Int

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Intérêts et limites des esters en pharmacie
galénique

• Spanevello Magali
• Zémori Cécile

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Introduction

• Le pharmacien connaît les caractéristiques
  physico-chimiques de son PA. Il doit trouver la
  forme la plus efficace, la plus facile à
  administrer pour le soigneur (vétérinaire,
  éleveur, propriétaire)et de tolérance optimale

• acide et alcool ont des propriétés et réactivités
  complexes qui posent des problèmes de mise en
  forme pharmacologique

• Création dune nouvelle molécule lEster, issu
  de la réaction entre un alcool et un acide
• R- OH R-COOH ? R-COO-R

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La synthèse des esters et ses applications

• Lester, une nouvelle molécule dite inactive

• Les Esters sont stables. Leur hydrolyse est
  spontanée estomac (pH acide),  ou enzymatique
  estérases (sériques, hépatiques, rénales...)

• Le pharmacien joue sur différents paramètres via
  lestérification  voie dadministration,
  distribution dans lorganisme, absorption,
  stabilisation du PA

• Applications modifier les propriétés de
  solubilité des principes actifs, retarder leur
  activité (temps nécessaire à l'hydrolyse de
  l'ester) ou masquer un goût particulier

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I. Lérythromycine dans lErythrocine

• 1) Caractéristiques de Lérythromycine
• 2) Exemple de lErythrocyne
• 3) Lestérification de l érythromycine et ses
  intérêts

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1) Caractéristiques de Lérythromycine

• molécule appartenant aux antibiotiques de la
  famille des macrolides.
• Elle empêche la croissance des
  bactéries, par interférence avec
• la synthèse des protéines.
• Caractéristiques liposoluble, instable par voie
  orale, goût amer
• Inconvénients pour ladministration via leau de
  boisson ou laliment
• Caractères à travailler lhydrosolubilité, la
  stabilité et le goût

.
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• 2) L ERYTHROCINE
• principes actifs et d'autres substancesThiocyana
  te dérythromycine ( érythromycine 51 mg)
  essence de cannelle laurylsulfate sodique
  citrate sodique Amaranthe (E 123) saccharose
• Espèces cibles Volailles
• Indications maladies respiratoires dues à
  des germes sensibles
• Posologie 2 g de poudre par litre d'eau de
  boisson, ou 1 sachet de 227 g pour 100 litres ou
  1 sachet de 30 g par 15 litres deau de boisson.
• Durée de traitementPendant 5 jours dans l'eau de
  boisson.(jusqu'à un maximum de 8 jours)
• Mode et voie d'administration Poudre pour
  l'administration dans l'eau de boisson
• Temps d'attente Viande 72 heures après la
  dernière administration.
  Œufs Ne pas administrer aux poules
  pondeuses

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Analyse du principe actif

• Ester cyclique, polyalcool et hétéroside
• Base faible
• Pka de lordre de 7
• Deux liaisons ester sur 3 sont protégées par
  encombrement stérique
• Fonctions alcool permettent daugmenter leur
  polarité, facilitent la dégradation, permettent
  leur modification par des artifices galéniques

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3) Intérêt de lestérification de lérythromycine

• Estérification de la fonction alcool à protéger
  avec un acide.
• Choix de lacide en fonction des propriétés
  que lon souhaite obtenir Adipate ou
  thiocyanate ou propionate
• Erythromycine eau précipité
• Erythromycine HCl sel (ex
  dans lestomac)
• La solution lEstérification
• - encombrement stérique donne une molécule
  compacte
• - lacide ajouté (adipate, thiocyanate) rend
  hydrosoluble
• Conséquences une molécule stable par voie orale,
  hydrosoluble et moins amer

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II. Le chloramphénicol

• 1) Propriétés du chloramphénicol
• 2) Les problèmes liés au chloramphénicol
• 3) Lutilisation du chloramphénicol en médecine
  vétérinaire

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1) Propriétés du chloramphénicol

• Antibiotique appartenant à la classe des
  phénicolés (spectre large)
• Action bactériostatique inhibe la synthèse des
  protéines mitochondriales (inhibe la ribosomal
  peptidyl transférase gt bloque la croissance du
  peptide sur le ribosome)

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2) Les problèmes chimiques liés au chloramphénicol

• le chloramphénicol présente une fonction alcool,
  cest une molécule à solubilité intermédiaire
  (peu hydrosoluble et peu liposoluble) ce qui
  représente un inconvénient majeur lors
  dintraveineuse ou dapplication sous forme de
  pommade
• - solution 1g/L ce qui est très faible et
  nécessiterait de multiples injections
• Cette molécule est très amère donc peu appétant
  ce qui ne rend pas facile la voie orale

• Rq Supprimé du marché en 1994 pour les animaux
  de rente

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Le chloramphénicol palmitate dans la Mycolicine
OC (Virbac)

• Composition solution buvable de chloramphénicol
  palmitate
• Espèces cibles oiseaux de cage et de volière
• Administration et posologie voie orale, 6
  gouttes dans 30 ml deau (1 goutte 2,5 mg de
  chloramphénicol). Traiter 6 à 8 jours (liste 1)

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Chloramphénicol
Fonction alcool Solubilité intermédiaire Stable
par voie orale Amer 1g/L
But diminuer lamertume (lutiliser par voie
orale)
palmitate
Peu amer Utilisable par VO Biodisponibilité
équivalente Liposoluble
Estérase dans le foie et le sang
Chloramphénicol palmitate
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Chloramphénicol
Solubilité intermédiaire Stable Amer 1g/L
But augmenter la solubilité
hémisuccinate
Hydrosoluble utilisable en IV (perfusion) 5g/L en
IV Perte de 30 dans les urines
Estérase dans le foie et le sang
Chloramphénicol hémisuccinate
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III. La pénéthacilline dans le Penetavet

• 1) Caractéristiques de la pénicilline
• 2) De la pénicilline G à la pénéthacilline
• 3) Lutilisation de la pénéthacilline en médecine
  vétérinaire le Penetavet

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1) Caractéristiques de la pénicilline

• La pénicilline
• Antibiotique de la famille des béta-lactamines.
  Active contre les cocci gram et gram- et les
  bacille gram. Agit en inhibant la capacité à
  produire de nouvelles parois cellulaires
• Caractéristiques
• volume de distribution faible
• faible capacité à entrer dans les cellules
• Élimination rapide (nécessité de forme retard)
• Caractères à travailler
• Volume de distribution
• Temps de demi-vie

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2) La pénicilline sous forme de pénéthacilline
dans le Penetavet (laboratoire Boehringer
Ingelheim France)

• Traitement curatif équins contre les infections
  pulmonaires
• Voie dadministration IM profonde (pas dIV),
  agiter avant emploi
• Posologie 1er jour 10 g 2ème jour 5 g
  3ème jour 5 g
• Préparation extemporanée de la suspension
  (conditionnement 10 flacons de poudre ou 10
  flacons de suspension)
• Temps dattente 14 jours

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Pénécilline G
Faible volume de distribution
But augmenter le volume de distribution
diéthyléthanolamine
Pénétration intracellulaire
Doit être hydrolysée pour être active !
Pénéthacilline
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conclusion

• Les esters sont issus dune synthèse ce qui
  entraîne un coût plus important de fabrication
• Un ester peut améliorer certaines
  caractéristiques dune molécule (biodisponibilité
  et tolérance) mais peut limiter son utilisation
  (ex en terme de voie dadministration)
• Intérêt dans lindustrie pharmaceutique pour la
  formulation (modification de molécules déjà
  existantes) ex le goût
• Un ester nest pas une nouvelle molécule mais
  seulement un intermédiaire

20

• Merci pour votre
• attention