARV
Injections S.C. de PEG-interféron 1.5 µg par
semaine
Schéma de létude
F Boué, H-1393
16
Interféron durant des interruptions
thérapeutiques dARVrésultats finaux de lessai
Intervac ANRS 105 (2)
Lymphocytes CD4
Résultats durant lITP
Charge virale
Caractéristiques des patients à linclusion
F Boué, H-1393
17
Interféron durant des interruptions
thérapeutiques dARVrésultats finaux de lessai
Intervac ANRS 105 (3)

• Résultats après arrêt traitement
• (S 48 à S 72)
• - bras 1 38/84
• - bras 2 46/84
• ? atteignent le critère principal (CV gt 30 000
  copies/ml à 2 reprises, et/ou CD4 lt 350/mm3 à 2
  reprises),
• p 0.16
• Risque datteindre le critère principal corrélé
  à
• - nadir CD4 lt 323/mm3 et IFN (p 0.04)
• - ADN proviral élevé à linclusion, et IFN (p
  0.003)

• Conclusions
• - durant lITP, le rebond virologique est limité
  par linterféron (mais pas de changement
  significatif des CD4)
• - IFN durant ITP pas de bénéfice virologique ou
  immunologique à long terme

F Boué, H-1393
18
Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r),
en 1 prise par jour, avec Ténofovir/Emtricitabin
e (TDF/FTC) Etude ALERT (1)

• Méthodes
• ? 106 patients naïfs dARV
• - charge virale gt 1 000 copies/ml
• - pas de limite de CD4
• - randomisation 11, suivi 48 semaines

FPV 1 400 mg x 1 RTV 100 mg x 1 TDF/FTC 1 cp
x 1
ATV 300 mg x 1 RTV 100 mg x 1 TDF/FTC 1 cp x 1
K Smith, H-1670a
19
Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r),
en 1 prise par jour, avec Ténofovir/Emtricitabin
e (TDF/FTC)Etude ALERT (2)
100
100
80
80
60
60
patients avec CV lt 400 copies/ml
patients avec CV lt 50 copies/ml
40
40
20
20
0
0
4
8
12
16
20
24
0
0
4
8
12
16
20
24
semaines de suivi
semaines de suivi
Réponse virologique
K Smith, H-1670a
20
Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r),
en 1 prise par jour, avec Ténofovir/Emtricitabin
e (TDF/FTC)Etude ALERT (3)
Tolérance
Réponse immunitaire

• 1 arrêt FPV/r pour éruption cutanée
• 1 arrêt ATV/r pour Kaposi
• 2 arrêts TDF/FTC pour diminution fonction rénale

• Conclusions
• efficacité immuno-virologique à S 24 comparable
  entre FPV/r et ATV/r
• changements lipidiques comparables
• moins deffets II avec FPV/r

K Smith, H-1670a
21
Nouvel inhibiteur de lintégrase du VIH-1 MK
0518 (1)

• Rationnel
• nouveau mécanisme daction
• puissante activité in vitro
• (souches mulirésistantes, souches CCR5 et CXCR4)
• synergie avec tous les ARV
• activité clinique en association dARV
• Méthodes
• étude randomisée, double aveugle
• patients en échec de traitement
• 200 mg, 400 mg, 600 mg x 2/j, ou placebo
• avec traitement optimisé

B Grinsztejn, H-1670b
22
Nouvel inhibiteur de lintégrase du VIH-1 MK
0518 (2)
patients avec CV lt 50 copies/ml
patients avec CV lt 400 copies/ml
B Grinsztejn, H-1670b
23
Nouvel inhibiteur de lintégrase du VIH-1 MK
0518 (3)
gain CD4/mm3
B Grinsztejn, H-1670b
24
Nouvel inhibiteur de lintégrase du VIH-1 MK
0518 (4)

• Tolérance
• Total 178 patients
• 4 arrêts pour effet indésirable clinique ou
  biologique
• 4 effets indésirables sévères
• 1 pancréatite
• 1 AVC (placebo)
• 1 lipoatrophie
• 1 acidose métabolique ? décès

B Grinsztejn, H-1670b
25
(No Transcript)