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Prix Jeanne Loubaresse-Institut Curie
Les récepteurs à dépendance Lapoptose dans le
contrôle de la tumorigénèse Patrick Mehlen
30 Novembre 2004
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Lapoptose au centre du développement de
lorganisme
Différenciation
Apoptose
Prolifération
Modelage
Elimination de structures non désirées
Elimination des cellules dangereuses ou en excès
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Un déréglement de lapoptose est associé à de
multiples maladies.
Organisme normal
Apoptose trop forte -gtSIDA -gtmaladies
neurodégénératives
Apoptose insuffisante -gtmaladies autoimmunes -gt
Cancers
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Apoptose, Cancer et Développement
CNRS UMR5534/ Université Claude
Bernard-Lyon Directeur J. Godet puis P.
Couble CNRS FRE/ Centre Léon Bérard-Lyon Directeu
r P. Mehlen
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La notion de Récepteur (-gt1998)
Ligand
Récepteur
Milieu extracellulaire
Milieu intracellulaire
Différenciation Prolifération
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La notion de Récepteur à Dépendance
Différenciation Prolifération
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La notion de Récepteur à Dépendance
La cellule dépend de la présence du ligand dans
son environnement pour survivre -gtDependence
receptor (récepteur à dépendance)
MORT CELLULAIRE
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DCC UNC5H RET Ptc Neogenin
MORT CELLULAIRE
Mise en place du système nerveux
Régulation de la tumorigénèse
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Formation de tumeurs
Mutation perte de fonction - suppresseur de
tumeur
Cellule saine
Cellule tumorale
Mutation gain de fonction oncogène
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La vue classique du développement des tumeurs
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Pourtant
Intense prolifération
Beaucoup plus de cancers !!!
Fréquence de mutation
Des mécanismes permettent à lorganisme de
pousser au suicide les cellules tumorales
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Les Récepteurs à Dépendance et le Cancer
DCC -gt Mehlen et al., 1998, Nature, 395
801-804 -gt majorité des cancers UNC5H1-3 -gt Thiéb
ault et al., 2003, PNAS, 7, 4173-4178 -gt cancers
colorectaux Patched -gt Thibert et al., 2003,
Science, 301, 843-846 -gt syndrôme de
Gorlin RET -gt Bordeaux et al., 2000, EMBO J.,
523-535 -gt cancer de la thyroïde
Récepteurs à dépendance et cancer
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Modèle de régulation de la progression tumorale
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Modèle de régulation des métastases
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La perte des récepteurs à dépendance comme un
avantage sélectif pour une tumeur
Survie et développement de la tumeur
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DCC (deleted in colorectal cancer)
-1990 Fearon E.R., ., Vogelstein B.
Identification of a chromosome 18q gene that is
altered in colorectal cancers. Science, 247,
49-56. -gtDCC est proposé comme un suppresseur
de tumeur car DCC est perdu dans 70 des cancers
colorectaux et dans la majorité des cancers en
général. -1998 Mehlen P., ., Bredesen
D.E. The DCC gene product induces apoptosis by a
mechanism requiring receptor proteolysis. Nature,
395, 247, 49-56. -gtDCC est un récepteur à
dépendance en culture in vitro
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Modèle détude la souris
Survie et développement de tumeurs
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ADN codant pour le ligand de DCC
Injection dans un blastocyste de souris
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Expression du ligand de DCC dans le système
digestif
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Conclusion
 . should lead researchers to look at cancer
development from a complete different angle 
The San Francisco Chronicle, Sept.15

• Les récepteurs à dépendance représentent
  probablement des mécanismes de régulation de
  léchappement des tumeurs.
• Comprendre comment ces récepteurs induisent la
  mort cellulaire, cest se créer des cibles pour
  attaquer le cancer.

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Cibles thérapeutiques
Dans les cancers où ces récepteurs sont encore
présents-gt forcer la perte du ligand-gt recherche
dantagonistes de la liaison ligand/récepteur
Dans les cancers où ces récepteurs sont perdus-gt
forcer la signalisation de mort-gt recherche de
cette signalisation
MORT CELLULAIRE
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Dale E. Bredesen (USA) Jean-Yves Scoazec
(Lyon) Urmas Arumae (Finlande) Adi Kimchi
(Israel) Hirofumi Arakawa (Japon) Marc
Tessier-Lavigne (USA) Alain Chédotal (Paris)
Remerciements (i)
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Remerciements (ii)
André-Patrick Arrigo (Lyon) Pierre Couble
(Lyon) Thierry Philip Alain Puisieux
(Lyon) Jacqueline Godet (Lyon-Paris) Jacques
Pouyssegur (Nice) Nicole Le Douarin (Paris)
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Remerciements (iii)
Agnès Bernet Filipe Calheiros Véronique
Corset Marie-May Coissieux Emmanuelle
Danty Julien Fitamant Céline Furne David
Goldschneider Catherine Guix Fabien
Llambi Laetitia Mazelin Carine Maisse Catherine
Mermet Frederic Mille Laurent Pays Servane
Tauszig Chantal Thibert